, 26.6 vs 11.5 vs 36.1% , and 12.9 vs 2.9 vs 0% in papillary thyroid carcinoma (PTC), follicular thyroid carcinoma (FTC), and poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC), respectively. Overall ERα had significant correlation with distant metastases (0.038) and in case of PDTC with multicentricity . ERβ had significant correlation with lymph node metastases in FTC. HER-2 correlated with tumor size only on univariate analysis. OS did not correlate with expression of any receptor. Conclusion. ERα, ERβ, and HER-2 have differential expression and prognostic implications in different TC subtypes."> 雌激素受体α (ERα)、雌激素受体β (ERβ)和人表皮生长因子受体2 (HER-2)在甲状腺癌中的分布及其预后意义 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果

甲状腺研究杂志
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甲状腺研究杂志/2020./文章

研究文章|开放获取

体积 2020. |文章的ID 6935724 | 8 页面 | https://doi.org/10.1155/2020/6935724

雌激素受体的分布和预后意义α.（呃α.），雌激素受体β（呃β)和人表皮生长因子受体2 (HER-2)在甲状腺癌中的作用

Anjali Mishra.，1 Niraj Kumari，1，2 孩子叫Kumar Jha，1 艾哈迈德Raouef Bichoo，1 董事长Kumar Mishra，2 纳兰德拉Krishnani，2 和 Saroj Kanta Mishra1

1内分泌外科，桑贾·甘地研究生医学科学研究所，拉布拉利路，勒克瑙226014，印度

2Sanjay Gandhi Postgradulations of Courtculy of Coursis of Medicume Science，Raebareli Road，Lucknow 226014

学术编辑器:布伦丹·c·堆栈
收到了 2020年2月25日
接受 20月15日
发表 2020年5月05

抽象的

目的．本研究的主要目的是确定雌激素受体的发生率α.（呃α.），雌激素受体β（呃β）和人格表皮生长因子受体2（HER-2）在卵泡癌的甲状腺癌（TC）的各种亚型中表达以及二次目的是将表达与各种临床病理学预后因子相关联。方法．对1991-2016年归档石蜡包埋组织切片进行免疫组化分析。呃α.，呃β，而Her-2表达与临床病理预后因素，疾病复发和整体存活（OS）相关。结果．该研究中共有264例TC患者。发病率的呃α.，呃β，HER-2分别为8.1 vs 16.3 vs 13.9% ，26.6 vs 11.5 vs 36.1% ，12.9 VS 2.9 VS 0％ 甲状腺乳头状癌(PTC)、滤泡状甲状腺癌(FTC)和低分化甲状腺癌(PDTC)。整体呃α.与远处转移有显着的相关性（0.038），如果有多端的PDTC ．呃β与淋巴结转移有显着的相关性 在FTC。Her-2与肿瘤大小相关 只有单变量分析。OS与任何受体的表达无关。结论．呃α.，呃β，HER-2具有不同TC亚型的差异表达和预后意义。

1.介绍

甲状腺癌(TC)与女性有不可否认的相关性。但只有少数研究检查了雌激素受体(ER)在TC中的作用[1］.最近有兴趣的兴趣对象，实验研究正试图研究女性性激素在TC细胞上工作的机制[2，3.］.雌激素在内分泌肿瘤中发挥着关键作用，包括乳腺，前列腺和甲状腺的肿瘤作用[4］.和其他恶性肿瘤一样，ER的两种亚型(ERα.)和beta (ERβ)，以TC表示。呃α.与雌激素依赖性增殖和er相关联β甲状腺肿瘤中的细胞凋亡和其他抑制功能[5］.在乳腺癌中经常寻找ER的存在，这是女性中最常见的恶性肿瘤。在乳腺癌中常规检查的另一个受体是人表皮生长因子受体2（HER-2）[6］.有证据表明ER和HER-2途径之间的交叉谈话[1］.ER和HER-2的存在是乳腺癌的预后和治疗价值，药物可用于靶向这些受体[7］.在放射性碘难治性TC病例中，寻找替代疗法的需求日益增长。目前，只有少数靶向疗法可用，但它们的疗效有限，这些都与高发生率的衰弱副作用有关。ER和HER-2是潜在的靶点，可以开发利用，但ER和HER-2在TC中的发生率尚无足够的数据。因此，我们不确定抗er和抗her -2治疗获益的患者比例[3.，5，8- - - - - -10］.本研究的主要目的是确定ER的发生率α.，呃β，HER-2在各种卵泡来源TC亚型中的表达，次要目的是研究其表达与各种临床病理预后因素的相关性。

