乳腺癌中的信号转导途径：PI3K / AKT / MTOR的重要作用

摘要

乳腺癌是患有最高患病率的癌症，并且是全世界癌症死亡率的数字。细胞转导是癌症发展和进展的基本过程。各种细胞信号传导途径的修饰促进肿瘤细胞增殖，进展和生存。PI3K / AKT / MTOR途径是该实例，它参与生长，增殖，存活，运动，代谢和免疫应答调节。该途径的激活是癌细胞抗性对抗肿瘤疗法的主要原因之一。这使得PI3K / AKT / MTOR信号传导至理解这种疾病的发展和进展的重要研究。因此，该途径可以具有乳腺癌患者的潜在治疗靶标，以及预后和诊断价值的作用。尽管存在选择性PI3K / AKT / MTOR途径抑制剂和目前的临床试验，但尚未知道细胞机制。本综述旨在了解这一重要疾病的当前状态和必须伪造的路径。

1.简介:疾病的现状

乳腺癌是女性中最普遍的癌症类型，也是全球这一人群中癌症死亡的主要原因，发病高峰在45岁至65岁之间[1］.虽然它不常见，但男性也可能发生乳腺癌，患者频率为1，患者患者1，占男性所有癌症的1％2］.

与乳腺癌相关的最重要的风险因素是老龄化，家族史，无污染性，激素因素，如早期初期或晚期更年期，以及与生活方式有关的其他因素，如酒精消费，肥胖和物理不活动[3.那4.］.

乳腺癌可以是遗传或散发性。与遗传性癌症相关的最常见的突变包括影响DNA损伤修复（DDR）基因的那些，其中最重要的是BRCA1，BRCA2和TP53基因中的突变[5.］.散发性癌症约占所有乳腺癌病例的85%，并与上面提到的一些危险因素有关;然而，它也与接触致癌物，如空气污染物有关[6.]电磁辐射[7.和DDR基因表达失调[8.］.

根据他们的演示文稿，导管癌原位是最具诊断的乳腺癌类型，其次是小叶癌原位[9.］.反过来，乳腺癌基于雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和HER2受体的存在或不存在分为不同的亚型。因此，我们可以区分腔亚型，是ER / Pr +，HER2 +亚型，其具有过表达的该受体，以及三重阴性或基础状亚型（TNBC）。在该分类之后，腔亚型可以分为腔A，其特征在于ER / PR +，HER2-和低KI67表达和腔B，其特征在于ER / PR +，HER2 +和高KI67表达。Subtype Her2 +是ER / Pr阴性，三重阴性表明缺乏所有这些受体[10.-12.］.

细胞信号转导是癌症发生发展的一个基本过程。Hanahan和Weinberg [13.]指出，肿瘤细胞表现出一系列特征或特征，包括不受控制的增殖、基因组不稳定和细胞凋亡逃避。为此，各种细胞信号通路的改变促进肿瘤细胞增殖、进展和存活[14.］.这些改变是由于癌症中的突变，其过表达了某些蛋白质，突变的蛋白质，呈现不受控制的活性的蛋白质，或者灭活这些过程的肿瘤抑制基因[15.］.

已经描述了影响细胞信号传导途径的乳腺癌细胞中的许多改变。事实上，已经在钙敏感受体介导的响应中描述了变化[16.那17.]或缺氧诱导因素[18.]或者甚至在凋亡细胞机制本身[19.］.然而，最重要的改变和乳腺癌途径进展和发展的最直接涉及的是由ER和人表皮生长因子类型-2型受体（HER2 / NEU或C-ERBB2）介导的那些[19.］.HER2受体的活性反过来促进其他信号通路的信号传递，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)或糖原合酶激酶3 (GSK-3)和PI3K/Akt/mTOR信号通路1，表示信号整合和转导过程在乳腺癌的进展和发展中的重要性[20.-23.］.

2.PI3K/AKT/mTOR通路在癌症中的重要性

PI3K / AKT / MTOR是一种涉及生长，增殖，生存率，运动，新陈代谢和免疫应答调节的细胞信号通路[24.那25.］.该途径也与各种各样的疾病和综合征有关，如肺结核硬化，帕金森病和血管疾病[26.-28.］.

