保护行动的神经营养因子和雌激素对氧化Stress-Mediated退化

文摘

氧化应激参与了神经退行性疾病如阿尔茨海默病的发病机制、帕金森病和亨廷顿氏舞蹈症。低水平的活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)是重要的神经功能的维护,虽然水平升高导致神经细胞死亡。包括会引起一系列复杂的事件,Ca^{2 +}过载,线粒体功能障碍导致氧化stress-mediated退化。正如预期的那样,许多植物化学物质和维生素等抗氧化剂减少氧化毒性。此外,越来越多的证据表明,神经营养因子如脑源性神经营养因子(BDNF)和雌激素明显防止神经损伤引起的氧化应激。在这里,我们审查和讨论最近的研究解决神经营养因子和雌激素的保护机制在这个系统。

1。介绍

完善,大脑消耗大量的氧气和葡萄糖(1- - - - - -5]。大脑神经元利用这样的营养物质,需要一个一致的和稳定供应,以适当的函数。不足为奇的是,大脑神经元容易受到氧化应激(6],它威胁着大脑的整体功能。尽管各种系统防止氧化毒性存在大脑中在细胞和分子水平,防御系统的中断可能参与神经赤字在神经退行性疾病。事实上,许多研究表明氧化毒性与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和亨廷顿氏病(HD) [7]。此外,氧化应激和老化的积累之间的相关性也被建立了8]。因此,重要的是要明确详细的氧化应激和细胞损伤之间的关系在神经退行性疾病和衰老的过程。在氧化应激细胞死亡,细胞和分子机制会众所周知,Ca^{2 +}过载、线粒体功能异常和细胞内的信号级联的刺激作用[9]。正如所料,抗氧化剂包括许多植物化学物质和维生素已发现支持神经元氧化应激下的生存。

脑源性神经营养因子(BDNF),生成家族的一员,是一个强大的survival-promoting因素对各种神经的侮辱。结果,分子机制neurotrophin-dependent生存晋升当暴露于氧化应激都已经被广泛地研究过了。BDNF中扮演着一个关键的角色在细胞增殖,细胞分化,神经保护,调节突触功能的中枢神经系统(CNS)通过刺激关键细胞内的信号级联(10,11]。除了脑源性神经营养因子、神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)和肝细胞生长因子(HGF)对神经元存活也有效12,13]。此外,雌激素,调节突触可塑性除了大脑的性分化(14- - - - - -16),发现产生氧化应激等不良条件的保护措施(17]。在这里,我们审查现行的有关神经营养因子和雌激素的保护功能在神经元氧化应激。

2。氧化应激在神经退行性疾病的作用

低水平的ROS和RNS生理影响细胞功能包括神经可塑性(18]。然而,在过剩,ROS / RNS引起脂类物质的氧化/亚硝基化作用,蛋白质,核酸,导致神经细胞死亡(图1)。这种损害结果发生的生产过剩的活性氧/ RNS或减少酶的活性和非酶的抗氧化剂。因此,支持和抗氧化反应之间微妙的平衡,维持正常神经功能是至关重要的。

氧化stress-mediated毒性可能密切相关的神经退行性疾病的发病机制,如广告,PD,高清7]。例如,在广告的大脑,标记蛋白质氧化(蛋白质羰基和3-nitro-tyrosine (3 nt)),脂质氧化(4-hydroxy-2′-nonenal (4-HNE)),和DNA氧化(8-hydroxy-2-deoxyoguanine (8-OHdG))升高(19]。事实上,(β淀粉样蛋白的积累β),广告的特点,产生ROS包括过氧化氢(H₂O₂在铁的存在^{3 +}或铜^{2 +}(20.- - - - - -22),但看到23]。在PD的大脑中,选择性和进步的多巴胺(DA)神经元的损失发生在黑质致密部,4-HNE,蛋白质羰基、3 nt, 8-OHdG都增加,而谷胱甘肽(谷胱甘肽,一个主要的细胞内抗氧化剂)是减少(24]。有趣的是,4-HNE共价结合α-突触核蛋白(αsyn),中央蛋白质在PD的发病机制,导致神经毒性影响DAergic和gaba ergic神经元文化(25]。同样的,高清的大脑(观察到明显的纹状体和皮层的神经元损失)演示3 nt升高,脂褐质(不饱和脂肪酸过氧化的产物),丙二醛(脂质氧化的标志),和8-OHdG26]。谷胱甘肽水平降低也证实培养神经细胞从老鼠表达突变杭丁顿蛋白(Htt140Q / 140 q) [27]。

氧化毒性还参与脑缺血/再灌注损伤。大脑区域和类型的神经元容易缺血是有限的。这可能是因为脑血流量高度时空调制(2,重要的这一观点也可以理解为什么特定类型的神经元在不同的大脑区域在每个神经退行性疾病的影响。此外,大量的证据表明氧化stress-dependent积累损伤发生在正常老化,这可能会导致认知功能明显下降(8,28]。考虑到认知障碍在神经退行性疾病,如广告,一个共同的机制可能存在氧化stress-mediated神经细胞死亡。在下一节中,我们总结当前知识关于氧化stress-mediated神经细胞死亡。

3所示。氧化Stress-Mediated神经细胞死亡

3.1。线粒体功能障碍,^{2 +}过载和会引起

程序性细胞死亡的形式被细胞凋亡,细胞死亡的主要方式,在神经退行性疾病。各种机制包括会、Ca^{2 +}过载,线粒体功能障碍,已发现内质网应激和氧化应激导致细胞凋亡(9)(图1)。线粒体ROS的产生低水平这一过程称为细胞呼吸通过电子传递链(等)。等由五个蛋白质复合物(电流-电压),和这个电子运输系统的中断会导致多余的一代的ROS (29日]。重要的是,一些研究报道可能参与线粒体功能障碍,包括改变活动等,在患者和动物模型广告(30.],PD [31日,高清32),和中风33]。一些报告表明患有精神疾病,比如精神分裂症(34)、抑郁(35),和双相情感障碍(36),也显示线粒体功能障碍。

此外,调节线粒体/冲击/影响Ca^{2 +}体内平衡通过回收多余的胞质Ca^{2 +}矩阵(名为Ca^{2 +}加载)。然而,一个不受控制的Ca^{2 +}加载可能参与神经退化。在调查研究纹状体线粒体的Hdh150敲入高清老鼠,打乱了Ca^{2 +}体内平衡被发现(37]。另一项研究发现,缺少磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)全身的假定的激酶1 (PINK1线粒体相关激酶家族PD)导致线粒体Ca^{2 +}积累在培养的神经元38]。内质网也调节细胞内Ca^{2 +}浓度通过inositol-1 4 5-triphosphate受体(InsP3Rs)和阿诺定受体(RyRs)。有趣的是,presenilin (PS) 1和2,基因在AD的发病机制,作为一个被动的内质网^{2 +}通道保持稳态Ca^{2 +}水平,由突变PS1-M146V中断和PS2-N141I39,40]。这些PS突变体增强InsP3Rs的控制活动,导致β一代(41]。此外,它表明,β包含老年斑引起Ca^{2 +}过载(42]。综上所述,似乎变异PSs和β为Ca的中断^{2 +}体内平衡,这可能会导致线粒体功能障碍导致神经元变性(30.]。

值得注意的是,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(Nox)可能产生ROS mitochondria-independent的方式。在培养皮层神经元缺乏p47 (phox),氮氧化物的胞质单元,广泛N-methyl-D-aspartic酸(门冬氨酸)受体激活失败产生活性氧,而H₂O₂或线粒体复杂III抑制剂(抗霉素)增加活性氧(43]。此外,ROS生产和氧化损伤的小鼠海马CA1神经元缺血后大幅减氮抑制剂处理或缺乏gp91 (phox),另一个氮亚基(44]。考虑到overactivation NMDA受体发生在缺血(45),有可能NMDA-mediated会可能导致mitochondria-independent,但Nox-dependent, ROS生产在脑缺血/再灌注损伤。