2。材料和方法

这是一项回顾性研究(1991-2016)。研究所研究委员会和伦理委员会批准了这项研究(2014-187-IMP-EXP)。124例乳头状甲状腺癌(PTC)， 104例滤泡状甲状腺癌(FTC)， 36例低分化甲状腺癌(PDTC)。对石蜡包埋的组织切片进行免疫组化分析。随访至少2年的患者被纳入研究，数据不充分、无法获得或保存标本较差的患者被排除在研究之外。临床病理资料和随访结果均输入预先指定的形式。

2．1.免疫组织化学(包含IHC)

甲状腺组织切片是从我们学院病理部门的档案中获得的。石蜡嵌入4 μ.使用固定在福尔马林中的M组织切片。所有组织学幻灯片都被甲状腺病理学的2位病理学家核心审查。重新确认了甲状腺癌的诊断。根据都灵标准诊断出PDTC [11］.玻片脱脂，再水合，在10 mM柠檬酸缓冲液(pH 6.0)或Tris EDTA (pH 9.0)中微波热抗原提取20-25分钟。阻断内源性过氧化物酶活性后，切片用抗ER的一种抗体孵育α.，呃β，和她的2小时在室温下2小时。在用PBS洗涤三次洗涤后，将载玻片与通用二抗在室温下孵育30分钟。使用色原3,3'-二氨基 - 苯并丁烯（DAB）和溶解的血杂环聚集来可视化免疫反应性。

三种一抗均阳性的乳腺癌患者作为阳性对照。未培养一抗的切片作为阴性对照。10例滤泡腺瘤(FA)和多结节性甲状腺肿(MNG)作为对照。两位病理学家独立检查了切片。ER的核阳性α.和ERβ被视为正染色。使用Alrred评分系统评分免疫染色的载玻片[12］.组合得分为三个或更高的分数被定义为正染色。根据更新的ASCO-CAP系统评分Her-2染色[13］.2+和3+ SER-2 / Neu完全膜质染色被认为是阳性的。

2.2。定义和标准

（一世）转移:同步远处转移定义为术前或术后6个月内发现的转移。术后6个月发现的转移称为同步转移。(2)淋巴结转移：从I到VI的任何颈椎级别的参与。(3)甲状腺外浸润:肉眼和/或镜下浸润。（iv）复发：它被定义为在手术之日起6个月内有或没有结构或RAI扫描证据的血清TG或抗TG抗体。（v）总生存期(OS):以手术当日为参考点计算疾病特异性生存期(OS)和无病生存期(DFS)。

表达与TC的亚型以及各种预后因素，性别，肿瘤大小，淋巴结状态，脱甲醛侵袭和远处转移的存在以及疾病复发和操作系统。数据分析在SPSS软件上执行。根据变量的分布使用描述性统计。Chi Square测试或Fisher的确切测试用于比较单个变量的频率或比例。进行单变量和多变量分析以将各种IHC标志物的表达与不同的预后因子相关联。多变量分析（与后向选择方法的逐步回归）对所有肿瘤进行一起进行，并且每个组织学类型分别进行。包括单变量分析的所有预后因素被包括在一起，然后以逐步的方式排除。Kaplan-Meier方法用于存活分析。 所有检验的值小于0.05被认为具有统计学意义。

结果

总共有264名患者被纳入研究。其中包括124例PTC患者，104例FTC患者和36例PDTC患者。整个队列的平均年龄为46.1±15.5岁，男女比例为1:1 .9。平均肿瘤大小为4.7±2.8 cm。肿瘤多中心，甲状腺外浸润;淋巴结转移和远处转移分别为26.5,24.6,38.6和31.4%的患者。17%的PTC和66%的FTC标本显示分化较差的区域。平均随访时间为73个月。11%的患者发生局部复发，7%的患者发生同步远处转移，17%的患者在随访期间死亡。10%的患者在随访中丢失，并被排除在生存分析之外。

急诊室的总发生率α.，呃β，HER-2的表达分别为12%、22%和7%。FA和MNG切片均未显示ERα.，呃β，和her - 2的表达。发病率的呃α.表达(8.1% vs 16.3% vs 13.9%，  = 0.15) did not vary significantly among PTC, FTC, and PDTC, whereas ERβFTC的表达明显较低(26.6% vs 11.5% vs 36.1%， = 0.002)和HER-2在PTC中的表达显著高于FTC，而在PDTC中完全不存在(12.9% vs 2.9% vs nil， = 0.003)。在HER-2表达患者中(n= 19)， 8例为3+(总3%)，11例为2+(总4%)。9例(3.4%)为1+染色。14例(5.3%)患者胞浆染色，其中4例除1+表达外，其余仅胞浆染色。PDTC的胞浆染色发生率最高(8%)，其次是PTC(5.6%)和FTC(3.8%)。