PI3K/Akt/mTOR的研究也集中在癌症研究上。几乎在所有人类肿瘤中都发现了这一途径的改变，包括乳腺癌，其中高达60%的肿瘤表现出不同的变异，过度激活这一途径[29.］.

该途径的失调与各种癌症标志有关，包括在肿瘤细胞中不受控制的增殖，基因组不稳定性和代谢重编程[13.那30.］.此外，PI3K/Akt/mTOR通路的激活是癌细胞对抗肿瘤治疗产生耐药性的主要原因之一[31.］.这使得PI3K/Akt/mTOR通路成为了解该疾病的发展和进展、该通路作为潜在治疗靶点的作用以及该通路在乳腺癌患者中的预后和诊断价值的关键研究对象[32.那33.］.

3.PI3Ks在肿瘤和现有疗法中的作用

磷酸阳性3-激酶（PI3K）是一种脂质激酶系列，其与生长因子，细胞因子和其他细胞外刺激的信号集成，并且与细胞对这些激酶的反应有关[34.］.已知三种不同类别的PI3K，这又根据对某些基板，它们的序列同源性的亲和力分成不同的子类，以及这些类别在细胞信号转导中的功能;I类PI3Ks是最受研究的，最明显与致癌过程相关[35.］.I类PI3Ks分为以下几类:PI3K IA，由受体酪氨酸激酶(RTK)受体、g蛋白偶联受体(GPCRs)和Ras等致癌基因激活;PI3K IB，仅由GPCRs调控[36.］.其中，IA类是癌症中最直接含义的。PI3K类IA包括一个监管亚基，可以是P85α.,过去α., p50α., p85β,或者过去γ.，和催化亚基，可以是p110α.，p110β或p110δ.[37.］.

当细胞受体被激活时,它使二聚,各地区,autophosphorylates磷酸化,反过来,不同的适配器蛋白质和被认可p85单元,结合这些磷酸化p110释放残留和生成一个构象变化,对催化活性的亚基。因此，在磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)上加入一个磷酸基，将其转化为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3) [37.］.磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)磷酸酶，它可以从PIP3中移除一个磷酸盐并将其转化为PIP2，是该通路中最重要的负调节因子，也是对不同类型癌症影响最大的肿瘤抑制因子之一[38.］.PIP3水平也可以由称为肌醇多磷酸-4-磷酸酶IIB（INPP4B）的另一个肿瘤抑制器调节，其具有与PTEN相同的效果。INPP4B损失被认为是TNBC肿瘤中侵袭性的标志物[39.那40］.

PIK3CA中的激活突变，编码P110的基因α.催化亚基已被鉴定为有效的致癌机制涉及该途径的血管活化（图2）;这些突变在乳腺癌中特别值得注意，其中高达27％的患者在该基因中具有突变[41.］.PI3KCA突变在腔A亚型癌症中更常见，在45%的肿瘤中检测到它们，其次是HER2+突变，频率为39%;腔B型肿瘤占30%，TNBC改变占9% [24.］.这些突变主要影响p110α亚基的螺旋结构域，减少其被调控亚基抑制或促进其与IRS1的相互作用[42.那43.］.PI3K活化是肿瘤发生的关键步骤，在ER + / HER2 +乳腺癌中起着治疗抗性起作用。目前存在PI3K抑制剂，其在临床试验中实施[44.那45.］.

PTEN中的突变还导致乳腺癌患者中细胞信号传导的重要改变。在各种类型的癌症中观察到PTEN基因功能丧失和不利预测因子之间的关系，例如胃，前列腺和结肠直肠癌[46.-48.］.lu等。[49.]描述了这种磷酸酶发出的活性如何减缓细胞生长并在乳腺癌细胞中诱导细胞凋亡和嗜酸性肝癌。27项研究的Meta分析的结果和Li等人进行的10,231例。[50.]表明，乳腺癌患者的PTEN表达损失和肿瘤侵袭性之间似乎是一种关联，尤其是患有ER，PR和TNBC肿瘤的肿瘤，因此证明了PTEN在乳腺癌肿瘤细胞的起始和恶性肿瘤中的参与。

