光学成像在乳腺癌诊断:下一个进化

文摘

乳腺癌是最常见的癌症之一,在西方世界的人口。诊断方法包括乳房x光检查、超声和磁共振;同时,核医学技术有一个次要的角色,是有用的在区域跟踪评估和治疗。光学成像是一种非常有前途的成像技术,它使用近红外光来评估组织的光学特性,预计将发挥重要的作用在乳腺癌检测。光学乳房成像可以单独由内在乳房组织的对比(血红蛋白、水和脂质内容)或使用外源荧光探针,目标具体分子乳腺癌。光学成像的主要优点是,它不使用任何放射性组件,灵敏度很高,相对便宜,交通便利,和潜在的结合在一个多通道的方法与其他技术如乳房x光检查、超声、磁共振成像和正电子发射断层扫描。可能,此外,光学显像剂可以被用作“开展”,结合诊断和治疗的过程。

1。介绍

乳腺癌是全球一个主要的健康问题。在2007年,估计有130万例新病例,浸润性乳腺癌的诊断和预计大约465000名妇女死于这种疾病在世界范围内(1]。大约有九分之一的女性会在他们的一生中患乳腺癌,这些癌症,大约30%将是致命的2]。

乳腺癌是一个明显的例子,很好的生存统计当早期疾病治疗使用目前的疗法。目前,大量的临床方法用于乳腺癌筛查和诊断(3]。最有效的筛选技术是x射线乳房x光检查。乳腺癌的x射线乳房x光检查的总体敏感性检测适中(75%)、甚至更多的减少致密乳房的女性:62%4,5]。x射线乳房x光检查在50岁以下的女性有22%的假阳性率(6]。该方法不能准确区分良性和恶性肿瘤(7]。

技术,如核磁共振成像(MRI)和超声波有时使用除了x射线乳房x光检查,但有局限性,如高成本、低吞吐量,有限的特异性(MRI),和低敏感性(超声波)。因此,仍有需要检测癌症早期治疗(4,5),错过了乳房x光检查(8),和特异性添加到程序,因为大部分的入侵后续程序(例如,手术活检)上执行正常或良性组织。

新方法被调查了当前桥梁在临床效用。这种弹性成像实验技术的例子,tomosynthesis专用的计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描术(PET),光声或光声成像和光学成像。

2。乳腺癌成像

乳房成像主要是检测显示,乳腺癌的诊断和临床管理。常用的成像模式包括乳房x光检查、超声、磁共振成像(MRI), scintimammography、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)。

2.1。乳房x光检查

乳房x光检查,从本质上讲,只对乳腺癌筛查广泛应用影像学方法。几家大型随机临床试验显示,乳房x光检查降低乳腺癌的死亡率(9- - - - - -12]。在辐射剂量的广泛调查乳腺癌和乳腺癌的依赖组成、乳房厚度,和x射线光谱特性有记载13,14]。与钙沉积钙化或软组织硬化,尤其重要。他们往往是乳腺癌的早期迹象,特别是如果钙化小(微钙化物质)或形状不规则。这项研究有一些局限性。成像是更加困难的乳房密度或在年轻女性乳房。乳房植入物或重大手术的疤痕也很难想象在乳房x光检查。

2.2。超声

超声在乳腺成像的作用很大程度上局限于应用程序,如囊性之间的区别和坚实的群众,评估可触及的肿块,核心活检针。近年来,适应症的数量已经大大增长,目前乳腺超声乳腺成像的基本形态。彩色多普勒和最近敏感的能量多普勒超声被用于乳腺癌的进一步评估。2002年,科尔布等人发表了一篇基本文章显示改善灵敏度(97%比74%)相比,使用辅助与乳房x光检查体检时乳房x光检查(15]。然而,也有一个大幅减少阳性预测值与乳房x光检查+超声(11.2%)相比,乳房x光检查(22.6%)。超声已成为一个有价值的工具使用和乳房x线照片,因为它是广泛使用,无创,和更少的成本比其他选项。但是,超声波测试值取决于操作者的技能水平和经验。