呃之间没有相关性α.，呃β，和她的表达（ = 0.64, 0.49，和1.00)。两个呃α.和ERβ6例受体阳性(PTC = 3, FTC = 2, PDTC = 1)。在表达HER-2的肿瘤中，ERα.和ERβ在FTC和PTC中的每一个和四名患者中观察到表达，并且剩下的所有患者都具有独家的HER-2表达。没有一个标本显示所有三个受体表达在一起。表达与肿瘤亚型不相关，即，最小的侵入性与广泛侵入性FTC和PTC变体相关。呃α.，呃β，和肿瘤的分化和差异不良区域中的表达模式类似。数字1显示描绘er的免疫染色的显微照片α.，呃β，和她的2在不同的tc。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
（e）
（e）
图1
ER核内免疫染色的显微照片α.在PTC（A），ERβ在PTC（b）和erβ在PTC (d)和FTC (e)中HER-2的膜免疫染色。

ER的临床病理相关性α.，呃β，和她的2总结在表格中1- - - - - -3.， 分别。关于单变量分析，包括所有TC，ERα.表达与远处转移显着相关 和ERβ淋巴结转移 并且存在差异不良区域 在一个肿瘤。HER-2表达与肿瘤大小呈正相关 ．单独分析肿瘤类型，ERα.表达量与男性性别显著相关 在PDTC中的PTC和多端性 ，而呃βPDTC患者为女性 和患有FTC的肿瘤大小 ．关于多变量分析（表4）包括所有TC，ERα.表达与远处转移相关(0.038)。对各组织学类型进行单独的多因素分析，PTC组间无显著相关，ER组间呈显著负相关β和淋巴结转移 与ER呈正相关α.PDTC中的多端 ．没有受体表达与疾病复发和OS有显著相关性(图)2）。
单反。 属性 呃α.正面的(n= 32) 呃α.消极的 （n= 232) 价值一个总体 价值一个PTC. 价值一个FTC. 价值一个PDTC.
1. 年龄(平均±SD) 49.2±15.1 45.8 + 15.5. 0.24 0.654 0.347 0.199.
2. 性别(男:女) 11：31 79：153 1.00 0.043 0.229 0.088
3. 掌上电脑的存在b，n（％） 11 (40.7) 79 (39.3) 0.33 0.970 0.590 - - - - - -
4. 肿瘤大小(cm)(平均±SD) 5.2±3.1 4.6±2.8 1.00 0.210 1.000 0.862
5. Multicentricity n (%) 8 (25.0) 62（27.4） 0.83 0.524 1.000 0.029
6。 脱果脱滴，n（％） 7（21.9） 58 (25.4) 0．82 0.451 0.669 1.000
7。 淋巴结转移，n（％） 12（37.5） 90 (39.0) 1.00 0.739 1.000 0.630
8。 远处转移,n（％） 15（48.4） 68（29.4） 0.04 1.000 0.062 1.000
9。 复发，n（％） 2 (6.2) 23（9.9） 1.00 1.000 1.000 1.000
10. 月份的平均生存（n ± SE) 114±11. 191±8. 0.52 0.405 0.743 0.158
一个所有 在单变量分析中获得的值。bPDA，低分化区域。 ER显著正相关α.雄性中PTCS的表达及发生。 ER显著正相关α.表达和多中心PDTC。 ER显著正相关α.远处转移的表达和发生率。
表格1
ER的临床病理相关性α.．
单反。 属性 呃β正面的(n = 58) 呃β消极的 （n = 206) 价值一个总体 价值一个PTC. 价值一个FTC. 价值一个PDTC.
1. 年龄(平均±SD) 45.9±14.2 46.2±15.9 0.865 0.371 0.707 0.086
2. 性别(男:女) 19：39 71: 135 0.876 0.305 0.507 0.014
3. 掌上电脑的存在b，n（％） 11（24.4） 79 (43.2) 0.026 1.000 0.212 - - - - - -
4. 肿瘤大小(cm)(平均±SD) 4.9±3.1 4.6±2.7 0.540 0.807 0.279 0.068
5. Multicentricity,n（％） 15 (26.3) 55（27.4） 1.000 0.679 0.668 0.389
6。 脱果脱滴，n（％） 18 (31.0) 47（23.3） 0.233 1.000 1.000 1.000
7。 淋巴结转移，n（％） 31（53.4） 71（34.6） 0.014 0.836 0.117 0.310
