人与人共感染包柔氏螺旋体burgdorferi和巴贝西虫microti在美国

摘要

包柔氏螺旋体burgdorferi莱姆病的病原体，以及巴贝西虫microti在美国东北部，巴贝斯虫病的病原体，越来越多地与蜱媒疾病负担的增加有关。这些病原体是通过被感染的蜱虫叮咬传播的，Ixodes scapularis它能够同时为宿主提供多种病原体并将其接种。这些疾病的临床表现是不同的，从轻微的流感样症状到几乎致命的心律失常。虽然变异的原因尚不清楚，但存在与两者同时感染的可能性b . burgdorferi和b . microti可能协同增加疾病的严重程度。为了澄清目前对与b . burgdorferi和b . microti本文综述了莱姆病和巴贝斯虫病在美国的地理分布、发病机制、人类对莱姆病和巴贝斯虫病的免疫反应b . burgdorferi或b . microti感染，关于共感染疾病病理学的现有知识，以及导致文献中关于共感染的模糊性的关键因素，以消除未来实验设计和研究中的混淆。

1.介绍

在美国，同时影响人类和其他动物的蜱传疾病正在上升，因为曾经无人居住的荒野继续城市化，增加了对人类的接触和传播。蜱媒疾病可由几种类型的病原体引起，包括细菌、病毒和原生动物，大多数感染是被蜱虫感染的结果。蜱虫可以携带多种病原体，并与多种寄生虫共同感染个体，这一事实使诊断和治疗这一新型疾病家族变得更加复杂。在美国，两种最常见的蜱媒疾病是莱姆病，一种由这种细菌引起的疾病包柔氏螺旋体burgdorferi和巴贝斯虫病，一种由于感染巴贝西虫microti．这两种病原体发生在美国重叠的地理区域，使用相同的载体宿主Ixodes scapularis．关于合并感染的影响，文献中有相当多的混淆b . burgdorferi和b . microti对疾病严重程度和预后有影响。在本文中，我们回顾了莱姆病和巴贝斯虫病在美国的地理分布和发病机制，以及人类对莱姆病和巴贝斯虫病的免疫反应b . burgdorferi或b . microti感染、关于共感染疾病病理学的现有知识，以及导致文献中关于共感染的模糊性的关键因素。对文献中目前已知内容的更清楚理解将有助于指导未来的研究工作，并改进临床诊断和治疗。

2.莱姆病和巴贝西虫病

莱姆病，一种由细菌引起的疾病包柔氏螺旋体burgdorferi，是通过叮咬传染给人类的Ixodes scapularis，也被称为鹿蜱或黑腿蜱。在1993年,丹明尼硬蜱被证明是同一物种即scapularis．而名称的使用即scapularis是优惠的,一、达米尼仍然偶尔使用[1]。为了便于回顾，请将名称一、达米尼将被取代即scapularis为了消除混乱。此外，在美国西部，西部的黑腿蜱太平洋硬蜱是负责传播的吗b . burgdorferi人类(2]。目前的地理分布即scapularis在美国主要分布在东北部、东南部和中西部各州(图)1）.

莱姆病目前被认为是美国最常见的蜱传播疾病，根据疾病控制和预防中心的数据，仅2013年就有超过25000人感染了莱姆病[3.]。确诊病例总数从1995年的11,700例到2009年的29,959例不等。莱姆病是由螺旋体细菌感染引起的b . burgdorferi最初导致感染性蜱虫叮咬部位出现皮疹，随后出现流感样症状，包括发烧、发冷、疲劳、头痛和全身不适长达一个月。在此期间和之后，可能发生肌肉疼痛以及神经和心脏疾病。在一小部分病例中，会导致严重并发症例如面瘫和危险的心律失常。最后，在感染数月后，关节开始出现类似于类风湿性关节炎的症状。对临床数据的回顾表明b . burgdorferi通常伴随不可预测的疾病进展，在很长一段时间内，在一些患者中只产生轻微症状，或在另一些患者中迅速出现可能致命的影响。自然地，这种观察导致了这样一个问题:在美国每年近25万感染莱姆病的患者中，哪些因素可能会影响莱姆病的变化和不可预测的进展?4]。

