文摘

背景。肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合索拉非尼(TACE-S)或apatinib (TACE-A)是用于治疗肝细胞癌(HCC)。然而,到目前为止,还没有研究比较两种治疗方法的疗效和安全性。本研究的目的是比较晚期肝癌患者的疗效和安全性TACE-S或TACE-A。方法。193年晚期肝癌患者被包括在研究2015年6月至2019年12月。倾向得分匹配(PSM)分析研究中使用减少选择偏倚。结果。PSM之前,中位总生存期(mOS)和平均无进展生存(强积金)患者TACE-S没有显著长于TACE-A患者( , )。TACE-A不会增加死亡风险而TACE-S在头12个月(人力资源:1.255,95% ci: 0.796—-1.978, )或12个月后马克(人力资源:0.832,95%置信区间ci: 0.482 - -1.436, )。同样,TACE-A没有增加肿瘤复发的风险相对于TACE-S在头12个月(人力资源:1.054,95% ci: 0.744—-1.493, )或12个月后马克(人力资源:1.730,95%置信区间ci: 0.592 - -5.049, )。亚组分析显示,TACE-A不会增加死亡风险相对于TACE-S或肿瘤复发风险。PSM之后,类似的结果。III和IV阶段TACE-A组的不良事件之前类似TACE-S组PSM。结论。晚期肝癌患者能得到相似的生存受益于治疗动脉化疗+ apatinib或动脉化疗加索拉非尼。

1。介绍

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的一种癌症(1]。目前,全球每年有841000例新病例,肝细胞癌,和46.71%的新病例是来自中国2]。每100000人的年龄标准化发病率是26.8在亚洲东部1]。早期肝癌患者(巴塞罗那临床肝癌(BCLC)阶段0或)有更好的生存受益于激进的治疗,如肝移植、肝切除或射频消融术。中间HCC患者推荐动脉化疗(TACE)作为一线治疗,根据欧洲肝脏研究协会(EASL)因为它可以延长患者2年生存率(3,4]。然而,研究表明,晚期肝癌患者也可以得到生存从别说话5- - - - - -7]。对于晚期肝癌患者,锋利的试验表明,中位总生存期(OS)的晚期肝癌患者接受索拉非尼是2.8个月以上的患者接受安慰剂(8]。索拉非尼因此建议作为一线治疗晚期肝癌患者。然而,有些病人没有看到明显的生存受益索拉非尼由于治疗反应率低。因此,索拉非尼结合其他疗法可以用于治疗晚期肝癌患者。使用最广泛的联合肝动脉化疗栓塞治疗结合索拉非尼(TACE-S)已被证实是比单一疗法(9- - - - - -11]。除了有限的功效,索拉非尼也是一个巨大的经济负担,因为高价格在中国很多晚期肝癌患者。因此,需要更便宜和有效的替代索拉非尼。

Apatinib是一种抗血管新生药物目标血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)和索拉非尼施加类似的抗肿瘤效应。

Apatinib VEGF-R-2目标,可以抑制VEGFR-2的激活,然后阻断其下游信号通过专门为在细胞内三磷酸腺苷结合位点竞争。它还可以抑制扩散迁移和管人脐静脉内皮细胞的形成,阻断主动脉环的生成(12,13]。在中国,apatinib被批准用于治疗胃癌,显示良好的功效14,15]。最近,研究表明,不可切除的肝细胞癌患者可能从apatinib获得生存利益,尤其是apatinib结合栓塞(TACE-A) [16- - - - - -18]。

研究表明患者TACE-S或TACE-A患者生存利益比单药治疗(TACE或索拉非尼)(10,19,20.]。然而,这仍然是一个缺乏证据是否患者TACE-S TACE-A患者有相似的生存利益。因此,我们进行了一项研究,比较的有效性和安全性TACE-S TACE-A晚期肝癌患者。