8。 转移,n（％） 18 (31.0) 65 (31.9) 1.000 0.513 0.369 0.299
9。 复发，n（％） 7（12.0） 18 (8.7) 0.445 0.550 0.158 0.305
10. 月份的平均生存（n ± SE) 127±8.5 197±6.9 0.400 0.956. 0.069 0.638
一个所有 在单变量分析中获得的值。bPDA，低分化区域。 ER显著正相关βPDTC在女性中的表达及发生。 er的显着负相关βPDA的表达和发生。 ER显著正相关β淋巴结转移酶的表达与发病。
表2.
ER的临床病理相关性β．
单反。 属性 她-2阳性（n= 19) her - 2 - (n= 245) 价值一个总体 价值一个PTC. 价值一个FTC. 价值一个PDTC.
1. 年龄(平均±SD) 46.5±15.9. 46.3±15.5. 0.945 0.131 0.173 - - - - - -
2. 性别(男:女) 9：10 81：164 0.217 0.285 0.562 - - - - - -
3. 掌上电脑的存在b，n（％） 3 (15.8) 87（41.6） 0.762 0.514 0.261 - - - - - -
4. 肿瘤大小(cm)(平均±SD) 4.9±3.1 4.7±2.8 0.027 1.000 0.014 - - - - - -
5. Multicentricity,n（％） 6（31.6） 64（26.8） 0.603 1.000 1.000 - - - - - -
6。 脱果脱滴，n（％） 7 (36.8) 58 (24.1) 0.269 0.358 0.266 - - - - - -
7。 淋巴结转移，n（％） 9 (47.4) 93 (38.1) 0.468 0.411 0.290 - - - - - -
8。 转移,n（％） 3（16.7） 80（32.8） 0.195 0.186 0.219 - - - - - -
9。 复发，n（％） 2（10.5） 23（9.4） 1: 000 1.000 1.000 - - - - - -
10. 月份的平均生存（n ± SE) 151±14.9 192±7 0.792 0.090 0.391 - - - - - -
一个所有 在单变量分析中获得的值。bPDA，低分化区域。 HER-2表达与肿瘤大小呈正相关; FTC肿瘤大小。
表3
临床病理相关性与HER-2的相关性。
单反。 属性 呃α.表达式 呃β表达式 她的2表达
1. 性别 PTC（男性）0.043 PDTC（女性）0.014 - - - - - -
2. 肿瘤大小 - - - - - - - - - - - - FTC（大）0.014
3. 掌上电脑的存在一个 - - - - - - 整个队列0.026. - - - - - -
4. Multicentricity PDTC（多中心）0.029
0.037 		- - - - - - - - - - - -
5. 淋巴结转移 - - - - - - 整个队列0.014.
FTC（较少）0.023 		- - - - - -
6。 遥远的转移 整个队列(更多)0.04
0.038 		- - - - - - - - - - - -
一个PDA，低分化区域。 重要的 单变量分析的价值观。 重要的 多变量分析的值。- ，不显着的相关性。- 在括号内 - 显着更多。
表4.
er的重要性概要α.，呃β，和her - 2的表达。
(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图2
关于（a）er的总体生存α.，（b）呃β，(c) HER-2表达。

4。讨论

目前的研究表明，ERα.，呃β，HER-2在表达中的TC中差别表达，表达中最少的重叠。呃α.表达在PDTC中的一般和多端中TC中的远处转移显着相关。

本研究中ER表达的发生率与其他已发表的报道相同，范围为17-54% [1，3.，5，14- - - - - -17］.呃α.表达与肿瘤毒性、大肿瘤、甲状腺外浸润、远处转移和DFS降低相关[4- - - - - -17］.但相反，有报道，这表明呃α.联合秘书蛋白表达与分化良好的肿瘤呈正相关，与疾病复发呈负相关[1，3.］.在目前的研究中，ER的显着相关性α.表达见于远处转移和多中心，但与肿瘤复发和OS无关。另一方面，急诊室β表达通常见于偶发或毒性较小的肿瘤[18，19］.有ER差异表达的报道α.和ERβ，但PTC和PDTC和/或间变癌之间的比较已普遍存在，而FTC的研究还不多[5］.在目前的研究中，ERβPTC和PDTC的表达显着多于FTC。

