肺移植后开发非蛋白酶瘤的危险因素

抽象的

背景．非黑色素瘤皮肤癌（NSMC）是器官移植后最常见的恶性肿瘤。肺移植受者序列（LTR）特别易于发展NMSC相比肾或肝移植由于需要免疫抑制的更高的剂量。依维莫司，在器官移植受者使用免疫抑制剂，被认为是继承NMSC较低的风险比钙调神经磷酸酶抑制剂，尤其是在肾移植受者。目前未知这是否也适用于的LTR。目标．确定肺移植(LTx)后NMSC和癌前病变的危险因素，并描述以依维莫司为基础的方案对这一风险的影响。材料和方法．90 LTR和前参与者的介入试验“肺部移植后的免疫抑制疗法”，被随机分组​​接受基于维生素或霉菌的MoFetil-（MMF-）的方案，并在这次回顾性单中心中进行了注册和筛选队列研究。结果．在中位随访101个月后，我们观察到NMSC或癌前病变的患病率为38%。33%的患者在LTx至皮肤检查期间持续接受依维莫司治疗，而39%的其他患者(主要接受基于mmf的治疗方案)被诊断为至少有一处NMSC或癌前病变(P =0.66）。对于NMSC或LTX后癌前病变的独立危险因素为男性性别和伏立康唑治疗的持续时间。结论．NMSC或癌前病变在LTx后非常常见，危险因素与之前的报道相似。依维莫司在本研究的特定情况下并没有降低这种风险。不管患者的免疫抑制方案如何，患者都应该被告知他们的风险，进行积极的防晒霜，并进行常规的皮肤病学控制。

1.介绍

自1954年12月第一次成功的实体器官移植受穆雷和他的同事[执行1那2]，器官移植受者的短期存活率已大幅改善[3.］.在otr的长期随访中出现了新的问题，其中之一是移植后的恶性肿瘤。在otr最常见的移植后恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)，特别是皮肤鳞状细胞癌(SCC)和基底细胞癌(BCC)。鳞状细胞癌和基底细胞癌的风险增加了65- 250倍[4.-8.×10折[9.]， 分别。此外，在免疫活性腺中大约4：1的BCC-to-SCC比率在OTRS中几乎完全逆转[8.]，从而表明OTRS中SCC的高风险。不仅增加了OTRS中NMSC的风险也增加了生长和转移形成的侵袭性，导致死亡率更高[10.那11.］.

对于移植后NMSC一般风险因素进行了研究，以及与被描述为长期日晒，白皙的皮肤，男性性别，移植前NMSC病史，年龄较高的移植，数量和免疫抑制剂的用量，移植器官的类型，尤其是心脏和肺移植[12.-17.］.调查集中在肺移植受者(公升)发现类似NMSC具有重要的风险因素,即高年龄肺移植(第),高日晒,白皙的皮肤,男性,皮肤癌的历史在肝和持续时间和剂量的摄入伏立康唑预防或治疗侵袭性真菌感染(18.-27.］.来自肾移植受者(RTRs) NMSC一级和二级预防的临床研究数据表明，与基于钙调磷酸酶抑制剂(CNI-)的免疫抑制方案相比，哺乳动物雷帕霉素靶向抑制剂(mTORis)，如依维莫司或西罗莫司，NMSC发展的风险更低[28.-33.］.然而，关于免疫抑制方案在ltr中的作用的研究尚缺乏[23.］.