2。材料和方法

2.1。病人的选择

我们回顾了409年的医疗记录连续晚期肝癌患者接受TACE-S或TACE-A从2015年6月到2019年12月在我们的机构。在最初的栓塞过程之前,TACE-S首先推荐。患者拒绝接受索拉非尼,TACE-A推荐。

这项研究的入选标准如下:(1)病人被诊断为晚期肝癌基于EASL指南;(2)患者A或B的儿童得分;(3)东部合作肿瘤组患者是0,1或2;和(4)患者的血小板计数高于60×10⁹/ L。排除标准如下:(1)患者接受别说话或索拉非尼apatinib之前被包括在研究;(2)从其他器官肿瘤患者转移;和(3)扩散的肿瘤患者无法评估(图1)。本研究进行了符合赫尔辛基宣言的机构审查委员会批准的机构。知情同意是由董事会放弃。

2.2。治疗

2.2.1。动脉化疗过程

别说话过程是由三个有经验的放射科医生至少10年的介入治疗的经验。5 F导管(美国在做饭,布卢明顿)插入到肝动脉。然后,3 f非常(Progreat,作秀的成分,东京,日本)被用来插入行为学上动脉。格尔伯特,随后,lipiodol (lipiodol Ultrafluido Villepinte,法国)与盐酸阿霉素建立混合乳剂在1毫升/ 2毫克的比率。根据肿瘤的大小和肝功能,5 - 20毫升乳液慢慢注入行为学动脉直到瘀的喂养动脉肿瘤。如果它是必要的,使用明胶海绵颗粒栓塞进行补充(300 - 700年,库克,美国)。

2.2.2。索拉非尼和Apatinib管理局

TACE-S组,索拉非尼是口头和连续两次服用400毫克每日时别说话。TACE-A组,apatinib口服后3 - 5天每个别说话过程的起始剂量500毫克/天。剂量的调整是根据药物的耐受性。不良事件的分级与apatinib和索拉非尼是根据美国国家癌症研究所进行的常见术语标准的不良事件(版本4.0)。在3或4级apatinib——或者sorafenib-related不良事件,apatinib的剂量是修改为250毫克/天的剂量索拉非尼被调整至400毫克每天一次,直到缓解不利影响。

2.3。端点

这项研究的主要终点是总生存期(OS),它被定义为从第一别说话的时间结束病人的死亡或研究。二级终点是无进展生存(PFS)和疾病控制速率(DCR) 3个月后最初的别说话。PFS被定义为时间从最初的栓塞肿瘤的进展的时候,病人的死亡,或者研究结束时的时间。DCR被定义为患者完全缓解(CR)的比例,部分响应(PR),和稳定的响应(SD)患者TACE-S或基于mRECIST TACE-A标准(21]。

2.4。后续

所有患者都包括在研究随访。在这项研究中,患者需要接受CT或MRI和实验室测试每4 - 6周后6个月的初始别说话。6个月后,病人被要求接受CT或MRI和实验室测试每2 - 3个月。综述了病人的图像由两位放射科医生(一个射线24年的经验和一个20年的射线照相经验),对患者的治疗也不清楚。如果他们的评估结果是不同的,另一个放射学家(31年的射线照相经验)评估结果和最终结果。当CT或MRI图像显示,肿瘤仍或肿瘤进展,另一个别说话是建议这些病人。后续研究的结束时间是7月30日,2020年。

2.5。统计分析

连续变量比较由独立样本t以及或Mann-WhitneyU测试。分类变量卡方检验或雪的测试比较的两组之间。kaplan meier被用来绘制生存曲线和生存利益在两组,log-rank相比。风险调整后Cox回归模型被用来预测潜在的因素可能会影响操作系统和PFS。倾向得分匹配(PSM)被用来减少选择偏倚。所有特征都包含在PSM分析,1:2比匹配的最优厚度0.2不重复生成的139例(49 TACE-S患者和88例TACE-A)。研究中具有里程碑意义的方法,因为它决定了生存基于响应状态评估在每一个特定的时间点。因为肿瘤的具有里程碑意义的建议指南TACE-S / TACE-A分析,12个月的里程碑式的操作系统和PFS是用于研究PSM之前和之后。所有统计分析是由SPSS 24.0(美国、IBM、纽约Armonk)和R操作。