在美国，即scapularis最著名的向量是巴贝西虫microti，一种啮齿动物的天然寄生虫[5]通过感染蜱虫叮咬传播，在某些罕见情况下通过输血或先天传播，当子孢子被感染蜱虫叮咬进入宿主血液时，即获得巴贝斯虫病。子孢子进入宿主血液后，感染红细胞，繁殖并形成裂殖子，然后能够爆发from感染红细胞并感染其他红细胞。这个周期的持续很快产生大量红细胞内的细胞群[5]。b . microti感染类似于轻度疟疾，主要症状来自溶血性贫血，b . microti感染甚至经常被诊断为疟疾，因为可以通过血液涂片观察到被感染红细胞的相似外观。虽然巴贝斯虫病对免疫缺陷或脾切除的个体是致命的，但健康的个体可以从感染b . microti自发的，只需要对症状进行临时治疗的[5]。

莱姆病和人类巴贝斯虫病最常出现在重叠的地理区域(图)2（a）和2（b）)已发现巴贝斯虫病在美国东北部以及中西部上部最为流行，在东北部、新泽西州、纽约州、明尼苏达州和威斯康星州的特别高密度地区被诊断为巴贝斯虫病[6]。值得注意的是，所有这些州也是每年报告莱姆病病例最多的州。2011年，96%的莱姆病病例来自13个州:康涅狄格州、特拉华州、缅因州、马里兰州、马萨诸塞州、明尼苏达州、新罕布什尔州、新泽西州、纽约州、宾夕法尼亚州、佛蒙特州、弗吉尼亚州和威斯康星州[7]。莱姆病和巴贝斯虫病的发生在地理上有重叠，这表明这两种疾病都是通过媒介传播的即scapularis，可同时感染某一地理区域内的人群。

临床证据支持这一观点，即合并感染可能是可能的，而且比最初想象的更常见，其中包括:一，观察到这两种病原体通常在流行地区捕获的啮齿动物中发现;第二，被诊断为莱姆病的患者通常也会被发现血清抗体呈阳性;第三，事实是即scapularis已被证明能够同时传播两种病原体[8- - - - - -10]。在一项对罗德岛普律当丝和佩思啮齿类动物种群的研究中，事实上超过50%的啮齿动物被捕获选择leucopus和草原pennsylvanicus两者都有b . microti和b . burgdorferi表明单个幼虫即scapularis摄取及传播这两种病原体[11]。其他研究已经证实，啮齿动物和蜱病媒介经常同时感染。在一项研究中，从新泽西州捕获的蜱虫样本中，阳性的b . burgdorferi，b . microti， 20%的蜱同时感染至少两种病原体[12]。也知道若虫即scapularis感染了两b . burgdorferi和b . microti能够同时将这两种生物传染给仓鼠[13]。观察到这两种病原体经常在啮齿动物种群和蜱媒中共存即scapularis这无疑引起了人们的怀疑:在人类宿主中可能存在合并感染[14- - - - - -16]。多项测量人类抗体滴度的研究确实提供了一些证据，证明合并感染确实发生。最近的一项研究发现，高达66%的纽约长岛居民被诊断患有莱姆病，他们的血清抗体也呈阳性b . microti［17，18]。相反，在一项研究中，第一次被诊断为巴贝斯虫病的患者中，54%的人还具有对巴贝斯虫病的IgG和IgM抗体b . burgdorferi［19]。而抗体的简单存在b . microti或b . burgdorferi虽然不能保证这两种感染都是从同一蜱中获得的，但它确实引起了有趣的猜测，即巴贝斯虫病和莱姆病的获得的时间变化，无论是来自同一蜱还是在短时间内来自不同蜱，可能会影响共感染的临床进展。

尽管众所周知，两者b . microti和b . burgdorferi当然，同时感染啮齿动物宿主和蜱虫病媒的蜱虫病媒能够同时传播这两种病原体，而且患有莱姆病或巴贝斯虫病的患者中有很大一部分也接触过这种病毒b . microti或b . burgdorferi，很少有关于伴随感染的病理生理学影响的研究积累。引用从小鼠观察到的巴贝斯感染似乎会加重莱姆病心肌炎的观察结果，已经有人提出，合并感染增加了疾病的严重性，并可能损害宿主的防御机制[20].有一些数据支持这一假设，因为合并感染的患者报告疾病持续时间更长，症状加剧，包括肌痛、疲劳、出汗、厌食、偏头痛和结膜炎[17，18]。在一宗合并感染个案中，甚至出现因全心炎而死亡的情况[21]。然而，其他研究报告称，合并感染确实如此不使两种病原体感染患者的长期预后恶化，特别是在体质、肌肉骨骼或神经症状的流行方面[22]。