除了NMSC，它的癌前病变，如光化性角化病(AKs)、光化性唇炎(AC)和博文氏病(BD)，也经常在otr中发现，特别是在阳光暴露的皮肤上[34.］.这些实体往往会转化为鳞状细胞癌[35.-37.]，但仍缺乏有关转换率的一致数据[38.］.然而，癌前病变的数量是otr中发展NMSC风险的一个强有力的指标[39.］.在那些发现之后，有必要识别和治疗NMSC，也有必要识别和治疗其癌前病变。

这项回顾性，单中心队列研究进行了详细的皮肤病历史和考试，谁参与了临床研究的LTR。在这项研究中，两组患者的不同的免疫抑制方案，随机，或者依维莫司或霉酚酸酯（MMF）40］.因此，我们的研究旨在识别LTx后NMSC及其癌前病变的危险因素，并描述基于mtor的方案对这种风险的影响。

2.材料和方法

2.1。病人

这项回顾性，单中心队列研究是在3月23日批准了汉诺威医学院的伦理委员会，2015年（批准文号2646至2015年），并按照1975年赫尔辛基宣言进行，如在1983年所有参加修订签署知情同意书。

在2015年7月至2016年1月期间，我们在德国汉诺威医学院的皮肤癌中心筛选了LTRS为NMSC或癌前病变。在汉诺威医学院的呼吸系统呼吸系统的LTX门诊诊所，患者在心脏病，胸腔，移植和血管外科和追踪内部的初级治疗。

所有患者完成了开放标签、前瞻性、随机、单中心试验“肺移植后用Certican®(依维莫司)免疫抑制治疗”，ClinicalTrials.gov ID: NCT00402532。本试验将2005-2009年接受LTx的患者随机分为两个研究组。对照组给予标准的MMF、强的松龙、高剂量CsA三免疫抑制。依维莫司组采用依维莫司、强的松龙和低剂量CsA的三联免疫抑制。该研究包括LTx后两年的随访[40］.LTx与纳入我们的皮肤病学研究之间的间隔至少为5年。

２.２.皮肤检查

所有参与者的病史都是通过结构化的皮肤病学问卷调查的常见皮肤病，特别是NMSC和癌前病变，紫外线辐射暴露，使用防晒产品的习惯，以及LTx前后的恶性肿瘤病史。特别注意以前的皮肤病或皮肤活检和手术。一般皮肤检查评估菲茨帕特里克皮肤类型，慢性太阳损伤的迹象，以及典型和非典型黑素细胞痣的数量。此外，通过皮肤科医生对患者进行皮肤镜和光学相干断层扫描，以确定是否有皮肤癌或癌前病变。所有的观察人员在进行皮肤检查时对免疫抑制方案进行了盲法检查。对每个患者进行免疫抑制方案和伏立康唑治疗的确切史评估。

２.３.统计分析

使用Windows版本12的FileMaker Pro (FileMaker, Inc.， Santa Clara, CA, USA)将数据存储在数据库中，并在分析之前对原始记录进行双重检查。用药记录使用Microsoft Excel 2010，版本14 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA)进行存储。使用IBM SPSS Statistics for Windows, version 23 (IBM公司，Armonk, NY, USA)进行统计分析。患者基线参数的数据被描述为具有范围和比例的中位数，并以合适的百分比表示。定性变量使用χ²-test或Fisher精确检验如果需要的话。没有一个正态分布定量变量使用曼 - 惠特尼-U检验。正态分布是使用夏皮罗 - 威尔克和柯尔莫哥洛夫 - 斯米尔诺夫检验检验。多重测试使用Bonferroni校正处理。对于多变量分析中，我们使用二元逻辑回归与落后的条件的方式，包括有变数P值<。2in univariate analysis. Also, we used Cox regression with a backward conditional approach and an exclusion threshold of aP值≤1。用互补的对数图测试比例危害的假设，用于二分法变量。我们使用了Kaplan-Meier方法，具有计算无肿瘤生存率的对数秩检验。“进一步调查结果”部分的结果计算为后HOC分析，而不纠正多重性。所有测试都是双面的。一种P值<0.05被认为在所有的统计方法统计显著。

3.结果

3.1。学习人口

之前的介入试验“肺移植后依维莫司免疫抑制治疗”于2005年至2011年进行，共有190名参与者。在首次LTx和随机接受MMF或依维莫司免疫抑制方案后，97/190(51.1%)患者完成了两年的研究药物。52/95(55%)患者停用依维莫司，41/95(43%)患者停用MMF。最常见的停药原因是复发性急性排斥反应或闭塞性细支气管炎综合征的发生。停药后，给予替代免疫抑制剂，如他克莫司、硫唑嘌呤或西罗莫司。除免疫抑制治疗外，所有患者均接受伊曲康唑或伏立康唑治疗，以预防真菌感染。