3所示。结果

3.1。病人的特点

在这项研究中,共有193名晚期肝癌患者接受TACE-S或TACE-A包括在分析中。其中,54岁的患者接受TACE-S TACE-A 139名患者接受。平均随访时间为11.5个月(范围2.5 - -58.1个月)TACE-S组和11.5个月(范围1 - 59.2个月)TACE-A组。TACE-S组43例54死亡,120名患者的139名患者死于TACE-A组在随访期间(表1)。

3.2。生存状况和肿瘤的反应

PSM之前,金属氧化物半导体是12.4个月(95%置信区间:10.7—-14.1个月)TACE-S组和11.5个月(95%置信区间:8.8—-14.2个月)TACE-A集团( )。强积金是5.7个月(95%置信区间:5.0—-6.4个月)TACE-S组和5个月(95%置信区间:3.8—-6.2个月)TACE-A集团( )(图2)。前三个月的DCR TACE-A组为56.8%(79/139)和64.8%(35/54)的TACE-S集团( )。PSM后,金属氧化物半导体和强积金是12.2个月(95%置信区间:8.9—-15.5个月)和5.4个月(95%置信区间:4.4—-6.4个月)TACE-S组和11.9个月(95%置信区间:10.2—-13.6个月),和5.1个月(95%置信区间:4.0—-6.2个月)TACE-A集团( 和 )(图3)。TACE-A的DCR为60.2%(53/88)和63.3%(31/49)的TACE-S集团( )。

3.3。具有里程碑意义的分析和Cox回归分析

具有里程碑意义的分析表明,TACE-A没有增加死亡率(人力资源:1.255,95% ci: 0.796—-1.978, )或肿瘤复发的风险(人力资源:1.054,95%置信区间ci: 0.744 - -1.493, )TACE-S相比之前的12个月。12个月后,TACE-A也没有增加死亡率(人力资源:0.832,95% ci: 0.482—-1.436, )或肿瘤复发的风险(人力资源:1.730,95%置信区间ci: 0.592 - -5.049, )相比TACE-S(图2)。PSM后也提出了类似的结果。TACE-A没有增加死亡率(人力资源:1.031,95% ci: 0.624—-1.703, )或肿瘤复发的风险(人力资源:0.984,95%置信区间ci: 0.671 - -1.443, )TACE-S相比之前的12个月。12个月后,TACE-A也没有增加死亡率(人力资源:0.780,95% ci: 0.430—-1.413, )或肿瘤复发的风险(人力资源:1.825,95%置信区间ci: 0.514 - -6.477, )相比TACE-S(图3)。Cox回归分析,调整了年龄、ALT、AST、血红蛋白、血小板,淋巴细胞,中性粒细胞,肿瘤大小、性别、乙肝病毒感染,AFP水平,别说话会话、肿瘤数目,门户入侵,肝外转移,肝硬化,儿童得分,和东部合作肿瘤学(ECOG) TACE-A没有增加死亡率(人力资源:0.908,95% ci: 0.620—-1.330, )或肿瘤复发的风险(人力资源:0.906,95%置信区间ci: 0.634 - -1.295, )相比之前TACE-S PSM(表2)。在具有里程碑意义的分析为12个月,TACE-A没有增加死亡率(人力资源:1.086,95% ci: 0.663—-1.780, )或肿瘤复发的风险(人力资源:0.906,95%置信区间ci: 0.624 - -1.314, )而TACE-S。12个月后,TACE-A没有增加死亡率(人力资源:0.627,95% ci: 0.307—-1.281, )但减少肿瘤复发的风险(人力资源:0.044,95% ci: 0.002—-0.810, )TACE-S相比(表2)。