有多种PI3K抑制剂已经开发或处于研究阶段。这些是根据它们对每个亚型的特异性进行分类的，可以分为(1)第一代抑制剂，也称为PI3K的泛型抑制剂，它针对所有不同的PI3K I类亚型(α.那β那δ.， 要么γ.(2)针对这些亚型的第二代抑制剂，或(3)双PI3K/mTOR抑制剂。然而，由于肿瘤细胞中存在各种突变、代偿反馈周期或与这些治疗相关的毒性共存，这些类型的抑制剂作为治疗药物所显示的疗效远未达到预期[24.］.这就是为什么研究的重点关注这些抑制剂与其他药物结合，虽然仍然存在很多工作。

在第一代抑制剂中，乳腺癌研究专注于使用Pictilisib和Buparlisib。由于其对PI3K和HIF-1的作用，Pictilisib作为泛抑制剂（GDC-0941）在抑制甲状腺癌中的转移表型中的作用α.[51.］.邹等人。[52.]观察到这种药物与MEK抑制剂UO126抑制NSCLC细胞生长的协同作用。由施密特等人进行的一项研究。[53.显示了吡替西布与阿那曲唑联合抑制乳腺癌细胞增殖的效果。然而，在Krop等人进行的一项研究中[54.研究发现，吡替西布联合氟维司特与内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌患者的治疗改善无关，无论是否存在PI3KCA突变，以无进展生存期(PFS)衡量。

Buparlisib（BKM120）另一种PI3K抑制剂，并在临床前研究中展示了靶向HER2受体的药剂的协同生长抑制作用[45.］.一些早期临床试验已经显示了buparisib在乳腺癌患者中的积极效果[55.-57.］.Loibl等人开发的另一项II期临床试验[58.[将Buptzumab和Parlitaxel与原发性Her2 +肿瘤的女性的组合研究。结果表明它的使用很少;然而，ER + HER2 +亚组中Ki67细胞增殖标志物的高目标反应和减少的高速率表示未来对靶向该途径的治疗的重要性。此外，这里需要提及两个重要的临床试验：Belle-2和Belle-3。两者都是双盲，随机的安慰剂控制的第3阶段试验，其中在激素受体阳性Her2阴性绝经后妇女中分析了Buptlisib的使用。Belle-2旨在评估Buparlisib Plus Fulvestrant与安慰剂和氟斯特的组合。结果表明，与单独的富勒斯特相比，使用该PI3K抑制剂与内分泌治疗联合的含有显着改善有关。然而，也发现这种组合具有相当大的毒性，限制了其功效[59.］.在Belle-3中，432名预先接受内分泌治疗和MTOR抑制剂的432名患者再次分为两组：接受氟斯特语和Buptlisib的一组，只接受溢出的对照组。富士驯鹿加Buparlisib的患者比那些接受氟斯特的人较长，但再次，这种组合的毒性限制了它的使用[60.］.总的来说，这些作品突出了使用PI3K进行进一步研究的重要性 -α.特异性抑制剂提供最大的益处。

目前，研究还旨在使用第二代PI3K抑制剂，例如Alpelisib（BYL719）和Taselisib（GDC0032），其靶向PI3K-α.同种型，与先前的抑制剂相比，预期是更高安全性的曲线[61.］.众多先前的研究似乎表明ER +肿瘤中PI3KCA中的突变降低了乳腺癌肿瘤对缓生治疗的反应率[62.那63.］.Fritsch等人开发的一系列临床前细胞模型。[64.[证明了PIK3CA中突变的细胞对alpelisib的敏感性更大，而没有这种突变的细胞系具有选择性敏感性。III期临床试验表明，PIK3CA中有先进的肿瘤和突变的患者有利于使用alpelisib与氟斯特朗斯联合使用;与安慰剂的氟斯特语相比，这种组合增加了PFS和响应率[65.］.事实上，Alpelisib最近成为FDA批准的第一个用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂，因此对这种类型的抑制剂的研究是在实际研究中的增长点。其他临床前研究还报告了塔斯莱斯利斯在乳腺癌中Pik3Ca中突变的蛋白酶模型的疗效[66.］.Sandpiper是一个持续的随机，双盲期III临床试验，患有631名绝经后妇女患有ER + HER2- PI3KCA突变，在芳香酶抑制剂（AI）治疗期间或之后均显示出进展或复发。该试验旨在探讨Taselisib加氟斯特提的疗效和安全与氟斯特朗单独对照组（nct02340221.）。太阳能-1是另一种持续的第三阶段临床研究，旨在评估使用AI治疗后ER / PR + HER2-晚期癌症患者在ER / PR + Her2-晚期癌症患者中使用的使用（NCT02437318）。目前，GDC-0077，另外第二代PI3K-α.目前，GDC-0077正在与ER/PR+Her2 -亚型靶向治疗(nct03006172.）。