在这项研究中，有可能包括来自前依维莫司臂从前者MMF臂90倍的参与者的初始试验，49/95（52％），和95分之41（43％）中，被称为“准打算对待”。95分之18（19％）患者从前者依维莫司臂连续接收依维莫司，直到皮肤病检查中，被称为“每个协议准”。95分之37（39％）患者从以前的MMF手臂收到MMF直到皮肤科检查。没有丢失的数据进行鉴定;（所有的参与者被列入统计分析图1)．

患者人口统计特征显示在表中1．关于年龄，性别，随访时间，Fitzpatrick皮肤类型，头发的颜色，移植前癌症史，基础疾病，移植类型，伏立康唑曝光有在评估组间无显著差异。在皮肤病学检查施用的九个不同的免疫抑制方案示于表2．

３．２．皮肤癌患病率

一个中位随访的101（范围69-128）从第一LTX个月到皮肤病检查日期之后，34（38％）患者被诊断为NMSC或癌前病变，32（36％）患者的癌前病变，16（18.%) patients with NMSC, 14 (16%) patients with NMSC and precancerous lesions and three (3%) patients with other malignant or semimalignant entities of the skin (lentiginous melanoma in situ, melanoma in situ, cornu cutaneum). In the precancerous lesions’ subgroup, 18 patients (20%) had AKs, twelve patients (13%) had BD, and seven patients (7%) had AC. In the NMSC subgroup, ten (11%) patients developed SCC, one of them (1%) metastasized, and nine patients (10%) developed BCC. One patient (1%) developed a posttransplant malignancy other than skin cancer (pancreatic carcinoma).

3.3。皮肤癌根据免疫抑制

准按方案组患者移植后皮肤癌患病率与所有其他参与者在皮肤科检查日期的比较如下。33%的依维莫司组发现NMSC或其癌前病变，39%的比较组发现(P=点)。发现癌前病变的比例分别为28%和38% (P= 0.44）。的AK 17％被发现与21％（P>.99)， 6%对15% (P=.45)， 6%对8% (P>获得)．NMSC有6％与21％（P=.18)， 0% vs 14% (P= .20），BCC被发现6％，而11％（P= .68点)。其他恶性或半恶性实体分别为0%和4% (P> 0.99），即原位肢端雀斑样痣黑色素瘤，黑色素瘤原位，和皮状大角（表3.)．

除了患病率外，我们还分析了上述两组之间的NMSC或癌前无病变生存期(Kaplan-Meier plot)，显示中位无肿瘤生存期为122个月(95% CI 107.8-136.2)与125个月(95% CI 99.5-150.5) (P=)(图2)．

3.4。皮肤癌的危险因素

最后，NMSC或癌前病变的危险因素进行了计算，使用二进制逻辑回归（表4.)．通过单变量分析纳入多变量分析的变量是男性性别，是LTX的年龄，皮肤平均，伏立康唑的持续时间，长期免疫抑制，没有everolimus，高紫外线暴露，之前和之后的高紫外线暴露，并在LTX之前和之后的阳光照射，并且在之前和之后的最小使用LTX。男性性别，年龄在第一次LTX，皮肤上的持久性，伏立康唑摄入和高紫外线暴露后LTX揭示了一个P值<。2in univariate analysis and were therefore included in multivariate analysis. Male sex (OR 4.01, 95% CI 1.43–11.22,P =.008），较高的LTX（或1.06,95％CI 1.01-1.12，P =.02)，白皙皮肤(OR 3.01, 95% CI 1.02-8.93，P =0.047)，伏立康唑摄入持续时间(OR 1.11, 95% CI 1.00-1.23，P =.04)似乎是LTx后NMSC或其癌前病变的独立危险因素。