显然，虽然已经确定两者b . microti和b . burgdorferi可以共存于同一有机体，感染同一媒介，同时感染哺乳动物宿主，并引起衰弱症状，但关于伴随感染的协同作用或可能只是附加作用的分歧仍然很大，缺乏研究。尽管争论仍在继续，但蜱虫传播感染的发病率正在迅速上升，这是由于多种因素造成的，比如鹿的数量增加，蜱虫数量增加，以及森林和农村地区的发展使人类、鹿和蜱虫更加接近。随着蜱媒感染在美国和全球变得越来越普遍，对蜱媒病原体合并感染的临床表现、免疫反应、病理生理机制和适当治疗的研究是至关重要的。

3.免疫反应b . burgdorferi

先天免疫系统的细胞构成了抵御b . burgdorferi．广泛接受的机制是脂质修饰膜蛋白和含二酰基甘油的糖脂螺旋体信号通过CD14和/或toll样受体2 (TLR2)/TLR1异二聚体在感染期间促进促炎反应[23，24]。趋化因子受体CXCR2也在b . burgdorferi诱导炎症(25].特别是b . burgdorferi通过与tlr结合，特别是TLR2，激活免疫系统，导致细胞因子IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α，和IL-1β由先天免疫系统细胞释放出来的[26]。这些细胞因子作为先天免疫系统和适应性免疫系统之间的联系，影响宿主细胞介导和体液免疫应答的反应和极化b . burgdorferi. 随后，随着辅助性T细胞被激活，它们分化为Th1、Th2、Th17或T调节细胞的组合，从而产生极化免疫反应。不同的个体可以产生不同极化的免疫反应，研究人员推测，细胞介导免疫反应的极化可能会影响治疗的总体结果b . burgdorferi感染。虽然不是唯一的，适应性免疫系统通过强烈的Th1反应来对抗细胞内的病原体，其特征是增加IFN-的产生γ，而对于宿主防御细胞外病原体至关重要的Th2反应，其特征是IL-4产生增加[26]。

在20世纪90年代末，有两项研究发现IFN-γ与IL-4相比，在b . burgdorferi感染。在一项研究中，研究人员注意到IL-4合成减少，IFN-增加γ病毒感染患者的合成b . burgdorferi与对照组相比[27]。IFN-的增加γ在这些患者中观察到的结果是诱导Th1极化，导致细菌发病机制的增加，以及潜在的自身免疫反应。埃克费尔特和同事们的第二份报告在患有神经系统疾病的成年人中发现了类似的结果b . burgdorferi感染。在这一人群中，患有神经肠杆菌病的人，IFN-γIL-4的生成异常低，而IL-4的生成显著增加[28]。这两项开创性的研究表明，在成人(特别是那些有严重感染病程的人)中，细胞介导的适应性免疫反应的强Th1极化是其特征b . burgdorferi感染。

观察到的细胞因子对b . burgdorferi似乎也有时间可变性。的人非慢性神经borreliosis有一个初始的INF-增加γ其次是IL-4的增加，与病原体清除相对应，而在经历慢性神经borreliosis最初的IFN-γ反应后没有IL-4升高，提示Th1持续反应[29]。有趣的是，宿主的遗传和年龄都可能影响这种暂时的免疫极化;儿童明显倾向于产生高度有效的平衡Th1/Th2反应，而成人更有可能产生主要的Th1反应[30]。此外，一种强大的基因成分参与了对b . burgdorferi在不同品系的实验室小鼠中发现了这种现象，这些小鼠表现出不同的过敏性b . burgdorferi［31]。