3.4。亚组分析

后的调整Cox回归分析,调整年龄、ALT、AST、血红蛋白、血小板,淋巴细胞,中性粒细胞,肿瘤大小、性别、乙肝病毒感染,AFP水平,别说话会话,肿瘤,肝硬化,ECOG, TACE-A没有增加死亡率(儿童:人力资源:0.590,95% ci: 0.305 - -1.140, ;儿童B:人力资源:1.056,95%置信区间ci: 0.612 - -1.824, )或肿瘤复发的风险(儿童:人力资源:0.631,95%置信区间ci: 0.349 - -1.140, ;儿童B:人力资源:1.066,95%置信区间ci: 0.648 - -1.754, )相比TACE-S儿童患者的A和B的分数。同样,TACE-A不会增加死亡风险(与肝外转移:人力资源:0.854,95%置信区间ci: 0.534 - -1.365, ;无肝外转移:人力资源:0.948,95%置信区间ci: 0.352 - -2.559, )或肿瘤复发风险(肝外转移:人力资源:1.018,95%置信区间ci: 0.653 - -1.588, ;无肝外转移:人力资源:0.586,95%置信区间ci: 0.226 - -1.521, )相比TACE-S肝外转移的患者和无肝外转移。再次,TACE-A也没有增加死亡率(门户入侵:人力资源:0.967,95%置信区间ci: 0.555 - -1.683, ;没有门户入侵:人力资源:0.928,95%置信区间ci: 0.479 - -1.799, )或肿瘤复发风险(门户入侵:人力资源:0.851,95%置信区间ci: 0.508 - -1.426, ;没有门户入侵:人力资源:0.995,95%置信区间ci: 0.515 - -1.925, )与之相比,患者门户TACE-S入侵和入侵之前PSM(图没有门户4)。

3.5。TACE-S或TACE-S患者的安全

在这项研究中,患者的不良事件别说话,索拉非尼和apatinib进行评估。所有等级的不良事件,没有发烧(统计上的显著差异 ),腹痛( ),恶心( ),呕吐( ),厌食症( ),腹泻( ),高血压( ),疲劳( ),hand-foot反应( ),胃肠道出血( ),头痛( ),和蛋白尿( )TACE-S组和TACE-A组。同样,没有统计上的显著差异的相对不良事件(成绩≥3)之间的两组(所有 )(表3)。

4所示。讨论

虽然锋利和东方的临床试验表明,晚期肝癌患者接受索拉非尼比安慰剂组最好的生存利益,患者接受索拉非尼的反应率还低(8,22- - - - - -24]。因此,栓塞结合使用索拉非尼治疗晚期肝癌更广泛,显示良好的功效。然而,由于索拉非尼的反应率和高成本低,另一个选择性药物,apatinib,用于治疗晚期肝癌。几项研究表明,患者TACE-A改善了比单一治疗患者的生存。然而,任何TACE-S患者疗效之间的差异和TACE-A仍不清楚。因此,这项研究的目的是比较晚期肝癌患者的疗效和安全处理TACE-S或TACE-A。

之前有研究表明,晚期肝癌患者的mOS TACE-S范围从11.2至17.5个月,和中值时间进程(mTTP)或强积金7.6个月(范围从4.3个月19,20.,25- - - - - -28]。晚期肝癌患者的mOS TACE-A范围从12到22个月,mTTP从6.1到9.5个月(18,29日,30.]。在最近的研究中,我们得到了类似的结果。的金属氧化物半导体和强积金TACE-S患者是12.4个月和5.7个月,分别。与先前的研究相比分析病人的生存栓塞加索拉非尼的金属氧化物半导体和强积金当前研究短于mOS(16.5个月和17.5个月),强积金(7个月)或mTTP(7个月)两项研究[19,20.]。原因可能包括患者的异质性。目前的研究包括了57.4%的儿童患者B和72.2%的患者肝外转移。然而,这项研究由科赫等人包括26%的儿童患者B和41%的患者肝外扩散。金等人进行的研究包括8%的儿童患者b的金属氧化物半导体和强积金TACE-A患者是11.5个月和5个月,分别。之前和之后的PSM,没有统计上的显著差异之间的金属氧化物半导体和强积金TACE-S患者和TACE-A患者。一些肝癌患者接受别说话可以实现完全栓塞,从而增加肿瘤细胞的缺氧。肿瘤细胞的缺氧微环境可以使肿瘤细胞生成proangiogenic因素,导致肿瘤血管生成和肿瘤进展。Apatinib是一种抗血管新生药物。它可以防止血管生成肿瘤患者接受别说话,防止进一步的进展之后,可能的原因晚期肝癌患者接受TACE-A患者有相似的生存利益收到TACE-S。