占参加者的随访时间的差异，我们还计算了Cox比例风险模型。包含在最终的模型检验的变量为男性，年龄在LTX，白皙的皮肤，伏立康唑暴露时间，长期免疫抑制，而不依维莫司，之前和LTX后高UV曝光，之前和LTX后防晒产品的最低使用量。最终的Cox比例风险模型显示男性（HR 2.71，95％CI 1.24-5.94，P= 0.01）和伏立康唑暴露持续时间（HR 1.03; 95％CI 1.00-1.06，P= 0.04），为调整彼此后危险因素NMSC或LTX后其癌前病变（表5.)．

3.5。进一步的调查结果

单变量亚组分析显示额外的结果。伏立康唑超过六个月的摄入量与AC风险较高。的风险增加了近900倍（RR 8.67，95％CI 2.21-34.04，P =.005)。患者的风险具有重要NMSC癌前病变的诊断具有重要的意义是增加了13倍(相对危险度12.69,95%可信区间3.08 - -52.35,P <.001）。在移植后定期追求户外活动的LTRS对AK的风险增加3倍（RR 2.55,95％CI 1.15-5.63，P =.044)。

4.讨论

在这项单中心回顾性队列研究中，我们的目的是确定LTRs中NMSC及其癌前病变的危险因素，并调查以依维莫司为基础的方案对这一风险的影响。在90个ltr中，我们检测到NMSC或癌前病变的患病率为38%，在中位随访101个月后，NMSC患病率为18%。这一患病率明显高于Krynitz等人的一项基于大规模人群的研究[7.] 10,476个混合OTRS（肾，肝，心脏，肺，胰腺和小肠），中位随访，从四年（胰腺或小肠）到八年（肾脏）。他们发现SCC患病率为6.4％（668 / 10,476）。在心脏和/或肺移植受者的亚组中，中位随访五（0-23）年，发现了5.9％（60 / 1,012）的SCC患病率。未评估癌前病变和BCC。

类似Feist等人的工作与LTRs [20.和Ducroux等人对肝移植受者的研究[41.，我们首先使用二元logistic回归确定LTx后NMSC或癌前病变的危险因素。我们发现，男性、移植年龄、菲茨帕特里克皮肤I型和II型以及伏立康唑暴露时间是独立的危险因素。Feist等人发现移植时较高的年龄、移植前皮肤癌史和延长伏立康唑治疗是LTx后NMSC的危险因素[20.］.这些研究结果与我们相似，除了移植前皮肤癌的历史。这是事实，只是我们的一个病人移植前有皮肤癌的历史，因此，我们并没有包括在我们的模型这个变量。

然而，在处理不同的随访期时，二元逻辑回归并不是一种稳健的方法[42.，适用于我们的人口。因此，对这些结果的解释必须谨慎。因此，通过计算Cox比例风险模型，我们还采用了时间到事件的方法。我们还发现，男性性别和伏立康唑摄入时间是LTx后发生NMSC或其癌前病变的危险因素。较高的移植年龄和白皙皮肤类型不是显著的危险因素，但仍显示出NMSC或其癌前病变风险增加的趋势。

最近发表的一项大型多中心队列研究对10649名混合otr也发现，男性、移植年龄较高、白种人和胸部器官移植是移植后皮肤癌的危险因素[43.］.一项对以色列移植后ltr人群描述的恶性肿瘤的回顾性研究报告，任何恶性肿瘤的患病率为15.7%(16/102)，最常见的癌症是NMSC，发病率为9.8%(10/102)。被诊断为癌症的患者年龄明显更大，大多是男性，而且大多是过去的吸烟者。18.］.在我们的研究中，我们没有评估目前或以前的吸烟状况。