最显著的特征之一是b . burgdorferi螺旋体是一种通过避开宿主补体系统而避免免疫检测的能力，通常可以持续多年。补体系统是免疫系统中功能最广泛的部分之一，它的激活导致目标病原体的吞噬或膜攻击复合物(MACs)的形成[32]。在某些情况下，宿主补体调节因子被病原体招募，以保护它们免受MACs的侵害。例如,b . burgdorferi将宿主补体蛋白因子H (FH)和因子H样蛋白-1 (FHL-1)招募到自身表面，有效地挫败了宿主补体对螺旋体的攻击。两种不同的borrelial蛋白，补体调节获得表面蛋白(CRASP)家族，已被确定为FH和FHL-1的配体[33，34]。crasp的表达与血清耐药直接相关，因为所有血清耐药菌株都表达这些蛋白，而迄今为止分析的所有血清敏感菌株都不具有这种结合活性的蛋白[35，36]。最近发表的重组外表面蛋白OspE的研究表明，它也可以作为因子H的配体[37]。实验表明，干扰这些表面蛋白，特别是OspE，可以降低螺旋体的生存能力，使OspE成为一个很好的治疗靶点[38]。

最近，人们发现如果b . burgdorferi与感染蜱虫叮咬相比，使用注射器将螺旋体引入宿主，宿主皮肤的炎症反应发生改变。通过注射器注射时，没有相关载体唾液和唾液分子，螺旋体引发炎症反应，其特征是TNF生成增加-α以及小鼠抗菌肽CRAMP的诱导。或者，当小鼠接种b . burgdorferi通过被感染的蜱虫叮咬，炎症反应显著降低[39]。这些发现说明了自然媒介感染的重要性，以及媒介唾液在莱姆病的建立中扮演的重要角色。皮肤组织中最初的螺旋体增殖似乎发生在螺旋体在全身传播之前，这表明如果皮肤中的免疫可以通过阻断免疫调节和免疫抑制唾液肽来改善或恢复，疾病进展可以被推迟或预防。这一观点在自然与人工接种策略中作了进一步的讨论。

最后，体液免疫反应在保护宿主免受持续感染的有害影响方面也至关重要。在多种小鼠模型中的实验表明，t细胞依赖和t细胞独立的机制都有助于B细胞的激活和体液免疫抵抗b . burgdorferi．当严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠被感染时，用免疫活性小鼠的血清注射b . burgdorferi即使使用高剂量的螺旋体，SCID小鼠也不会感染疾病。相反，在已经感染的SCID小鼠中，注射免疫小鼠血清导致了莱姆病的缓解，但没有导致心脏炎，这表明体液反应保护了莱姆病的某些方面b . burgdorferi感染、细胞和t细胞依赖反应对所有器官感染的完全解决至关重要[40]。

4.免疫反应b . microti

intraerythrocytic寄生虫b . microti拥有使用多个主机的详细生命周期。在自然界中，啮齿动物和蜱虫宿主都是寄生虫生存的必要条件。在啮齿动物宿主中，最常见的是白足鼠选择leucopus通常，子孢子是从被感染蜱虫叮咬后注射的即scapularis，并感染小鼠红细胞，使其进行无性繁殖或配子生殖以产生可存活配子([5]这些配子随后被重新引入最终宿主，即蜱属蜱Ixodes在随后的血餐中。在最终寄主中，配子结合形成卵母体，卵母体迁移到唾液腺并进行孢子发育，产生新的孢子子。在自然生命周期中b . microti在蜱虫吸血的过程中，这些子孢子会再次被注射到啮齿动物体内。然而，如果被感染的蜱虫转而从人类身上寻找它的血液，子孢子就会被引入到人类宿主中。人类也可以通过献血和输血的过程人为地感染他人，因为这种寄生虫在生命周期的大部分时间里都居住在红细胞内。虽然不是感染的主要机制，但巴贝虫病是美国最常见的输血传播感染，自1980年以来报告了162例病例[41- - - - - -43]。