2.3。磁共振成像

高危女性独立的临床试验的遗传性乳腺癌与乳腺MRI显示更加敏感特异性乳房x光检查,但变量。动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)检测是一个非常重要的工具,乳腺癌的诊断和临床管理。然而,它需要静脉注射Gadolinium-contrast代理,需要一些风险16]。乳腺MRI经常用于乳腺癌的管理,特别是乳腺癌和确定疾病程度直接当地治疗。另一个很有前途的技术,最近获得了实质性的利益是质子核磁共振谱(1 h-mrs)。这种技术可以让总或合成胆碱浓度的定量表征相比恶性肿瘤中已被证明是提高正常乳腺组织(17]。乳腺MRI将扮演一个角色,也许补充乳房x光检查,筛查高危病人。的发展更新,可能更有针对性的磁共振成像造影剂可能扩大乳房核磁共振的功能。

2.4。放射性核素显像

Radionuclide-based成像技术,如scintimammography、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)正电子发射x光检测(PEM)和正电子发射断层扫描(PET)是另外提供生理信息的成像技术。Scintimammography和SPECT mtc-sestamibi通常使用99或99 mtc-tetrofosmin乳腺癌成像。Scintimammography用于成像主要明显病变,神秘的或不确定的其他成像方法。放射性核素成像一直是用于乳腺癌的管理,主要是骨显像的形式(“骨骼扫描”)来检测骨转移。

18 f-fluorodeoxyglucose (FDG) PET正越来越多地用于举办先进或复发性乳腺癌和监测治疗反应;事实上,已经收到了批准医疗保险报销这些临床适应症。检测原发性肿瘤,18 f-fdg-pet被报道有相似的敏感性为SPECT (18]。全身18 f-fdg-pet的荟萃分析包括13个研究表明一个总体敏感性为89%,特异性为80% (19]。为了克服全身PET系统的灵敏度和空间分辨率有限,PEM系统(20.]。放射性示踪剂提供的生化信息成像提供了一个窗口来识别应对系统性治疗和早期可能会提供一个定量的端点为临床实践和临床试验。

2.5。其他形式

2.5.1。体积x射线成像技术

有一个需要开发在乳房x光成像技术,提供深度信息。目前,立体数字乳房x光检查(SDM)、数字乳房tomosynthesis(印度生物技术部),乳房和专用计算机断层扫描(BCT)三个模式正在积极调查。

2.5.2。立体数字乳房x光检查

在立体数字乳房x光检查,两个投影图像,间距为几度,获得数字x光检测系统。专用立体工作站显示垂直的偏振图像和被观察者使用被动正交偏振眼镜,这样每只眼睛可视化一个图像提供深度知觉。

2.5.3。光学成像

光学成像技术的乳房如扩散光学层析成像(DOT),扩散光学成像和扩散光学光谱被调查作为辅助技术。电阻抗谱(EIS)和微波成像光谱(MIS)也正在探索潜在的使用在乳腺癌检测。

3所示。光学成像

光学特性的乳房自1929年以来一直试图21)当diaphanography这个词被应用到皮影戏乳房组织:“…一个简单的程序和有价值的帮助解释在乳腺疾病的病理状态。使用推荐的常规检查乳房…“(21]。卡特勒希望区分实体肿瘤和乳腺囊肿,但发现很难产生所需的光强度diaphanography没有暴露病人的皮肤酷热。虽然大,高度血管,恶性病变可能会发现,该方法没有达到足够的敏感性和特异性,可用于临床实践。透照法证明了主要不足临床使用因为它太难以单独组织内的吸收和散射的影响,因为二维数据不适合图像重建。

光学成像作为一个附属装置乳腺x光摄影检查或超声检查成像是一种自然的选择,因为获得的信息的光信号明显不同于临床成像信息。由于大量的科学和技术进步在组织光学自1990年以来,光学乳房x光检查现在看来可行的特异性和水平分辨率优于早期发展。

乳房光学成像技术是一种新型的成像技术,利用近红外(NIR)来评估组织的光学特性,并将扮演重要的角色在乳腺癌检测。当荧光探针兴奋通过近红外光线,它们发出的光子在预定义的波长范围,由光学成像探测系统。

直到现在,研究集中在用乳房的固有光学特性可视化病变没有荧光造影剂的使用。这些研究描述更高的吸收比周围的软组织癌由于增加血液与血管生成相关的内容(22- - - - - -25]。然而,内在对比仅可能是不够敏感(早期)损伤检测26]。使用荧光光学乳房成像对比剂可以提高病变的对比,可以早期发现乳房组织的变化。荧光探针可以结合具体特定的目标与癌症或可以是非聚集在肿瘤部位,主要通过漏水的容器(图外渗1)。