3.2。信号通路在细胞凋亡

转录因子p53,由活性氧激活,并诱发upregulation线粒体proapoptotic蛋白质包括b细胞lymphoma-2-associated X蛋白(伯灵顿)和b细胞lymphoma-2-homology 3 (BH3)家族成员组成的交互BH3死亡受体激动剂(投标),氮氧化物催化剂1(病因)和细胞凋亡(PUMA) [p53-upregulated调制器33]。事实上,氧化压力包括H₂O₂增加了病因,荡妇,彪马(但不是报价)在培养皮层神经元(46]。重要的是,彪马,而不是病因或荡妇,参与Bax-dependent凋亡[46]。p53 /彪马的贡献延迟卒中后海马神经元的细胞死亡也是报道(47]。这些研究表明,p53-mediated PUMA表达可能是一个神经细胞凋亡(图中的关键事件1)。

作为细胞凋亡的最后一步,从线粒体细胞色素c的释放通过渗透过渡孔(PTP),由线粒体内外膜蛋白包括b细胞lymphoma-2 (bcl - 2)和伯灵顿(图1)。胞质细胞色素c参与apoptosome的形成,multiprotein复杂包括细胞凋亡protease-activating因子1 (Apaf-1)和caspase-9,激活caspase-3,刽子手的细胞死亡(48]。另一方面,凋亡诱导因子(AIF)参与mitochondria-mediated,但caspase-independent,细胞凋亡(49)(图1)。

3.3。抗氧化的因素

考虑到氧化应激可能与神经退行性疾病的发病机制有关,一个关键治疗干预将是阻止或延迟积累通过氧化应激水平增加内源性抗氧化剂的功能和/或抑制活性氧的生产(图1)。著名的抗氧化剂谷胱甘肽前体(包括50,51),多酚(52- - - - - -54),儿茶素(55),类黄酮(56),硫酸多糖(57]。植物化学物质的毒性很低,这些物质提供了一种新的治疗方法对神经退行性疾病(58]。另一方面,氧化应激是导致或神经退行性疾病的结果还有待阐明7]。越来越多的证据表明氧化应激直接启动和发展到神经细胞死亡。然而,它是可能的,积累的氧化应激很容易诱导神经元削弱了其他的侮辱。事实上,在凋亡过程中,许多细胞活动包括线粒体功能障碍,Ca^{2 +}超载,会激活死亡信号级联(图1)。这样的负面反馈循环可能会影响细胞的生存能力。这些事件可能发生在平行和添加剂或协同效应诱导的细胞死亡。因此,除了阻断氧化应激的积累,抑制death-signaling瀑布和激活生存信号也会有效。在下一节中,我们主要关注神经营养因子和类固醇激素,可能会产生有益的影响。

4所示。神经营养因子在神经退行性疾病和氧化应激

正如上面提到的,氧化应激可能参与高清的出现,广告,PD,肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (7,9]。有趣的是,神经营养因子,包括神经营养因子,也可能与这些神经退行性疾病的病理相关。例如,信使rna和蛋白质水平的BDNF减少患者和动物模型的高清(59- - - - - -61年]。此外,TrkB水平(tropomyosin-related激酶B),脑源性神经营养因子的高亲和力受体,也减少了在兄弟高清纹状体的细胞,在突变杭丁顿蛋白与111年谷氨酰胺(7谷氨酰胺在正常)表达(62年]。TrkB激活后刺激BDNF,增殖蛋白激酶/细胞外signal-regulated蛋白激酶(MAPK / ERK),磷脂酶Cγ(PLC)γ)和磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)途径主要是触发10]。敲入高清的纹状体的细胞,ERK信号发生的下调,而PI3K / Akt和PLCγ通路是完好无损。这样一个减少在这些纹状体的细胞ERK信号导致细胞死亡的增加引起的H₂O₂(63年]。正如所料,这是显示,BDNF neurotrophin-3 (NT-3)和NT-4/5防止神经细胞死亡在一个高清的动物模型(64年]。

最近的报告表明,upregulation BDNF表达/函数起着广告模型中的神经保护作用。计数和Mufson表明去甲肾上腺素(NA)是神经保护反对β端依赖人类NTera-2N毒性(hNT)神经元和大鼠海马神经元65年]。NA阻止活性氧的增加引起的β。值得注意的是,coapplication与功能性抗体阻断脑源性神经营养因子或神经生长因子(神经生长因子)显著地抑制NA-dependent对防护效果β毒性(65年]。广告是众所周知的一个与年龄相关的神经退行性疾病,容易senescence-accelerated鼠标8 (SAMP8小鼠),显示与年龄相关的认知功能障碍,是一个有用的广告模式(66年]。使用SAMP8小鼠,赵等人研究了人参皂苷的影响,人参的一个组成部分,对记忆67年]。他们报告说,慢性人参皂苷治疗预防SAMP8小鼠岁失去记忆。这样的治疗与人参皂苷降低β反过来,增加抗氧化作用和突触plasticity-related蛋白质如脑源性神经营养因子(67年]。

氧化应激可能损坏nigral DA神经元,导致PD的发病。在氧化应激下,血红素oxygenase-1 (HO-1)增加和对nigral DA神经元产生积极的影响。过度的HO-1大鼠黑质获救DA神经元细胞死亡所致1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP(+)),这是一种抑制剂对线粒体复合体I和生产PD症状是众所周知的。后HO-1超表达GDNF,除了脑源性神经营养因子,调节(68年]。此外,据报道,胆红素,HO-1的下游产品,增加GDNF和BDNF表达通过ERK和PI3K / Akt通路(69年]。这些结果表明,HO-1保护神经元通过增加这些神经营养因子。小说的一个角色在神经保护DA D3受体激动剂d - 264报告(70年]。1-methyl-4-phenyl-1, 2、3、6-tetrahydropyridine (MPTP,线粒体复合体I)的抑制剂全身的神经退化为PD小鼠模型,d - 264治疗改善行为性能和减少神经元的损失。值得注意的是,d - 264治疗诱导upregulation BDNF和GDNF在MPTP-treated动物(70年]。最后,使用一个体外系统,茶氨酸谷氨酸(模拟)被证明促进SH-SY5Y BDNF和差别细胞生存和抑制对这些GDNF在neurotoxicant(鱼藤酮和狄氏剂)应用程序(71年]。一般来说,GDNF和BDNF对生存很重要/ DA神经元的形态学改变,并都有复苏影响PD-like行为(12,72年,73年]。综上所述,可能upregulation生长因子包括BDNF和GDNF DA神经元损伤的预防是必要的。