人体宿主对b . microti反映了其复杂的生命周期。在人类宿主内，b . microti感染分三个阶段发生:建立、进展和消退[44]。在感染的形成阶段，被感染的蜱虫叮咬后注入的子孢子在血浆中是自由的。在此期间，先前暴露的宿主的IgG抗体与子孢子结合并促进子孢子的破坏[44]。一旦孢子虫渗透红细胞并建立了感染的红细胞期，先天免疫系统在进展阶段控制寄生虫种群。巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-α、活性氧和一氧化氮，以及产生IFN-的自然杀伤细胞γ，促进先天免疫反应，尽管其作用机制尚不清楚[44]。巨噬细胞和自然杀伤细胞产生的IL-12对进展阶段的宿主防御也至关重要，因为同时缺乏巨噬细胞和自然杀伤细胞的小鼠对随后的高水平寄生虫血症异常敏感b . microti感染[45]。事实上，对控制寄生虫血症和解决感染最重要的细胞因子可能是IFN-γ．不仅是IFN-γ由先天免疫细胞和效应T细胞在进展和消退阶段产生b . microti感染，但实验研究也发现干扰素-γ对产生保护性免疫至关重要1999年，Igarashi等人发现IFN-γ缺乏病毒的小鼠完全不能对病毒产生任何明显的保护性免疫反应b . microti，同时阻断IL-2、IL-4和TNF-α使用单克隆抗体不会改变免疫反应[46]。最后，脾脏还有助于寄生虫控制的过程，因为它帮助清除损坏和感染的红细胞通过巨噬细胞吞噬。

大约十天后b . microti感染后，寄生虫数量通常会减少，并且在消退阶段，以CD4激活为特征⁺，IFN-γ开始产生T细胞44]。辅助t细胞在防御b . microti久已确立[47]。体液反应b . microti在分解阶段发生，导致血浆中裂殖子表面抗原特异性抗体的产生。受感染红细胞的E/S抗原有助于减少血液中的寄生虫血症，防止将来感染。寄生虫特异性IgG的产生对于在疾病解决阶段预防寄生虫复制也至关重要b . microti感染[48]具体而言，对急性感染的体液反应以IgM产生为特征，然后是IgG产生，由此产生的免疫记忆可预防或减少未来感染的持续时间和严重程度[44]。

基于IL-2和IFN-的存在γ在b . microti在感染小鼠模型中，很可能在感染、建立和进展的初始阶段，Th1应答占主导地位。和干扰素- - 2γ大约在感染后一周出现，并在进展阶段的第12天左右达到高峰[49]Th2细胞因子IL-4和IL-10在感染后约2周开始升高，在消退阶段感染后3周达到峰值[49]。因此，在感染的早期阶段，Th1反应可能是对寄生虫种群增长的初始控制所必需的，而Th2反应在感染的消退阶段占主导地位，将衰老和受损的寄生虫从体内清除。支持这一假设的是观察到的在首字母缩写阶段不能产生和维持强烈的Th1反应b . microti感染导致寄生虫复制率急剧增加[48]。这些结果可以外推到人类人群，因为研究人员已经广泛地描述了人类巴贝斯感染的过程。甚至早在1977年，研究就表明，人类受试者对b . microti症状会在两周内出现[50]。

5.合并感染的免疫反应b . burgdorferi和b . microti

而关于宿主对蜱传细菌同时感染的反应的研究还很有限b . burgdorferi和寄生虫b . microti，有人认为，当两种病原体同时存在时，合并感染可能导致免疫反应改变或抑制。支持这一观点的是，Vinasco等人观察到，在同时感染BALB/c和C3H小鼠中，脾脏巨噬细胞的数量急剧减少，损害了被寄生红细胞的破坏和清除[51]。因此，如文献所述，这种受损的宿主免疫反应可能导致发病机制加剧，甚至发展为慢性感染[18，52]。

为了进一步检验这一点，发表了四项关键的研究，旨在建立关于合并感染的免疫学、病理学和生理学影响的明确结论b . burgdorferi和b . microti，将被审查(表1）.本文将讨论那些导致合并感染文献不确定性的因素，包括实验模型(人与小鼠)的变化、接种策略、病原体菌株和定量措施。

6.实验设计的差异

6．1.人类实验对象与小鼠模型

文献中关于合并感染的许多困惑是实验设计的巨大差异的直接结果，特别是自然感染的人类与人工接种的小鼠模型的流行病学研究。一般来说，人类研究带来了各种挑战，其中之一是鉴定大量急性并发感染患者。Krause等人找到了26例急性合并感染的证据，但在Wang等人的研究中，只有4例急性合并感染的证据被确认[18，22]。这些小样本量限制了所产生数据的统计能力，并最终导致研究的准确性存在问题。此外，人类临床研究中各种各样的不可控的混杂变量，例如受试者病史的可变性，进一步降低了此类研究结果的准确性和可靠性。人类流行病学分析是提供伴随感染信息的四项主要研究中的两项b . burgdorferi和b . microti．然而，这些研究的结论是矛盾的。Krause等人发现与b . burgdorferi和b . microti导致病理严重程度的增加，而Wang等人确定了合并感染没有对疾病或症状结果有影响。