一项针对543例移植术后SCC和伏立康唑暴露的回顾性研究发现，移植术后SCC的患病率为3.1%(17/543)。发生鳞状细胞癌的患者采用1:3的病例对照方法进行分析。在多变量分析中，他们确定高水平的日晒和伏立康唑治疗时间是LTx后SCC的危险因素[19.］.皮肤癌的相当低的数目很可能是由于短中位随访36个月。此外，本研究的一个缺点是关于年龄，性别，并在高阳光下暴晒的区域居住人口结构中的病例和对照组之间的差异显著。

在还描述男性的LTR进一步的研究，年龄在移植，移植前皮肤癌，皮肤类型I和II，以及剂量和伏立康唑治疗作为术后NMSC风险因素的持续时间的历史[20.-22.那25.］.

mclaughlin等。相反没有发现伏立康唑免疫紊乱LTX但男性后的危险因素NMSC，较高的年龄，日晒，慢性阻塞性肺疾病的历史，和历史。他们讨论，大多数关于从以往的研究伏立康唑的结果并没有控制混杂因素，如病人的性别，慢性阻塞性肺病史，免疫紊乱史，因此没有定论[44.］.

与此相反，和支持我们的调查结果，更近，更广泛的研究，40025.), 45524.]和900 [26.] LTRS显示Voriconazole在LTX后作为NMSC的危险因素。可能是这种效果的负责，这是代谢物伏立康唑N-氧化物，因为它促进了光毒性[27.］.

我们的研究发现，与MMF相比，依维莫司联合CNI的长期免疫抑制并未显著降低LTx后NMSC或其癌前病变的风险。然而，依维莫司治疗组的NMSC患病率呈下降趋势。这可能是由于准每方案组缺乏统计能力，其队列规模较小，只有18名患者。这个小队列的一个原因可能是mTORis的高停止率。这在之前的其他报道中已经证实，因为不良事件，如肺炎、水肿、蛋白尿、腹泻、血脂异常、贫血、痤疮样病变、口腔溃疡和其他副作用[45.那46.］.此外，通过前面的介入试验的尺寸确定参与者在我们的研究的总体数量和特别限定于这些患者的存活，如从MMF臂42％（95分之40）和43％（95分之41）从依维莫司纳入我们的研究之前，手臂死者。

据我们所知，我们的研究是调查MTORIS在LTR的影响。拉什塔克等人。[23.在一项单中心回顾性队列研究中，评估了166个ltr的皮肤癌发病率和危险因素。在中位随访3年(范围0-21年)后，47/166 (28.3%)ltr被诊断为162个SCCs, 45个bcc, 1个恶性黑色素瘤，1个默克尔细胞癌，1个非典型纤维黄瘤，未评估癌前病变。44例患者(26.5%)出现至少1个鳞状细胞癌，19例患者(11.4%)出现至少1个基底细胞癌。尽管随访时间较短，但我们对鳞状细胞癌(11%)的调查结果低于上述结果。相反，我们关于基底细胞癌(10%)的发现与Rashtak及其同事的发现相似。与我们的发现一致的是，他们还发现基于mtor的西罗莫司免疫抑制方案并不能降低风险，而年龄、男性、皮肤癌史和最近几年的移植与更高的风险相关。这些结果与我们的发现部分重叠，即使我们的患者接受的是依维莫司而不是西罗莫司。

在文献中，我们没有发现关于mTORis对移植后NMSC影响的随机、对照试验。目前评估这种效果的前瞻性随机试验均采用rtr进行。五分之四的研究显示mTORi组中NMSC的风险降低[32.那33.那45.那47.那48.］.