5。脑源性神经营养因子和氧化应激细胞死亡

BDNF发挥保护作用对神经细胞死亡通过激活细胞内的信号级联通过TrkB [10,11,74年]。有趣的是,锥体虫trans-sialidase (TS,唾液acid-transferring酶)模仿神经营养因子。Woronowicz等人表明,TS的磷酸化TrkB在大鼠嗜铬细胞瘤(PC12)细胞表达TrkB和促进细胞存活在H₂O₂压力(75年]。TS-mediated生存的PI3K通路是重要的推广。另一方面,BDNF保护培养皮层神经元NMDA或H₂O₂通过抑制MAPK通路(全身的细胞死亡76年]。一旦暴露于门冬氨酸或H₂O₂视网膜母细胞瘤蛋白和E2F1转录因子,细胞周期调控,是刺激。BDNF抑制活化的细胞周期调控,这表明预防细胞周期再入参与BDNF函数在氧化应激(76年]。此外,循环的激活腺苷3′,5′一磷酸(营)反应元件结合蛋白(分子)是参与BDNF神经保护。转基因小鼠表达A-CREB,分子的占主导地位的否定形式,显示出显著增加容易发作的活动。A-CREB老鼠证明ROS水平和降低神经保护增加了BDNF应用,表明分子是一个重要的上游效应对氧化毒性神经保护(77年]。重要的是,分子也调节脑源性神经营养因子的转录生产(78年]。BDNF基因由9个外显子,外显子第九对应蛋白质的常见的开放阅读框。剩余的外显子有不同的启动子,分别。因此,BDNF的记录由一个八5′非翻译外显子(我~八世)外显子和3′外显子第九(79年]。有趣的是,通过第四子分子的作用是至关重要的生产进行双向脑源性神经营养因子(80年]。因此,正反馈机制可能参与BDNF-mediated神经保护。

如前所述,BDNF似乎在神经退行性疾病的治疗方法是有益的。但是,先前的临床试验显示众多的副作用神经营养因子以及他们可怜的渗透穿过血脑屏障,使它很难使用这些蛋白质作为药物(81年]。因此,许多研究已经执行,以找到一种移植BDNF的药物。在SH-SY5Y细胞H₂O₂应用程序,tripterygium regelii提取(过夜),传统的草药,增加酪氨酸羟化酶,多巴胺能标记,BDNF (82年]。混乱关系被证明压制proapoptotic蛋白质的upregulation伯灵顿,caspase-3凋亡的差别而抑制对这些基因bcl - 2 H₂O₂应用程序(82年]。声波刺猬(嘘)蛋白质,刺猬信号分子家族的成员(83年),是推定地参与神经保护代理与氧化应激相关的神经退行性疾病和缺血。H后₂O₂曝光,嘘通路在培养皮层神经元刺激,嘘途径激活的增加是明显预防细胞死亡引起的H₂O₂(84年]。在体外系统外生嘘水平的提高血管内皮生长因子(VEGF)和脑源性神经营养因子,以及超氧化物歧化酶(SOD)的活性和bcl - 2表达84年]。

积极作用的抗氧化剂维生素E氧化stress-mediated毒性体外(85年- - - - - -87年和体内88年,89年已报告。维生素E也已被证明能够起到有益的作用对神经退行性疾病(90年,91年]。我们的研究表明,预处理与维生素E等类似物α- - -γ生育酚(αT和γ分别为T)α- - -γ-tocotrienol (αT3和γT3)保护培养皮层神经元对H₂O₂介导的神经细胞死亡(92年]。在我们的文化中,αT刺激激活ERK和PI3K通路和引起的upregulation bcl - 2。重要的是,αT-mediated生存和bcl - 2 upregulation消失在抑制剂的存在对ERK和PI3K信号,表明这两个通路参与神经保护维生素E类似物。然而,神经保护并不是通过BDNF信号αT不变TrkB激活和BDNF表达(92年]。这将是有趣的研究可能来自其他神经营养因子的贡献。

现在进一步调查的关键机制upregulation BDNF和/或其他有效的生长因子,以发现更有效的药物。一般来说,BDNF水平是由神经元活动。除了Ca的涌入^{2 +}神经活动,包括glutamatergic监管,导致的生产和分泌BDNF (93年- - - - - -98年]。生产和分泌BDNF的变化被认为是参与活动依赖性突触可塑性在中枢神经系统99年,One hundred.]。有趣的是,最近的两项研究已经证实突触活动神经保护的作用。在培养的海马神经元动作电位破裂p53的水平降低,彪马和Apaf1 [101年]。此外,NMDA受体刺激抑制PUMA-mediated Apaf1通过减少细胞凋亡水平和procaspase-9 [102年]。在支持这些当前的研究中,先前的研究表明,经颅磁刺激,这是众所周知的神经活动加强,抑制毒性3-nitropropionic酸(3-NPA)(蛋白质/脂质氧化反应,减少活动的过氧化氢酶,谷胱甘肽过氧化物酶和琥珀酸脱氢酶、谷胱甘肽不足)和救了大鼠纹状体神经元损失103年]。有必要调查是否这些神经元发生通过upregulation BDNF activity-mediated保护。此外,未来的研究调查的作用神经活动的神经营养因子的表达受到分子穿过血脑屏障是必要的。

增长factor-secreting细胞移植可以作为另一种方法来治疗神经退行性疾病。事实上,嫁接的neurotrophin-secreting细胞系可以保护神经元免受quinolinate-induced细胞死亡在一个高清的动物模型(64年]。此外,它是人类间充质基质细胞表明erythropoietin-transduced (EPO-MSCs)发挥了神经保护作用在缺血性中风的老鼠模型104年]。EPO-MSCs,神经营养因子包括BDNF和HGF被调节。EPO-MSCs的植入缺血大鼠逆转损伤神经功能和梗塞卷(104年]。最后,基因转移的方法可能是一个潜在的有效策略。在体内引起的认知功能障碍模型β注入,胶质瘤基因转移提高了认知行为的障碍。建议BDNF upregulation参与胶质瘤基因转移的积极行动105年]。进一步调查的可能机制BDNF upregulation很有趣。

6。雌激素信号和氧化应激

的性类固醇雌激素,各种角色在性别分化、神经保护和突触可塑性14- - - - - -16,106年]。此外,雌激素的保护等毒性会和氧化应激研究[107年- - - - - -109年]。重要的是,线粒体功能的维护与雌激素的保护下有毒的压力。蛋白磷酸酶影响线粒体的激活水平的激酶信号和apoptosis-related蛋白质,和这样的细胞内机制与雌激素的保护密切相关(110年]。

一般来说,雌激素被认为通过雌激素受体调节目标基因的转录α(ERα),呃β。雌激素结合呃α和ERβ通过启动,施加各种影响不同的细胞内的信号级联。具体地说,发现ERβ促使主要发展主要对雌激素的功能的理解111年,112年]。此外,它最近表明,雌激素也通过ER-mediated施加其影响nongenomic或non-ER-mediated功能。

雌激素保护神经元免受严重的条件包括氧化应激。17β雌二醇(E2)、雌激素的减少CA1全球脑缺血后海马细胞死亡(113年]。在体内系统,氮氧化物活动和过氧化物生产在海马区域被E2紧应用程序。有趣的是,核外呃α端依赖nongenomic函数,包括一种蛋白激酶的激活,参与E2效应(113年]。夏等人研究了谷氨酸毒性选择性ER配体的影响。在培养皮层神经元,R, R-tetrahydrochrysene (R, R-THC, ERβ拮抗剂,呃α受体激动剂)显示对glutamate-induced细胞死亡的神经保护作用[114年的ER),这意味着一个重要的角色α在estrogen-mediated神经保护。另一方面,ER的击倒β诱导低静止在不朽的海马和初级海马神经元线粒体膜电位(115年]。ERβ降价导致维护腺苷5′三磷酸腺苷(ATP)浓度,并减少线粒体超氧化物水平下H₂O₂压力。正如所料,ER的神经元损失β击倒细胞减少的氧化应激引起的谷氨酸或H₂O₂(115年]。最近,这部小说GPR30的函数,G protein-coupled呃,据报道。金格里奇等人发现,预处理与E2降低谷氨酸引起的细胞死亡,这可能是部分由GPR30 [116年]。