关于第三代抑制剂或双PI3K / mTOR抑制剂，已经研究了一些这些抑制剂（例如BEZ235）的作用与其他抑制剂（例如everolimus（rad-001））组合研究，并且已显示这些抑制剂施加通过降低一些TNBC细胞系的生长，例如MDA-MB-231细胞或ER + MCF-7线来实现协同作用[67.］.也有人研究过BEZ-235与自噬抑制剂的结合，这些结合抑制了乳腺癌细胞的增殖，增加了细胞凋亡[68.］.然而，BEZ-235的临床研究尚未产生有希望的结果。HER2 +晚期乳腺癌患者BEZ-235的I / IB研究表明，该抑制剂的安全性曲线不足[69.］.然而，转移乳腺癌患者的BEZ235对BEZ235的临床研究[70］.一些以前的研究表明，如何将AIS与PI3K / MTOR抑制剂联合用于治疗患有ER + Her-转移细胞的内分泌治疗的抗性患者。此外，已经研究了PF-04691502抑制剂目前如何用于用Tamoxifen组合治疗用于治疗乳腺癌干细胞（BCSC）;以这种方式，避免了在没有另一种药物的情况下施用他莫昔芬时它们呈现的抗性，并且显示了治疗抵抗和形成哺乳动物中该途径的重要性[71］.最后，当与PARP抑制剂和卡铂结合时，另一种双PI3K / mTOR抑制剂GDC-0980在BRCA主管TNBC中被证明在BRCA族竞争力的TNBC中是特别有效的，因为它抑制DDR系统[72］.关于DDR抑制剂在乳腺癌治疗中的疗效研究在前面的评论中讨论了[73］.

4. Akt在肿瘤和现有的疗法中

Akt也被称为蛋白激酶B (PKB)，是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，有三种不同的亚型，由三个不同的基因编码:Akt1、Akt2和Akt3。然而，Akt1与癌症最相关[74］.akt1通过Pleckstrin同源性（pH）结构域与PIP3结合[75］.该相互作用使Akt定位为细胞膜，导致THR308和SER473残基的随后磷酸化3-磷酸阳性依赖性蛋白激酶-1和-2（PDK1和PDK2）。虽然PDK1由PIP3激活，但PDK2形成MTORC2复合物的一部分[76］.

AKT激活的影响包括MDM2，P53抑制剂和抑制应力情况下刺激细胞存活的其他蛋白质的抑制[77］.AKT的活化也与P21和P27的抑制相关，其直接涉及细胞周期控制[78]和GSK-3β，如图所示3.．GSK-3β失活直接与细胞代谢重编程有关，更具体地说，与葡萄糖的摄取和使用有关，这有利于瓦伯格效应[79］.然而，GSK-3的作用β癌症仍然存在争议。一些研究报告说，GSK-3β可以作为肿瘤启动子。GSK-3β敲低细胞与Bcl-2和VEGF水平降低有关，表明GSK-3的作用β抑制凋亡和促进血管生成[80］.另一方面，之前的发现表明了GSK-3β作为乳腺癌中的肿瘤抑制因素，因为它增加了化疗的敏感性并抑制了PI3K / AKT和WNT信号传导，因此在细胞周期和生存中发挥着关键作用[81那82］.GSK-3与PI3K / AKT路径的相互作用在图中表示1．Akt的活化也与mTORC1的活化有关。此外，Akt参与多种转录因子的激活和失活;例如，它结合14-3-3蛋白，阻止FOXO转位到细胞核[83］.Akt在调控NF-中也很重要κβ- 依赖基因转录和CREB-1过剂，从而促进抗污水凋亡基因如Bcl-2和Mcl-1的表达[84那85］.

Akt和mTOR的过度激活可能会促进一些乳腺癌患者对内分泌疗法的耐药性;在这些患者中，Akt激活与部分治疗反应之间建立了负相关[86那87］.