Karia等人的单次回顾性研究与大队列混合otr [29.]显示通过将免疫抑制转换为西罗莫司可降低移植后发生任何类型皮肤癌的风险。尽管该队列由混合otr组成，但超过一半的患者是rtr。在非肾移植亚组中，继发性皮肤癌的风险降低似乎不显著。

上述大多数研究表明，通过将免疫抑制从CNI转移到mTORi，可以降低肾移植后NMSC的风险。最近发表的一篇关于移植后皮肤癌的综述总结了mTORis减少移植后NMSC的最有利作用是通过早期从CNIs转化为mTORis和通过同时引入mTORi减少CNI剂量[49.］.在我们的队列中，大多数患者留在CNI上并接受了MTORI而不是MMF或AzathioLne。由于CNI是后翻版物NMSC的已知风险因素[50.-52.]，这可能是一个原因，为什么我们没有发现的风险降低。

与大多数rtr一样，我们的患者接受了三重免疫抑制方案[53.］.相反，ltr中预防器官排斥所需的剂量高于rtr [29.］.更高的剂量和三重免疫抑制治疗已知提高移植后NMSC的风险[54.］.这也可能是NMSC或观察团的癌前病变的发生率相似的理由。最后，我们的101个月中位随访期显着高于预期的试验相当长的时间用一年时间[32.]，1.68，和1.74岁（平均）为西罗莫司和CNI组[48.]两年[33.那45.那47.]，使我们有机会来诊断NMSC，即移植后后发展。

我们的研究除了随访时间长和对免疫抑制方案的精确分析等优点外，也有一定的局限性。回顾性设计、单中心设置、通过问卷评估病史导致的回忆偏倚，以及相当小的队列规模，特别是长期使用依维莫司的患者数量有限，都是缺点。此外，我们没有纳入和调查之前介入试验的死亡患者。虽然提供了免疫抑制方案的用药史，但不能评估患者的服药依从性，但不应在观察组之间有差异。

5.结论

我们的研究表明NMSC的患病率高，患38％的癌症患者的患病率高。我们确认了一些已知的皮肤后患者恶性肿瘤的危险因素。接受伏立康唑治疗的人特别容易发生NMSC及其癌前病变。在这种小群组中，与基于MMF的方案相比，它似乎具有基于血管内血管的方案的长期免疫抑制没有降低LTX后皮肤癌的风险。LTX后NMSC的高风险和缺乏关于这些患者的一致数据强调需要对LTR的前瞻性试验以及MTORIS对植物后皮肤癌风险的影响。在此之前，有必要了解危险因素，教育LTR关于这些风险因素，并且不论免疫抑制方案如何，对皮肤恶性肿瘤密切相关的人。

数据可用性

本研究过程中生成和分析的数据集可根据需要由通讯作者提供。

披露

该资助者在设计和研究的行为没有任何作用;收集，管理，分析和解释数据;稿件的准备，审查或批准;并决定提交稿件出版物。本出版物中报告的研究结果已在德国德累斯顿的第26届德国皮肤癌国会部分提出，并在欧洲社会的18大器官移植在西班牙巴塞罗那。

的利益冲突

NikolaiGräger收到了从诺瓦里斯出席国会出席的财政支持。Imke Satzger曾担任顾问，收到罗氏，GSK，诺华和BMS的讲话者的酬金，会议和项目支持。Ralf Gutzmerserved as consultant and received speaker’s honoraria, meeting, and project support from Roche, GSK, Novartis, BMS, Merck MSD, Merck Serono, Almirall-Hermal, LEO, Amgen, Galderma, Janssen, Pierre-Fabre, Roche Posay, Incyte, and Boehringer Ingelheim. Jens Gottlieb served as board member and consultant and received speaker’s honoraria, meeting, and project support from Gilead, MSD, Biotest, Therakos, Chiesi, IEK Consulting, GLG Research, Navigant, KeyQuest, Alnylam, Boehringer, Novartis, Basilea, Berlin Chemie, and Astellas. For the remaining authors, we report no conflicts of interest.

致谢

我们感谢Martin Strueber进行的介入试验“肺移植后用certica®(依维莫司)免疫抑制疗法”，以及汉诺威医学院肺移植门诊诊所的医疗助理Konstantina Zang-Pappa，为研究患者安排预约，为患者准备检查。Nikolai Gräger获得了奖学金，Imke Satzger获得了来自汉诺威医学院克林结构项目Else Kröner-Fresenius-Stiftung的资助。

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