有可能β调节神经活动。由于神经传递,自发的Ca^{2 +}振荡发生和我们组之前显示glutamate-mediated Ca的增强作用^{2 +}振荡后BDNF之外(117年]。在我们的大脑皮层文化中,压敏电阻器Ca^{2 +}渠道和ionotropic谷氨酸受体导致了自发的Ca^{2 +}振荡,BDNF-induced谷氨酸释放是振荡的增强作用的关键。最近,张等人发现,选择性ERβ受体激动剂(不呃α受体激动剂)迅速强Ca^{2 +}来源于胚胎干细胞和振荡神经元激活蛋白激酶C (PKC),一种蛋白激酶,ERK途径。有趣的是,硝苯地平,l型压敏电阻器Ca的拦截器^{2 +}渠道,废除这些ERβ行动(118年),这表明雌激素调节神经元的功能通过ERβ。值得注意的是,membrane-localized呃α激活受体信号(metabotropic谷氨酸受体之一)在纹状体神经元刺激分子。此外,呃α和ERβ激活mGluR3减弱l型压敏电阻器Ca^{2 +}channel-mediated分子激活(119年]。考虑到分子参与了脑源性神经营养因子的转录生产(78年),这些人的行动会影响神经细胞BDNF水平。

7所示。雌激素和Ca稳态下的氧化应激

使用培养皮层神经元,我们证明了E2对细胞死亡的保护作用下氧化应激引起的H₂O₂(120年)(图2)。MAPK家族成员包括c-jun n端激酶(物)121年],p38 [122年),而ERK (123年,124年在神经元细胞凋亡中发挥关键作用125年)(图1)。在我们的系统中,H₂O₂引发的overactivation ERK通路,导致细胞内钙异常增加^{2 +}浓度(图3)。一般来说,Ca的扰动^{2 +}体内平衡相关细胞凋亡在不同细胞群(126年- - - - - -131年]。在我们的神经元中,异常的Ca^{2 +}积累造成H₂O₂明显减少了E2预处理或U0126的存在,一种抑制剂对ERK信号(120年]。最近,我们报道,ERK信号有助于维持充足的谷氨酸受体的表达水平132年- - - - - -134年]。重要的是,慢性的差别E2治疗诱导对这些ionotropic谷氨酸受体亚基包括NR2A和GluR2/3。这样减少谷氨酸受体表达水平也证实后U0126加法。事实上,这样的E2治疗抑制ERK通路刺激的overactivation H₂O₂。此外,ionotropic谷氨酸受体抑制剂阻止细胞死亡引起的H₂O₂。综上所述,E2施加survival-promoting效应可能通过抑制谷氨酸受体介导^{2 +}涌入(120年)(图3)。所述,ERK信号对谷氨酸受体水平的维护至关重要,使它有趣的调查雌激素如何影响ERK信号。

p66^人体自燃还生成线粒体ROS (H₂O₂),导致Ca障碍^{2 +}体内平衡,与细胞凋亡有关135年,136年]。阿尔梅达等人发现,H₂O₂刺激PKCβ/ p66^人体自燃/ NF -κB信号在成骨细胞的凋亡细胞,E2阻止H₂O₂端依赖激活p66^人体自燃和NF -κB通过抑制PKC的磷酸化β从细胞死亡,导致保护137年]。

8。体内雌激素的方法

6-hydroxydopamine (6-OHDA PD模仿)损伤大鼠,水飞蓟素的神经保护效应(SM, flavonolignans之一)所示(138年]。SM政府保护神经元的黑质致密部6-OHDA毒性,尽管fulvestrant,一个ER拮抗剂,部分屏蔽SM的影响。此外,口服雌激素的影响在ROS生成报告。翼等人展示了一种口服雌激素治疗慢性氧化应激产生的有利影响和apoE-deficient小鼠动脉粥样硬化139年]。使用切除卵巢的apoE-deficient老鼠,这是显示动脉粥样硬化时减少处理E2 (6μ克/天)为12周。重要的是,E2治疗后,超氧化物阴离子和氮氧化物的表达减少,而铜/ ZnSOD和MnSOD增加[139年]。最后,雪旺细胞(SC)在脊髓损伤修复发挥重要作用,尽管SC移植后生存是非常困难的。目前的研究重点是发现如果E2预处理保护SC,为了产生更多成功的脊髓移植程序(140年]。在初级SC文化,强大的ER的表达α和ERβ和总体E2-dependent生存机制对H₂O₂接触被证实,尽管ICI182780(一个ER拮抗剂)对E2效果没有影响。这些发现表明,基因组信号通过人并没有参与进来。重要的是,在脊髓损伤,持续E2政府被发现是一种有效的治疗改善SC移植(140年]。

9。结论

增加神经损伤在细胞和分子水平上可能参与脑疾病的发病机制,包括神经退行性疾病。有可能通过增加氧化应激导致神经细胞死亡glutamate-mediated会,细胞内Ca^{2 +}浓度,线粒体功能障碍,激活death-signaling瀑布,减少整体生存信号。几个候选药物,减弱有害的症状被发现在各种神经退行性疾病的模型,据报道,移植神经营养因子包括BDNF的表达。考虑这一点,似乎与进一步研究这类神经营养因子upregulation可能的机制。另一方面,雌激素促进生存也研究,尽管进一步的调查处理每个ER如何有助于神经保护氧化毒性是必要的。最后,类固醇激素之间的密切关系和BDNF在各种神经功能包括细胞生存是已知的(141年),详细研究关于如何雌激素和脑源性神经营养因子相互作用在中枢神经系统神经元氧化应激是重要的。

确认

这项工作是由核心的资助研究进化的科技项目(峰值)日本科学技术振兴机构(JST) (t . N。,t . M。,S. Y. and H. K.), the Takeda Science Foundation (T. N.), the Japan Health Sciences Foundation (Research on Health Sciences focusing on Drug Innovation) (H. K.), Health and Labor Sciences Research Grants (Comprehensive Research on Disability, Health, and Welfare) (H. K.), Intramural Research Grants (20-3, 21-9) for Neurological and Psychiatric Disorders of NCNP (H. K.), and Grants-in-Aid for Scientific Research (B) (grant number 20390318) (H. K.) and Young Scientists (A) (21680034) (T. N.) from the Ministry of Education, Culture, Sports, Science, and Technology of Japan.