在这项研究中,具有里程碑意义的被用来减轻保修期限偏见,和使用12个月31日,32]。研究结果显示,患者TACE-A没有增加死亡率或肿瘤复发与患者相比TACE-S在单变量回归和多元回归分析之前的12个月和12个月后PSM。结果表明,病人的肿瘤反应TACE-A是类似于病人TACE-S在早期和晚期次初始别说话。在调整Cox回归分析对所有病人,所有因素都包含在分析以减少潜在的因素可能会影响整体的生存和肿瘤进展。减少潜在的影响因素后,TACE-A没有增加死亡率或相对于TACE-S肿瘤复发。先前的研究表明,肝脏功能、肿瘤门户入侵,和远处转移可能会影响肝细胞癌患者的生存。因此,在当前的研究中,亚组分析将病人分成六组,如儿童患者得分,儿童患者B得分,门户网站入侵的患者,患者没有门户入侵,肿瘤远处转移患者,患者没有远处转移。调整Cox回归分析表明,TACE-A没有增加死亡率或肿瘤复发风险而TACE-S在不同的组。亚组分析的结果表明,不同状态的晚期肝癌患者接受TACE-A仍然可以得到相似的生存利益与病人TACE-S。

在这项研究中,相关的不良事件别说话或apatinib索拉非尼。III和IV级TACE-A治疗组的不良事件并不高于TACE-S治疗组。减少剂量apatinib管理后,患者的不良事件TACE-A TACE-S松了一口气。这项研究的结果表明,apatinib是一个良好的治疗选择和可接受的安全性与索拉非尼相比晚期肝癌患者。

研究中存在的一些局限性。首先,这项研究是回顾性研究,导致选择性偏差的存在。然而,PSM是用于研究减少选择偏倚。其次,参加研究的患者的数量很小,特别是TACE-S患者的样本,这可能影响结论的准确性。最后,药物的选择可能影响病人的意愿,这可能导致一些患者理想的治疗方法。然而,直到现在,没有标准指示哪种晚期肝癌患者适合索拉非尼或apatinib。因此,需要更多的研究来证实该研究的结果。

5。结论

研究表明,晚期肝癌患者接受TACE-A可比病人收到TACE-S生存益处。TACE-A可能是一个好的选择对患者不愿接受TACE-S。

缩写

TACE-S:	动脉化疗结合索拉非尼
TACE-A:	动脉化疗与apatinib相结合
肝细胞癌:	肝细胞癌
BCLC:	巴塞罗那临床肝癌
操作系统:	总生存期
PFS:	无进展生存
DCR:	疾病控制速度
PSM:	倾向得分匹配
ECOG:	东部合作肿瘤组
法新社:	甲胎蛋白。

数据可用性

在这项研究中使用的数据可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

本研究进行了符合《赫尔辛基宣言》。董事会道德委员会批准的这项研究是同济医科大学,华中科技大学。

同意

从患者获得知情同意的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

CZ和提单的概念和设计的研究。CZ提供行政支持。LC和TS数据收集。LC, LW, DX,和圣做数据分析。WZ, LW,年和LC写的手稿。CZ和提单了手稿。所有作者最后为批准。LC、TS和LW同样助长了手稿。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(没有。81873919)。