虽然上述研究对人类合并感染的病理结果存在分歧，但脾脏切除个体的感染表明疾病的结果确实是协同的。b . microti在健康、免疫能力强的个体中，单纯感染通常是一种自限性疾病，但脾脏切除的个体表现出特征性的严重病理，可能导致致命的结果。2008年的一项病例研究报告了一名切除脾脏的中年男性，被诊断出患有这两种疾病b . microti和b . burgdorferi在最初诊断为巴贝斯虫病后仅两周就出现了神经borreliosis的症状，并且对多种抗生素没有反应。双重感染和相关症状只有在完全静脉注射IgG (IVIG)后才得以缓解。然而，即使5年后，患者腿部仍表现出轻度感觉神经病变[53]。

尽管使用小鼠模型的研究能够产生更大的样本量，控制先前病原体暴露和免疫史的样本群体，调节病原体暴露的时间和机制，并使结果测量标准化，但不幸的是，关于共同感染的免疫和病理生理效应也产生了相互矛盾的结果。对文献中持续存在的差异的一些解释是，首先，不同的小鼠品系可以表现出高度不同的反应b . burgdorferi第二，使用的人工接种策略消除了蜱类唾液分子作用的重要变量；最后，尽管小鼠模型在生物医学研究中极其重要，但非人类模型在多种病原体复杂免疫反应中的相关性尚不清楚。两项研究使用小鼠模型来研究e急性合并感染是否会加重病理b . microti和b . burgdorferi产生相互矛盾的结果[54，55]。

这些研究之间的一些冲突可归因于小鼠品系的生理差异（表1）2）.例如，已知C3H小鼠株对莱姆病引起的关节炎极为敏感。在这种菌株中，与单独感染的小鼠相比，同时感染的小鼠的关节炎严重程度没有变化b . burgdorferi，脾重也未变[55]。然而，在BALB/c小鼠中，对莱姆病相关关节炎不太敏感的菌株，在感染一个月后，确实出现关节炎增加和IL-10和IL-13水平下降，提示追加感染b . microti产生Th1炎症反应，导致关节炎恶化[54]。在C3H小鼠中缺乏统计学上显著的关节炎增加可能是由于单一感染b . burgdorferi单独产生了夸大的Th1反应，可能是由于C3H小鼠特有的遗传和免疫炎症因子;因此，任何由合并感染引起的恶化都被掩盖了。有趣的是，当单独感染或合并感染时，这两种鼠系表现出相同的心脏炎。值得注意的是，这些研究使用了两种不同的C3H小鼠亚株，C3H/HeN和C3H/HeJ，这也可能导致实验结果的变异性。在两种亚株对细菌内毒素的反应中存在遗传介导的差异，内毒素与toll样受体4蛋白有关;结果，C3H/HeN小鼠内毒素敏感，而C3H/HeJ小鼠内毒素耐药[56]。

6.2.自然接种与人工接种策略

除了实验模型的不同，不同的接种策略也导致了文献中关于合并感染的不同结果b . burgdorferi和b . microti．最近，人们发现节肢动物的唾液中含有多种蛋白质因子，可以增强病原体在宿主体内建立初始感染的能力[57]。在许多情况下，例如疟原虫，看来节肢动物的唾液对于自然感染的发生是完全必要的。这一效应也许可以解释为什么要大剂量的b . burgdorferi和b . microti有必要在实验室建立感染。