引用

1. o . Sakurada c·肯尼迪,j . Jehle j·d·布朗,卡宾·g·l·l·索科洛夫,“局部脑血流量测量与碘[14 c]安替比林,”《美国生理学杂志》上,卷234,不。1,H59-H66, 1978页。视图:谷歌学术搜索
2. j·e·克雷默和m . p .塞维利亚,”区域脑血流量、血容量、和血球容积计值在成年人的老鼠,”脑血流量和新陈代谢杂志》上,3卷,不。2、254 - 256年,1983页。视图:谷歌学术搜索
3. o .美国Scremin、r . r . Sonnenschein和e·h·鲁宾斯坦“胆碱能大脑血管舒张:缺乏参与颅副交感神经,”脑血流量和新陈代谢杂志》上,3卷,不。3、362 - 368年,1983页。视图:谷歌学术搜索
4. l·索科洛夫,m . Reivich C·肯尼迪et al。”[C]脱氧葡萄糖的方法测量的局部脑葡萄糖利用率:理论、程序,和正常价值意识和麻醉白鼠”神经化学杂志,28卷,不。5,897 - 916年,1977页。视图:谷歌学术搜索
5. l·索科洛夫“本地化功能活动的中枢神经系统的测量与放射性脱氧葡萄糖,葡萄糖利用率”脑血流量和新陈代谢杂志》上,1卷,不。1,7-36,1981页。视图:谷歌学术搜索
6. y Enokido佐藤晴t . t . Kubo说,m .山田和h Hatanaka“氧毒性神经细胞发生凋亡,”细胞和分子神经生物学,18卷,不。6,649 - 666年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j·k·安德森,“氧化应激在神经退化:原因或结果吗?”自然医学,10卷,S18-S25, 2004页。视图:谷歌学术搜索
8. d·哈曼,“老化的自由基理论:一个update-increasing功能寿命,”纽约科学院上,卷1067,不。1,10-21,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. e . Bossy-Wetzel r . Schwarzenbacher, s . a .立顿”分子途径神经退化。”自然医学,10卷,不。7,S2-S9, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. e·j·黄和l . f . Reichardt Trk受体:在神经元信号转导的角色,”年度回顾生物化学卷,72年,第642 - 609页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 铃木t . Numakawa s e . Kumamaru:足立,m·理查兹和h . Kunugi“BDNF在神经细胞功能和细胞内的信号,”组织学和组织病理学,25卷,不。2、237 - 258年,2010页。视图:谷歌学术搜索
12. s . s .吉尔n . k . Patel g . r . Hotton et al .,“大脑直接注入帕金森病的神经胶质细胞line-derived神经营养因子”自然医学,9卷,不。5,589 - 595年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. f·麦纳r·克莱恩,“肝细胞生长因子,多功能信号发展神经元,”自然神经科学,卷2,不。3、213 - 217年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r·d·布”,雌可塑性从细胞到电路:预测认知功能,“药理科学趋势,30卷,不。4、212 - 222年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a·w·李和d . w .普法夫”,对特定的激素影响和全球大脑功能,“《生理科学,卷。58岁的没有。4、213 - 220年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 美国,j·g·诺尔,c .鹿角et al .,“大脑性别差异和激素的影响:一个移动的经验吗?”神经内分泌学杂志》,21卷,不。4、387 - 392年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j·w·辛普金斯k·d·易s h·杨和j·a . Dykens“线粒体雌激素神经保护机制,”Biochimica et Biophysica学报,卷1800,不。10日,1113 - 1120年,2010页。视图:谷歌学术搜索
18. k . t . Kishida和e·克兰”,源和目标的活性氧在突触可塑性和记忆,”抗氧化剂和氧化还原信号,9卷,不。2、233 - 244年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. Butterfield d·a·t·里德,s . f .纽曼和r . Sultana”淀粉样的角色β-peptide-associated氧化应激和大脑蛋白质修饰在阿尔茨海默病的发病机制和轻度认知障碍,”自由基生物学和医学,43卷,不。5,658 - 677年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 黄x c·s·阿特伍德·m·A .鹿角et al .,”一个β肽的阿尔茨海默病直接产生过氧化氢通过金属离子减少,”生物化学,38卷,不。24日,第7616 - 7609页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 黄x m . p . Cuajungco c . s .阿特伍德et al .,“铜(II)老年痴呆症的强化β神经毒性。相关性与过氧化氢生产和游离金属还原、”生物化学杂志,卷274,不。52岁,37111 - 37116年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 王江d, l .男性,j . et al .,“氧化还原反应的铜配合物具有不同形成的β淀粉样肽及其neuropathalogical相关性。”生物化学,46卷,不。32岁,9270 - 9282年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. r·c·纳达尔s e . j . Rigby和j·h·韦尔斯,淀粉样蛋白β铜^{2 +}复合物单体的和根毛的形式不产生H₂O₂催化地但淬火羟基自由基。”生物化学卷,47号44岁,11653 - 11664年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. c .周y黄,s . Przedborski“氧化应激在帕金森病:致病的机制和治疗意义,”纽约科学院上卷,1147年,第104 - 93页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. z秦,d,汉族,s . h . Reaney d·a·迪蒙特和a·l·芬克”4-hydroxy-2-nonenal改性效果α-核蛋白聚集。”生物化学杂志,卷282,不。8,5862 - 5870年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. e . c .堆栈,w·r·马特森和r . j .,“证据在亨廷顿氏舞蹈症氧化剂损伤:转化策略使用抗氧化剂,“纽约科学院上卷,1147年,第92 - 79页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 李x a瓦伦西亚,大肠酸式焦磷酸钠et al .,“异常的rab 11-dependent贩卖的神经元谷氨酸转运体EAACl引起氧化应激和细胞死亡在亨廷顿氏舞蹈症,”神经科学杂志》上,30卷,不。13日,4552 - 4561年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. n . a .主教、t . Lu和b . a .杨克纳”神经机制老化和认知能力衰退,”自然,卷464,不。7288年,第535 - 529页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. d·g·尼科尔斯,“氧化应激和神经功能障碍,能源危机”纽约科学院上卷。1147年,53-60,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 诉Adam-Vizi和a . a . Starkov钙和线粒体活性氧生成:如何阅读事实,”阿尔茨海默氏症期刊》上supplment 2卷。20日,S413-S426, 2010页。视图:谷歌学术搜索
31. c . Henchcliffe和f·m·比尔”线粒体生物学和氧化应激在帕金森病发病机制,“自然神经学临床实践,4卷,不。11日,第609 - 600页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j·m·吉尔·a·c·“政府改造”,“在亨廷顿氏舞蹈症神经退化的机制,”欧洲神经科学杂志》上,27卷,不。11日,第2820 - 2803页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. k . Niizuma h . Endo和p h . Chan“氧化应激和线粒体功能障碍作为缺血性神经元死亡和生存的决定因素,”神经化学杂志,卷109,不。1,第138 - 133页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. d . Ben-Shachar和d . Laifenfeld线粒体、突触可塑性和精神分裂症。”国际的神经生物学59卷,第296 - 273页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a·加德纳和r·g·博尔斯监管的“超出了5 -羟色胺假说:线粒体、炎症和神经退行性变的抑郁和情感谱系障碍,”Neuro-Psychopharmacology &生物精神病学的进展,35卷,不。3、730 - 743年,2011页。视图:谷歌学术搜索