在乳腺癌中，最常见的突变是E17K-AKT1，代表所有乳腺癌的2％。该突变增加了pH结构域对脂质的亲和力，导致细胞膜中Akt的本构体定位[88］.目前，有阶段I和II临床试验与崩解和催化的AKT抑制剂。Hyman等人。[89提出使用E17K-AKT1突变作为对催化抑制剂AZD5363的响应的预测标志物，具有前景的结果。然而，与颠覆抑制剂MK-2206的研究结合激素治疗报告的福利比例仅为42％[57.］.

此外，最近的研究表明，PI3K还有其他蛋白质也有助于癌症的发展。Lien等人。[30.]描述了在PI3KCA或PTEN突变的存在下，AKT并不总是血管活化;作者还表明了其他PI3K依赖性蛋白质可能在对途径抑制剂的抗性中发挥作用以及这些蛋白质如何替代AKT介导的信号传导，表明关于这些途径的进一步了解对于开发有前途的未来疗法是重要的（图3.）。

5.mTOR在肿瘤和现有治疗中的作用

雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶标是包含两个不同复合物，MTORC1和MTORC2的蛋白激酶。两种复合物与一组蛋白质相关，这些蛋白质可以是每个复杂的常见或特定的[90］.mTORC1是由mTOR、Raptor、Deptor、Pras40和mLST8蛋白组成的复合物[91］.通过Akt通过抑制结核硬化复合体（TSC）来激活该复合物[92］.反过来，TSC抑制MTORC1由于其灭活RHEB的能力，这是一种激活该复合物的GTP酶。MTORC1响应氨基酸，应力，氧气水平，能量需求和生长信号[24.］.MTORC1的活化似乎参与了多种细胞过程，包括蛋白质合成控制，通过核糖体蛋白S6K1和4E-BP1的磷酸化，代谢调节以及对自噬的抑制[93］.

MTORC2是一种复合物，其与MTORC1共享某些组分，例如MTOR激酶，MLST8和DEPTOR。此外，它含有Rictor蛋白和亚基Sin1和Matror 1/2 [91］.与mTORC1复合物不同，该复合物对雷帕霉素不敏感[94］.MTORC2由生长信号激活，并控制细胞增殖和存活过程，以及细胞骨架，主要是通过磷酸化其他蛋白质，例如Akt，反过来是MTORC1的主活化剂[95］.事实上，MTORC2磷酸化AGC激酶家族成员，即AKT，SGK和PKC（图1），所有这些都具有致癌作用[96那97］.SGKS的作用在癌症中也有趣，因为它们在具有MAPK信号传导的各种水平下与PI3K突变体中的肿瘤突变过程相关，通过Akt--T--3依赖性恶性转化（图1）[98］.MTORC2还与视网膜母细胞瘤（RB）肿瘤抑制剂相互作用。以前的研究表明，RB可以通过抑制SER-473 AKT的MTORC2 / PDK1磷酸化来抑制AKT活化[99］.此外，MTORC2与通过胶质瘤细胞中的H3K56AC水平的表观遗传调节控制糖酵解基因的表达有关[One hundred.，表明该复合物在癌症进展和调控中可能发挥着不同而重要的作用。

埃弗洛米斯是靶向MTOR的主要药物之一，许多研究表明其在乳腺癌治疗中的有效性[101］.杜等人。[102据报道，血臼船在抑制抗污染蛋白如Bcl-2等抑制中的疗效，以及乳腺癌细胞周期和生长骤停血和疾病进展。其他研究表明，艾硫夫斯在治疗晚期ER + PR +乳腺癌中的疗效[103］.埃弗洛米斯是MTORC1的变构抑制剂，但不是MTORC2，并且可以通过不结合后一种抑制复合物增加Akt磷酸化。已经研究了影响两种复合物的MTOR的双重抑制剂。Leung等人。[104]展示体外该药物与其他途径抑制剂（例如双MTOR抑制剂）呈现的协同作用，代表新的趋势，以靶向该途径的发育疗法的更大疗效。

双重抑制剂是AZD8055，AZD2014和MLN0128，其在临床开发中，但已经在许多研究中表现出疗效[105那106］.与MTORC1抑制剂相比，这些抑制剂显示出较好的结果，在通过4-EBP1，SK6和P-AKT抑制测量的PI3K / AKT / MTOR途径中阻断PI3K / AKT / MTOR途径[107］.已经证明了这些抑制剂的有效性即使在MTOR的雷帕霉素结合结构域中的突变中获得的everolimus抗性（图3.）[108］.在这里，讨论MTOR抑制剂的作用及其与DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKC）的关系，DDR系统的另一个关键组分。低水平的DNA-PKCs蛋白表达与肿瘤级，去脱脂剂和有丝分裂指数较高，存活率差[73那109］.已显示CC-115，MTOR和DNA-PKCs的双重抑制剂抑制细胞生长体外通过阻断DDR途径，从而在许多癌症系中诱导细胞凋亡，包括乳腺癌细胞[110.］.目前，持续阶段I CC-115临床试验。其他研究还报告了DNA-PK抑制剂Nu7441在敏感乳腺癌细胞中以电离辐射和多柔比星中的作用[111.］.