具体来说，唾液蛋白即scapularis被证明具有独特的免疫调节作用，有助于病原体的存活立克次氏体和b . burgdorferi，不仅通过在注射部位创造一个更友好的微环境，而且还通过直接帮助病原体逃避免疫和生存。唾液因子即scapularis协助建立立克次氏体通过炎症因子的抑制和协助b . burgdorferi通过产生唾液蛋白Salp15来逃避宿主抗体[58- - - - - -60]。另一种唾液蛋白TSLPI(蜱唾液凝集素途径抑制剂)改善伯格多费里酒店通过阻断凝集素-补体级联导致中性粒细胞吞噬功能受损、趋化性和病原体溶解减少而传播[61]。唾液蛋白Salp25是一种抗氧化剂，通过解毒作用降低载体-病原体-宿主界面的ROS浓度，从而改善伯格多费里酒店存活和成功感染的机会。Salp25, Salp15, TSLPI和其他节肢动物唾液蛋白，尚不清楚，可能在建立哺乳动物宿主的初始感染中发挥重要作用。由于它们在宿主免疫系统第一次接触病原体时的作用，这些蛋白质还可能通过修改极化模式引起长期的免疫调节作用。因此，在使用小鼠模型的研究中，节肢动物唾液的缺乏可能是与临床病例研究相比较的一些不一致结果的原因。

除了缺乏唾液蛋白外，人工接种小鼠模型的另一个问题是，注射途径在解剖学上与自然暴露不相同。在大多数情况下，小鼠腹腔、静脉或肌肉注射病原体，而自然感染发生在真皮或皮下组织内。由于皮肤和粘膜免疫反应的差异是众所周知的，因此改变宿主-病原体暴露的初始位点可以产生意想不到的免疫极化和反应变化。在本综述讨论的两种小鼠研究中，小鼠被皮内注射b . burgdorferi螺旋体，因此接近自然病媒传播的感染模式;然而，在这两个实验中，b . microti腹腔内注射寄生虫。

6.3。病原体应变

另一个令人困惑的因素b . burgdorferi和b . microti合并感染研究是使用不同菌株的病原体。一般来说，两种不同的菌株b . microti已经用于实验，一种是从p . leucopus，适应于实验室小鼠的生长，并通过C3H/HeN小鼠的血液传代维持[55]，第二株MN1，从一名人类患者中分离出来，接种到金色叙利亚仓鼠中以适应，然后低温保存，而不是通过反复的血液通道来维持[62]。保存的血液随后在仓鼠中进行重组扩增;当寄生虫血症达到80%时，最终采集血液进行研究。据推测，该菌株适应于p . leucopus可能通过反复的血液通道减弱，因此在感染后产生不同的结果。b . burgdorferiN40菌株被用于本综述中所有的研究。

6.4。定量测量

目的探讨合并感染的免疫学进展和病理学b . burgdorferi和b . microti从多项研究来看，对相似的测量方法和结果进行比较是至关重要的。感染的几个最常见的免疫病理结果是细胞因子水平、关节炎严重程度和外周血病原体水平的变化。然而，评估缺乏一致性和标准化，在文献中产生了矛盾。在表3.，比较了四项主要合并感染研究中使用的方法。只有一项研究评估了细胞因子水平的变化，而所有的研究都进行了不同水平的组织病理学和血清学检查。

在人类流行病学研究中，病理是由患者自我报告或患者报告的症状结合临床检查确定的[18，22]。虽然Wang等人使用的临床检查是根据美国风湿病学会词汇表联合检查标准标准化的，但本研究没有评估所有疾病参数，即关节炎、神经改变和感染状态。总的来说，Krause等人报告称，在合并感染的个体中，关节痛略少，为27%，而单独感染的莱姆病或巴贝斯虫病分别为36%和40%，尽管脾肿大、结膜炎和多发性迁移性红斑在合并感染的个体中均显著较高[18]。本研究还证实了合并感染b . burgdorferi和b . microti血液样本中含有螺旋体DNA螺旋体DNA在合并感染的个体(27%)中检测到的频率高于合并感染的个体b . burgdorferi独自一人(6%)。此外，与单独感染的个体相比，合并感染的个体中螺旋体DNA存在的时间更长，平均分别为91天和12天。Wang等人只使用了针对这两种抗体的存在b . burgdorferi或b . microti结合莱姆病或巴贝斯虫病的急性临床诊断，以确认合并感染。这种方法可能低估了目前或以前合并感染患者的数量，因为过去的合并感染是不可能确定的。此外，根据所进行的血清学分析，不可能确定是否存在实际的同时感染，或是否在不同时间点分别发生接触，甚至可能相隔几年。因此，Wang等人报告的许多数据不能解释疾病严重程度增加的问题。然而，在四例患者中，毫无疑问被确认为急性合并感染b . burgdorferi和b . microti在研究期间，疾病症状确实持续时间更长，更严重，甚至在大多数情况下需要静脉注射药物和延长住院时间[22]。