36. t·加藤”角色钙信号异常的线粒体DNA双相情感障碍,”细胞钙,44卷,不。1,第102 - 92页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j·m·a·奥利维拉·m·b·Jekabsons s . Chen等人“在亨廷顿氏舞蹈症线粒体功能障碍:孤立的生物能学和原位从转基因小鼠线粒体,”神经化学杂志,卷101,不。1,第249 - 241页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. 甘地,a . Wood-Kaczmar z姚明et al .,“PINK1-associated帕金森病是由神经脆弱calcium-induced细胞死亡,”分子细胞,33卷,不。5,627 - 638年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. h .你o·尼尔森,a Bezprozvanny et al .,“Presenilins形式ER Ca^{2 +}泄漏通道,一个函数被家族性阿尔茨海默病有关突变,”细胞,卷126,不。5,981 - 993年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. h, s, a . Herreman b·德斯特鲁和Bezprozvanny,“presenilins在神经细胞钙稳态的作用,”神经科学杂志》上,30卷,不。25日,第8580 - 8566页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. k·h·张,d . Shineman m·穆勒et al ., Ca”机制^{2 +}中断在阿尔茨海默病presenilin InsP3受体通道控制,监管”神经元,卷。58岁的没有。6,871 - 883年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. k . v . Kuchibhotla s t .高盛,c . r . Lattarulo h . y, b·t·海曼和b . j . Bacskai”β斑块导致异常的调节钙稳态体内导致神经网络的结构和功能的破坏,”神经元卷,59号2、214 - 225年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. a . m . Brennan s . w . Suh s . j . et al .,赢得了“NADPH氧化酶的主要来源是超氧化物引起的NMDA受体激活,“自然神经科学,12卷,不。7,857 - 863年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. h·陈,y s的歌,和p h . Chan“NADPH氧化酶的抑制缺血再灌注后神经保护,”脑血流量和新陈代谢杂志》上卷,29号7,1262 - 1272年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. d . w . Choi“神经退化:细胞防御系统被摧毁,”自然,卷433,不。7027年,第698 - 696页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. d . Steckley m . Karajgikar l . b .戴尔et al .,”彪马是氧化应激诱导的主要监管机构伯灵顿激活和神经元细胞凋亡,”神经科学杂志》上,27卷,不。47岁,12989 - 12999年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. k . Niizuma h . Endo c . Nito d·j·迈尔和p h . Chan“彪马的潜在作用推迟暂时性脑缺血后海马CA1神经元的死亡,”中风,40卷,不。2、618 - 625年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. s . j . Riedl和g s Salvesen公司”apoptosome:细胞死亡信号平台。”自然评论分子细胞生物学,8卷,不。5,405 - 413年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. c . Cande f . Cecconi p在全世界,g .获得“凋亡诱导因子(AIF):守恒caspase-independent通路的关键细胞死亡?”《细胞科学,卷115,不。24日,第4734 - 4727页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. k .青山w·s·唱歌,a . m .美元et al .,“神经细胞谷胱甘肽缺乏和年龄相关性神经退化EAAC1不足的老鼠,”自然神经科学,9卷,不。1,第126 - 119页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a·m·a·e·伯曼w . y . Chan Brennan et al .,“防治作用防止多巴胺能神经元的损失EAAC1(- / -)小鼠,”神经病学年鉴,卷69,不。3、509 - 520年,2011页。视图:谷歌学术搜索
52. m . Kairisalo a . Bonomo a Hyrskyluoto et al .,“白藜芦醇可以减少氧化应激和细胞死亡,增加线粒体抗氧化剂和XIAP在PC6.3-cells,”神经学字母,卷488,不。3、263 - 266年,2011页。视图:谷歌学术搜索
53. s . Fallarini g . Miglio t Paoletti et al .,“Clovamide rosmarinic酸诱导神经死亡的神经保护效应在体外模型,”英国药理学杂志》上的报告,卷157,不。6,1072 - 1084年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. y y小村子里,k .小坂野田佳彦t .清水和t . Shirasawa”rosmarinic酸的影响运动功能障碍和寿命在家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠模型,”神经科学研究杂志,卷88,不。4、896 - 904年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. j .曹国伟w·k·w·刘,m . j . Huie et al .,“绿茶多酚(-)的那些-epigallocatechin-3-gallate (EGCG)防止分化SH-SY5Y 6-hydroxydopamine引起的细胞毒性,”神经学字母,卷469,不。3、360 - 364年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. r .小湖,c . Lopez-Sanchez a . k . Samhan-Arias c . m . Ganan诉Garcia-Martinez和c . Gutierrez-Merino“山柰酚预防大鼠纹状体变性引起3-nitropropionic酸,”神经化学杂志,卷111,不。2、473 - 487年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. d·罗问:张先生,王h . et al .,“摘要研究防止多巴胺能神经元死亡体内和体外,”欧洲药理学杂志,卷617,不。1 - 3,33-40,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. h·j·j . Kim Lee和k·w·李,“天然植物化学物质预防阿尔茨海默氏症,”神经化学杂志,卷112,不。6,1415 - 1430年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. w .段、郭z h .江m .器皿x j . Li和m·p·马特森“饮食限制规范化葡萄糖代谢和脑源性神经营养因子水平,延缓疾病进展,并增加生存杭丁顿蛋白突变的老鼠,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷100,不。5,2911 - 2916年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 费雷尔,e . Goutan c·马林·m·j·雷伊和t . Ribalta“脑源性神经营养因子在亨廷顿疾病。”大脑研究,卷866,不。1 - 2、257 - 261年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 希内斯,即s Seong大肠Fossale et al .,“具体进步阵营牵连到能源减少赤字在亨廷顿氏舞蹈症敲入小鼠发生前症状,”人类分子遗传学,12卷,不。5,497 - 508年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. 美国希内斯,m .博世美国马可et al .,“减少TrkB受体的表达在亨廷顿氏舞蹈症小鼠模型和人类大脑,”欧洲神经科学杂志》上,23卷,不。3、649 - 658年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 美国希内斯、p . Paoletti和j . Alberch”受损TrkB-mediated ERK1/2激活在亨廷顿疾病敲入纹状体的细胞包括减少p52 / p46自燃的表情,“生物化学杂志,卷285,不。28日,第21548 - 21537页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. e . Perez-Navarro a . m . Canudas p . Akerud j . Alberch大肠领域,“脑源性神经营养因子、neurotrophin-3 neurotrophin-4/5防止啮齿动物模型中纹状体投射神经元的死亡的亨廷顿氏舞蹈症,”神经化学杂志,卷75,不。5,2190 - 2199年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. s e .计数和e . j . Mufson“去甲肾上腺素激活神经营养途径防止神经元淀粉样蛋白毒性,”神经化学杂志,卷113,不。3、649 - 660年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 江z . j . h . Cheng Yu et al .,“针灸改善认知障碍和调节SAMP8小鼠的大脑细胞增殖,”神经学字母,卷432,不。2、111 - 116年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. z h .赵问:李,张x裴,j . Wang和y,“长期消费人参皂苷防止记忆力丧失年龄SAMP8小鼠通过减少氧化应激和调控plasticity-related蛋白质在海马体中,“大脑研究,卷1256,不。C, 111 - 122年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 郑胜耀挂,h . c . Liou k·h·康r·m·吴c . c,和w·m·傅”过度的血红素oxygenase-1保护多巴胺神经元免受1-methyl-4-phenylpyridinium-induced神经毒性,”分子药理学,卷74,不。6,1564 - 1575年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 郑胜耀挂、h·c·Liou和w·m·傅”血红素oxygenase-1行动的机制参与神经营养因子表达的增强,“神经药理学,卷。58岁的没有。2、321 - 329年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. c, s . Biswas x, a·k·杜塔和w·勒,“小说D3 receptor-preferring多巴胺受体激动剂d - 264:神经保护财产的证据在帕金森病动物模型诱导1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine lactacystin,”神经科学研究杂志,卷88,不。11日,第2523 - 2513页,2010年。视图:谷歌学术搜索