最近，在TNBC验证了基于HER2扩增的纳米技术的MTORC2选择性抑制剂与HER2抑制剂Lapatinib有核查，显示出对两种亚型的有希望的疗效[112.］.

6.IRS4在乳腺癌中的表达及其与PI3K/Akt/mTOR的关系

胰岛素受体底物（IRS）是一组适应性细胞质蛋白，其最初通过它们在胰岛素信号中的作用鉴定[113.］.IRS家族包括六名成员。IRS1和IRS2是最佳研究的变体，由于它们在不同组织中的广泛表达，它们在其结构中强烈相似[114.］.IRS3已在啮齿动物中发现但不是人类[115.］.IRS5 / DOK4和IRS6 / DOK5是家庭的两个遥远的成员，彼此更加相似于其他IRS [116.］.目前的研究将审查IRS4，其涉及某些类型的癌症，例如乳腺癌，肺癌，肉瘤和急性淋巴细胞白血病的乳腺癌，鳞状癌[117.那118.］.

IRS磷酸化在酪氨酸残基上发生，通常通过RTK型受体，从而诱导信号传导级联，反过来促进其他途径的激活，例如PI3K / AKT或MAPK（图1）[114.那119.］.然而，Ikink等人[120.]证明IRS4与其他家庭成员不同，不需要生长因子，导致乳腺上皮细胞的增殖导致PI3K / AKT / MTOR途径的升高。通过IRS4与P85亚基的相互作用来实现这种激活[121.］.此外，在腺病毒感染或某些逆转录病毒之间发现了一致性，并且增加了IRS4的增加[121.那122.］.

其他研究表明，IRS4水平与乳腺癌（如乳腺肿瘤激酶（BRK）的其他蛋白质之间存在正相关性，其在80％的乳腺肿瘤细胞中过表达的激酶，表明该蛋白质的重要​​性乳腺癌的发展[123.那124.］.

也观察到IRS4诱导HER2+乳腺癌细胞曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药，因为它直接参与PI3K/Akt/mTOR通路的过度激活，而PI3K/Akt/mTOR通路是最终导致耐药的原因，如之前的研究所示;因此，IRS4是治疗这些耐药类型肿瘤的一个有希望的治疗靶点[125.那126.］.

7.未来的方向

研究发生在致癌过程中的细胞事件对理解我们可以采取的治疗行动是至关重要的。此外，重要的是要了解，癌变涉及到肿瘤细胞中使其恶性转化的广泛变化。从这个角度来看，PI3K/Akt/mTOR细胞信号通路是研究的重点之一，在良好的解剖病理学研究和抑制的有效性和有效性分析后，可以改善现有的生存曲线。尽管存在选择性PI3K/Akt/mTOR抑制剂和目前的临床试验，但其潜在的细胞机制尚不清楚。研究现有的科学文献有助于理解当前的状态和可能采取的路径。为了最大限度地发挥抑制剂的功效并降低其毒性，靶向PI3K/Akt/mTOR通常与其他治疗方法联合使用，如内分泌疗法或DDR抑制剂。目前的挑战可能是尽量减少这些治疗的副作用，并提高其特异性，从而为需要接受这种治疗的患者带来更多的好处。

利益冲突

提交人声明他们没有关于本文的出版物的利益冲突。

作者的贡献

Miguel A. Ortega和Oscar Fraile-Martíne同样为这项工作做出了贡献。NatalioGarcía-Honduvilla和Santiago Coca分享了这项工作的高级作者。

致谢

这项工作得到了B2017/BMD-3804 MITIC-CM(西班牙马德里共同体)的资助，由欧洲发展区域基金“实现欧洲的方式”(ERDF)共同资助。

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