不幸的是，小鼠研究并没有产生任何更一致的共感染定量结果[54，55].虽然通过量化白细胞浸润来衡量小鼠关节炎的严重程度，但在0-3和0-4之间存在差异。这种差异不仅使客观比较结果变得困难，而且也使复制和验证结果具有挑战性。除了不同的每次使用时，时间评估在研究中并不一致。Moro等人评估了15天和30天的关节炎严重程度，而Coleman等人仅使用了21天的时间点。此外，Moro等人还量化了IL-4、IL-10、IL-13和IFN-γ在整个感染过程中细胞因子水平，而Coleman等人只测量了脾脏重量的差异，因此与他们的结果进行比较更具挑战性。显然，在达成共识之前，需要使用多种小鼠品系进行额外的调查，以确定合并感染夸大疾病病理的程度。

7.结论

总的来说，从这篇综述中可以明显看出，关于合并感染的发病机制和免疫反应，文献中仍然存在许多困惑b . burgdorferi和b . microti，主要是由于实验设计差异和受试者的可变性。毫无疑问，在流行病学研究中使用自然感染的人类受试者具有很大的价值。虽然小鼠模型可以更好地控制潜在的混杂变量，但小鼠的免疫反应，尤其是在复杂的共感染情况下，是我很可能与人类有很大的不同，这使得比较变得困难。然而，在关节炎、心肌炎、神经表现和免疫决定因素的结果指标跨研究标准化之前，人类流行病学研究产生的相互矛盾的结果无法解决本研究回顾了十多年前开展的工作，自那时以来取得了重大的技术进步，现在可以改进研究参与者的识别和招募以及诊断测试和可靠性。如果未来的研究标准化评估参数，则采用公正客观的测量方法s、 也就是说，通过细胞因子定量，并结合更大的样本量，很可能可以确定关于伴随感染的最终结论。

随着莱姆病和其他蜱媒疾病的增加，了解合并感染的结果越来越重要。在克劳斯对合并感染的研究中b . burgdorferi和b . microti，巴贝斯虫病似乎是共同感染的主要嫌疑人。然而，在此后的几年中，即scapularis被发现传播的不仅仅是b . burgdorferi和b . microti,但也嗜吞噬细胞无浆体，是导致无形体病的细菌，这种疾病在1999年成为全国性报告[58]。值得注意的是，在2001年之前的一个分类学上的变化确定了嗜吞噬细胞属于属的红孢子虫属，这种细菌多年来被称为埃立克体属等或埃立克体属phagocytophilum，由该细菌引起的疾病常被称为人粒细胞性埃尔lichiosis (HGE) [63]无浆体病病例自1994年以来稳步增加，与莱姆病和巴贝斯虫病发生在同一地理区域。

合并感染,b . burgdorferi和嗜吞噬细胞已被发现在实验感染C3H小鼠中导致螺旋体扩散增加，导致耳朵、心脏和皮肤组织中螺旋体数量增加[64]。合并感染增加了基质金属蛋白酶(MMPs)的生成，增加了大脑微血管的通透性，增加了螺旋体更容易越过受损屏障的能力[65]。然而，在2013年，Horowitz等人提出，合并感染并不会增加疾病症状的严重程度[66]。此外，近年来，对与该细菌合并感染的关注b . miyamotoi，是蜱传回归热的病原体，并进一步鼓励对合并感染领域的调查[67，68]。最后，在过去十年中，不仅人们对伴发无形体病、莱姆病、蜱媒回归热和巴贝斯虫病的担忧有所增加，而且对波瓦桑病毒(Powassan virus, POWV)等蜱媒病毒的恐惧也有所增加。虽然波瓦桑病毒仅影响美国东部的少数人，但这种病毒的影响是毁灭性的，超过10%的受感染者死于这种病原体引起的典型脑炎和脑膜炎[69]。

总的来说，蜱媒疾病在美国的迅速蔓延，以及人类与多种寄生虫合并感染的可能性，需要进行更多的研究，以阐明合并感染如何影响疾病的传播和进展，以帮助准确诊断和治疗这些疾病。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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