71. 郑胜耀h . s .赵美国Kim Lee, j . a .公园,s . j . Kim和h s春”绿茶组件的保护作用,茶氨酸环境toxins-induced神经元细胞死亡,”神经毒理学卷,29号4、656 - 662年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. t . s . Takai m . Yamada荒木,h . Koshimizu h .那霸和h Hatanaka”Shp-2积极调节脑源性神经营养factor-promoted腹侧中脑多巴胺神经元的生长通过大脑immunoglobulin-like tyrosine-based激活主题/轴马力底物分子,”神经化学杂志,卷82,不。2、353 - 364年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. 美国爱,p . Plaha n . k . Patel g . r . Hotton d·j·布鲁克斯和s·吉尔,”神经胶质细胞line-derived神经营养因子诱发神经元萌芽在人类大脑中,“自然医学,11卷,不。7,703 - 704年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. t . Numakawa大肠Kumamaru:足立,y Yagasaki, a .和泉和h . Kunugi糖皮质激素受体与TrkB互动促进BDNF-triggered PLC -γ信号通过谷氨酸转运体谷氨酸释放,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。2、647 - 652年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. a . Woronowicz s . r . Amith诉w·戴维斯et al .,“锥体虫trans-sialidase对氧化应激介导神经保护,血清/葡萄糖剥夺和低氧诱导神经突缩在Trk-expressing PC12细胞,”糖生物学,17卷,不。7,725 - 734年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. n . Boutahar e·雷诺、f . Lassabliere和j . Borg "脑源性神经营养因子抑制细胞周期再入但不是内质网压力培养神经元氧化或excitotoxic压力后,“神经科学研究杂志,卷88,不。10日,2263 - 2271年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. b·李,r·曹y s . Choi et al .,“分子/ CRE转录途径:防止氧化stress-mediated神经元细胞死亡,”神经化学杂志,卷108,不。5,1251 - 1265年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. b . e . Lonze和d·d·Ginty”分子家族转录因子的作用和调节神经系统,”神经元,35卷,不。4、605 - 623年,2002页。视图:谷歌学术搜索
79. t .援助,a . Kazantseva m . Piirsoo k . Palm和t . Timmusk”鼠标和鼠BDNF基因结构和表达重新审视,“神经科学研究杂志,卷85,不。3、525 - 535年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. e . j ., A·e·麦考德·m·e·格林伯格,”神经活动依赖性的生物功能组件的Bdnf转录皮质抑制的发展,“神经元,60卷,不。4、610 - 624年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 美国j·艾伦和d Dawbarn”,神经营养因子及其受体的临床相关性,”临床科学,卷110,不。2、175 - 191年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. 崔b . s . k .萨普克塔金,h·j·李,h . s . Choi和s·j·金,“抗氧化活性和保护作用tripterygium regelii提取氢peroxide-induced伤害人类多巴胺能细胞,SH-SY5Y,”神经化学研究,35卷,不。8,1269 - 1280年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. j . e . Hooper和m·p·斯科特”与刺猬。”自然评论分子细胞生物学》第六卷,没有。4、306 - 317年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. r·l·戴郑胜耀朱、y . p .夏et al .,“声波刺猬保护皮质神经元免受氧化应激,”神经化学研究,36卷,不。1,第75 - 67页,2011。视图:谷歌学术搜索
85. 美国Khanna罗伊,h . Ryu et al .,“维生素E的分子基础动作:tocotrienol调节12-lipoxygenase,的一个关键调解人glutamate-induced神经退化,“生物化学杂志,卷278,不。44岁,43508 - 43515年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. t·b·谢尔r . Betarbet c . m .甲壳et al .,“在鱼藤酮的毒性机制模型,帕金森症,”神经科学杂志》上,23卷,不。34岁,10756 - 10764年,2003页。视图:谷歌学术搜索
87. f . Osakada a . Hashino t . Kume h . Katsuki s金子,a . Akaike。”α-tocotrienol提供最有效的神经保护中维生素E类似物对培养纹状体神经元,”神经药理学卷,47号6,904 - 915年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. 诉孔蒂,k . Uryu s藤本et al .,“维生素E降低淀粉样变,改善认知功能Tg2576老鼠反复震荡性的脑损伤后,“神经化学杂志,卷90,不。3、758 - 764年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. h .中岛美嘉t .石原Yokota o . et al .,”的影响α生育酚tauopathies动物模型,”自由基生物学和医学,37卷,不。2、176 - 186年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. a . Kontush和美国Schekatolina维生素E在神经退行性疾病:阿尔茨海默氏症,”纽约科学院上卷,1031年,第262 - 249页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. d . Pratico”的证据在阿尔茨海默氏症的大脑氧化应激和抗氧化治疗:灯光和阴影,”纽约科学院上卷,1147年,第78 - 70页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. y Numakawa, t . Numakawa t松本et al .,“维生素E保护培养皮层神经元氧化应激细胞死亡通过增殖蛋白激酶的激活和磷脂酰肌醇3-kinase,”神经化学杂志,卷97,不。4、1191 - 1202年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. p . b . Shieh s . c . Hu k Bobb, t . Timmusk和a·戈什”的识别信号通路参与钙调控BDNF的表达,“神经元,20卷,不。4、727 - 740年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. x t, s·芬克贝涅·b·阿诺德·a·j·施瓦茨和m·e·格林伯格”Ca^{2 +}流入调节脑源性神经营养因子转录的分子家族转录因子依赖机制,“神经元,20卷,不。4、709 - 726年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. b . j .采空区和j·e·斯普林格NMDA受体的激活增加脑源性神经营养因子(BDNF) mRNA表达在海马结构,”NeuroReport,5卷,不。2、125 - 128年,1993页。视图:谷歌学术搜索
96. m·哈特曼r·休曼诉Lessmann、“突触的分泌BDNF glutamatergic高频刺激后,突触,”EMBO杂志,20卷,不。21日,第5897 - 5887页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. a . Balkowiec和d·m·卡兹”活动依赖性释放内源性脑源性神经营养因子从初级感觉神经元ELISA原位探测到,“神经科学杂志》上,20卷,不。19日,7417 - 7423年,2000页。视图:谷歌学术搜索
98. a . Balkowiec和d·m·卡兹”细胞机制调节活动依赖性释放原生从海马神经元脑源性神经营养因子,”神经科学杂志》上,22卷,不。23日,第10407 - 10399页,2002年。视图:谷歌学术搜索
99. m·e·格林伯格b, b, b·l·亨普斯特德,“新见解在脑源性神经营养因子的合成和释放的生物:在中枢神经系统功能的影响,“神经科学杂志》上卷,29号41岁,12764 - 12767年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. s . w . Flavell和m·e·格林伯格的“信号机制神经活动与基因表达和神经系统的可塑性,”年度回顾神经科学31卷,第590 - 563页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. 刘d和h坏,”突触activity-mediated抑制p53和诱导核calcium-regulated神经基因通过抑制线粒体渗透性转换,促进生存”神经科学杂志》上卷,29号14日,第4429 - 4420页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. f . Leveille s Papadia m·弗里克et al .,“内在细胞凋亡通路的抑制突触活动,“神经科学杂志》上,30卷,不。7,2623 - 2635年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. Tunez, r . Drucker-Colin i Jimena et al .,“经颅磁刺激减弱细胞损失和纹状体诱导的氧化损伤的3-nitropropionic模型亨廷顿氏舞蹈症,”神经化学杂志,卷97,不。3、619 - 630年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. g . w .赵s . h . Koh m·h·金et al。”erythropoietin-transduced人类间充质基质细胞的神经保护效应在缺血性中风动物模型,”大脑研究卷。1353年,1-13,2010页。视图:谷歌学术搜索
105. 竹内d:佐藤,m . Shimamura et al .,“缓和β全身的认知障碍的ultrasound-mediated基因转移HGF在老鼠模型中,“基因治疗,15卷,不。8,561 - 571年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. r·d·布”的细胞和分子机制雌激素调节记忆功能和神经保护对抗阿尔茨海默氏症:最近的见解和剩余的挑战,”学习和记忆,8卷,不。3、121 - 133年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. k . Kurata m . Takebayashi s Morinobu, s . Yamawaki。”β雌二醇、脱氢表雄酮和脱氢表雄酮硫酸盐防止N-methyl-D-aspartate-induced鼠海马神经元的神经毒性机制不同,“药理学和实验治疗学杂志》上,卷311,不。1,第245 - 237页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. j·w·辛普金斯和j·a . Dykens“线粒体雌激素神经保护机制,”大脑研究评论卷,57号2、421 - 430年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. 刘和f . Mauvais-Jarvis“摘要:雌激素的保护β细胞代谢疾病的失败。”内分泌学,卷151,不。3、859 - 864年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. j·w·辛普金斯k·d·易,s . h .杨”作用的蛋白质磷酸酶和线粒体在雌激素的神经保护作用,”神经内分泌学前沿,30卷,不。2、93 - 105年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. g·g·j·m·柯伊伯e . Enmark m . Pelto-Huikko s .尼尔森和j·a . Gustafsson“克隆的小说在大鼠前列腺癌和卵巢雌激素受体表达,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷93,不。12日,第5930 - 5925页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. c .赵k . Dahlman-Wright和j . a . Gustafsson雌激素通过雌激素受体信号$\beta$”,《生物化学》杂志上,卷285,不。51岁,39575 - 39579年,2010页。视图:谷歌学术搜索