关于TC中的HER-2表达有限但有限的报告。正常的甲状腺组织通常没有看到HER-2表达，并且一些研究没有发现良性或恶性甲状腺肿瘤中表达的任何显着变化[10，20.］.据报道，在PTC中HER-2表达的发生率为7-18% [1，6，8- - - - - -10］.有一些报道表明，FTC的HER-2表达的发病率更高（44-50％），但这些案例在研究中有有限数量的情况[8，9］.相反，一项研究报告报告在FTC中没有HES-2表达，PTC的发病率为6.9％[21］.我们的研究结果似乎更加符合后者。Her-2的表达与囊状侵袭和疾病复发呈正相关，并与良好分化的肿瘤成反比[8- - - - - -10］.在我们的研究中，表达与肿瘤大小相关。

ER和HER-2表达结果中的变化可以部分地通过各种研究中使用的不同检测技术来解释。但是，其他基因和核心剂的表达可能会调节ER的表达和功能，导致混淆观察[1，3.］.有证据表明，雌激素可能通过er无关的机制对甲状腺肿瘤发生产生直接影响，途径是通过调节参与细胞增殖的基因，而不依赖于经典的核受体[1，22- - - - - -28］.雌激素在甲状腺癌中的增殖作用主要是通过调节bcl-2、Bax和c-fos基因介导的[29，30.］.此外，ER功能的核心是协同调节因子，如类固醇受体共激活因子(SRC-1)和核受体共抑制因子(NCoR)。SRC-1与ER表达显著相关α.但与囊膜浸润呈负相关，与高分化肿瘤呈正相关[1］.在实验研究中，在FTC-133细胞系中雌激素的蛋白质表达增加了SRC-1及其靶基因周期蛋白D1，并降低了ER的表达β，但呃没有改变α.检测Ncor或Her-2蛋白表达。这些效果似乎是矛盾的，并部分解释了SRC-1和NCOR的反对作用[1］.本研究观察到的矛盾可能的解释是，HER-2在PDTC中不表达，但与ER呈正相关β女性中PDTC的发生也可能隐藏在ER中这种共调节因子的存在/缺失中。由于我们在目前的研究中没有对这方面进行分析，所以我们不能绝对肯定，需要等待未来的研究对这一问题进行阐释。

对于ER表达而言，其他遗传和表观遗传因素可能对TC和SRC-1在TC和SRC-1中的结果中的变异性负责，是其中之一[31］.值得一提的另一个事实是HER-2的细胞质染色，其在目前的研究中以8％的PDTC指出。细胞质染色通常被认为是不显着的，但在结肠癌中，已经发现它具有预后意义[32］.HER-2在细胞质中表达的确切分子机制尚不清楚，但有一种理论认为，启动子结合蛋白的上调导致HER-2产量增加，HER-2除了在细胞膜上表达外，也在细胞质中表达。目前，针对膜质(如曲妥珠单抗)和细胞质HER-2(拉帕替尼)的抗HER-2分子可用于临床[33］.

ER和HER-2的潜在临床应用是治疗性的。雌激素受体调节剂和针对HER-2的靶向治疗是在乳腺癌和前列腺癌中已经熟悉的治疗方案的组成部分[6，7］.一种选择性雌激素受体调节剂已在某些良性甲状腺状态下使用，例如Reidel的甲状腺炎，并且有一些轶事报告的Tamoxifen在多药抗性甲状腺癌中的作用[34］.但是，目前，支持在TC中使用这些药物的使用没有强大的数据。在放射碘抗性TC的情况下，需要进一步探讨他们的效用。

该研究的优势在于包括了大量不同肿瘤类型的病例，其中FTC患者数量最多。其局限性在于，它是在档案组织上进行的，各种受体的表达可能会被低估。我们也没有使用FISH来证实HER-2在肿瘤中呈2+染色模式的表达。

5.结论

呃α.，呃β，她-2表达似乎对各种甲状腺癌亚型具有差异表达和预后意义。他们需要探索他们的治疗意义。

数据可用性

这些资料属于研究所的财产，如有特别要求，可提供。

伦理批准

这篇文章不包含任何研究与人类参与者或动物执行的任何作者。本研究获得研究所伦理委员会批准(2014-187-IMP-EXP)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Anjali Mishra和Niraj Kumari对这项研究做出了同样的贡献。

致谢

该研究得到了Sanjay Gandhi Postraduence医学科学研究所的支持，印度226014。所有作者都是学院的员工。

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