113. 问:g . Zhang l .拉兹王r . et al .,“雌激素变弱缺血性通过雌激素受体氧化损伤αNADPH氧化酶激活介导的抑制,”神经科学杂志》上卷,29号44岁,13823 - 13836年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. y夏,j . z兴,t . l . Krukoff”R的神经保护作用,对glutamate-induced R-tetrahydrochrysene细胞死亡通过专业和抗氧化剂的行动涉及雌激素receptor-dependent和独立的通道,“神经科学,卷162,不。2、292 - 306年,2009页。视图:谷歌学术搜索
115. r . s . n, s·h·杨Sarkar刘et al .,“雌激素受体β作为线粒体脆弱性因素,”生物化学杂志,卷284,不。14日,第9548 - 9540页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. j·a·查尔默斯金格里奇,g . l . Kim et al .,“雌激素受体α和g蛋白耦合受体30调解17的神经保护作用$\beta$雌二醇在小说小鼠海马细胞模型中,“神经科学,卷170,不。1,54 - 66年,2010页。视图:谷歌学术搜索
117. t . Numakawa美国山:足立et al .,“脑源性神经营养因素Ca的强化^{2 +}在发展中皮质神经元振荡,”生物化学杂志,卷277,不。8,6520 - 6529年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. l . Zhang b·e·布莱克曼·m·d·Schonemann et al .,“雌激素受体$\beta$选择性受体激动剂刺激钙振荡在人类和小鼠胚胎干细胞的神经元,”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。7篇文章e11791 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. d . Grove-Strawser Boulware,和p·g . Mermelstein”膜雌激素受体激活metabotropic mGluR5和mGluR3双向调节谷氨酸受体分子磷酸化在雌性大鼠纹状体神经元,”神经科学,卷170,不。4、1045 - 1055年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. y Numakawa, t .松本,d . Yokomaku et al .,“17$\beta$雌二醇保护皮质神经元免受氧化应激通过减少细胞死亡增殖的活性蛋白激酶在细胞内钙的积累,“内分泌学,卷148,不。2、627 - 637年,2007页。视图:谷歌学术搜索
121. n . Inamura y Enokido, h . Hatanaka”c-Jun n端激酶和半胱天冬酶存在蛋白酶在DNA损害,p53-mediated培养鼠小脑颗粒神经元的凋亡,”大脑研究,卷904,不。2、270 - 278年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. s . l .水手c . Borras j . Gambini et al .,“染料木黄酮或雌二醇救援神经元从淀粉样beta-induced抑制激活细胞死亡的人们,”衰老细胞,7卷,不。1,第118 - 112页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. y石川,e . Kusaka y Enokido, t . Ikeuchi和h Hatanaka”监管的伯灵顿易位通过磷酸化在ser - 70的bcl - 2通过MAP激酶NO-induced神经元细胞凋亡,”分子和细胞神经科学,24卷,不。2、451 - 459年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. 美国山t .松本t Numakawa et al .,“ERK1/2参与低potassium-induced凋亡信号下游ASK1-p38 MAPK途径培养的小脑颗粒神经元,”大脑研究,卷1038,不。2、223 - 230年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. e·k·金和e . j . Choi“病态的角色MAPK信号通路在人类疾病中,“Biochimica et Biophysica学报,卷1802,不。4、396 - 405年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. m·p·马特森“细胞凋亡在神经退行性疾病,”自然评论分子细胞生物学,1卷,不。2、120 - 129年,2000页。视图:谷歌学术搜索
127. r . m . Stanciu y . Wang Kentor et al .,“持续激活ERK有助于glutamate-induced氧化毒性神经细胞系和初级皮层神经元的文化,“生物化学杂志,卷275,不。16,12200 - 12206年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. a . j . Crossthwaite s哈桑和r . j·威廉姆斯,“氢peroxide-mediated ERK1/2磷酸化,AKt在皮质神经元/ PKB和物:Ca的依赖^{2 +},pi3激酶。”神经化学杂志,卷80,不。1、巢族,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. y y松本,山本,铃木et al .,“Na⁺/小时⁺换热器抑制剂,sm - 20220,是预防会培养皮层神经元,”中风,35卷,不。1,第190 - 185页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. d·m·哈特利耷拉下来,库尔思m . c . l . Bjerkness j . h . Weiss谷氨酸receptor-induced和d . w . Choi。⁴⁵Ca^{2 +}积累在皮质细胞培养与随后的神经变性,”神经科学杂志》上,13卷,不。5,1993 - 2000年,1993页。视图:谷歌学术搜索
131. j·h·韦斯·d·m·哈特利,j . Koh和d . w .崔”钙通道阻滞剂硝苯地平变弱慢兴奋性氨基酸神经毒性,”科学,卷247,不。4949年,第1477 - 1474页,1990年。视图:谷歌学术搜索
132. t .松本,t . Numakawa d Yokomaku et al .,“脑源性神经营养因素的强化谷氨酸和GABA释放:不同的依赖的信号通路和神经活动,“分子和细胞神经科学没有,卷。31日。1,第84 - 70页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. t . Tuerxun t Numakawa:足立et al .,“SA4503 sigma 1受体激动剂,防止培养皮层神经元氧化应激通过抑制细胞死亡MAPK途径激活谷氨酸受体表达,“神经学字母,卷469,不。3、303 - 308年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. h .川岛t . Numakawa大肠Kumamaru et al .,“糖皮质激素变弱脑源性神经营养因子依赖upregulation通过抑制谷氨酸受体的微rna - 132表达,“神经科学,卷165,不。4、1301 - 1311年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. m·乔治•e .阶段f·奥尔西尼et al .,“细胞色素c和p之间的电子转移${\mathrm{66年}}^{\text{人体自燃}}$触发线粒体凋亡产生活性氧,”细胞,卷122,不。2、221 - 233年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. m·佩莱格里尼f . Finetti诉Petronilli et al .,“p${\mathrm{66年}}^{\text{人体自燃}}$促进T细胞凋亡诱导的线粒体功能障碍和受损的Ca^{2 +}体内平衡。”细胞死亡和分化,14卷,不。2、338 - 347年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. m·阿尔梅达l .汉e . Ambrogini s·m·巴特尔和s . c . Manolagas氧化应激刺激细胞凋亡并激活NF -$\kappa$B通过PKC在成骨细胞的细胞$\beta$/ p${\mathrm{66年}}^{\text{人体自燃}}$信号级联:反调节雌激素或雄激素,”分子内分泌学,24卷,不。10日,2030 - 2037年,2010页。视图:谷歌学术搜索
138. t . Baluchnejadmojarad、m . Roghani和m . Mafakheri”水飞蓟素的神经保护效应6-hydroxydopamine hemi-parkinsonian鼠:雌激素受体的参与和氧化应激,”神经学字母,卷480,不。3、206 - 210年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. l . y . c .翼施y y, y . c . Chen j . c . Cheng y . j .林和m . j .江“口服雌激素对主动脉ROS-generating和清除酶的影响和动脉粥样硬化apoE-deficient老鼠,”实验生物学和医学,卷234,不。9日,第1046 - 1037页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. a . Siriphorn s Chompoopong和c·l·弗洛伊德”17$\beta$雌二醇保护雪旺细胞对H₂O₂全身的细胞毒性,提高移植许旺细胞生存在宫颈hemicontusion脊髓损伤模型中,“神经化学杂志,卷115,不。4、864 - 872年,2010页。视图:谷歌学术搜索
141. t . Numakawa d . Yokomaku m·理查兹h . Hori n .足立和h . Kunugi”功能类固醇激素之间的相互作用,生成BDNF。”世界生物化学杂志》上,1卷,不。5,133 - 143年,2010页。视图:谷歌学术搜索

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