临床光学成像诊断的发展始于临床乳房光学成像系统(图2)。企业和学术界的努力在这个任务中;有些系统是目前商用。计算机断层扫描激光系统CTLM乳房x光检查,由成像诊断系统公司,是一个完整的层析系统并生成体积乳房的图片。Poellinger et al。27)和Floery et al。28)认为CTLM可用于界定恶性组织。ComfortScan系统,分布式丹浓国际有限公司,是一个透照法系统,需要胸部压缩生成二维图像。福尼尔和他的同事们得出的结论是,系统有可能区分良性和恶性病变假设更多的假阳性结果比传统乳房x光检查(29日]。SoftScan系统先进的研究技术公司,是一个系统,需要轻微的乳房压缩但能够产生乳房的层析图像。使用这个系统,van de Ven得出结论,这样的造影剂的使用,至少除了靶向配体,会有一个巨大的潜力在未来光学乳腺癌的诊断(30.]。

光学成像的主要优点是,它不使用任何放射性组件(如PET和SPECT),这会导致重复使用甚至在年轻女性,并且它的灵敏度非常高(摩尔picomolar浓度范围)与核磁共振相比,相对便宜,交通便利。然而,这种技术仍处于早期发展阶段。

4所示。乳房光学成像的基本概念

通过组织光学成像利用光传播评估其光学性质。一般来说,光学成像设备传输光通过乳房,它既是组织吸收和分散的组件。光学成像中使用的光通常是单色的,在近红外(NIR)范围内允许在软组织成像到几厘米深。不同的组织组件有独特的每个波长的散射和吸收特性。近红外光谱的波长范围600 - 1000 nm用于允许足够的组织渗透。通过乳房后,剩余的注册的光探测器和先进的计算机算法用于重建的图像(31日,32]。

所有的光学成像系统,一般来说,用三个不同的照明方法:连续波(CW)时域光子迁移(TDPM)和频域光子迁移(FDPM)。

4.1。连续波(CW)成像

连续波系统发光强度恒定或调制频率较低(0.1 -100赫兹)(33]。恒强源集中在组织,表面上看,和组织体积光照射的强度随着距离的变成了指数衰减形式的表面。基本上它是一个简单的技术,测量两点之间传输的光的衰减在乳房表面。因为它的简单,连续波设备很便宜和快速图像采集。

4.2。时域光子迁移(TDPM)成像

时域技术使用短(50 - 400皮秒光脉冲)来评估光子的时间分布34]。由于光子散射增加飞行的时间花在组织迁移,最早到的光子探测器遇到最少的散射事件。因此,空间强度的形象early-arriving光子可以可以用于检测组织区域的高吸光度基于衰减。

4.3。频域光子迁移(FDPM)成像

频域设备调节光的振幅不断传播在高频率(10 MHz-1 GHz)。测量光子相移和振幅衰减(参考信号相比),信息获取组织的光学特性和散射和吸收可以区分。当光子密度波遇到组织不同光学性质的地区,他们折射、散射、干涉。结果是一个“扰动”的大小依赖于位置,大小,和光学对比度变化在一个组织的体积。

在过去的十年中,源和探测器技术的进步、光传播模型,和潜在的荧光造影剂,导致了新的兴趣光学成像(35]。

4.4。光源

三种类型的光源用于光学成像的应用:白光发光二极管(LED),和激光二极管。大多数白色光源的频谱扩展在可见和近红外范围。在发光二极管,二极管结自由电子移动。在此过程中,光子生成。设定的光子能量是能量下降在导带和价带之间。在激光二极管(或二极管激光器),诱导粒子数反转。激光二极管广泛用于光学成像的应用程序。

4.5。探测器

光电二极管是一个健壮的和廉价的探测器相对较高的水平。光能量大于带隙能量的光电二极管,电子跃迁到导带和价带中产生一个洞。雪崩光电二极管(adp)是一种高速,高灵敏度光电二极管内部通过反向偏压电压增益机制。光照产生的电子空穴对与光子能量高于带隙能量。光电倍增管(PMT)是一个敏感的探测器放大输入光信号的噪音几乎没有额外的105到106倍。通常选择高速或光线暗的水平检测。适用于单光子计数应用当光子的光电阴极速度低于100 MHz。电荷耦合器件(CCD)是一种固态传感器硅晶体的晶片。硅是暴露在光时,光电效应产生电子从硅债券。这些自由电子通过CCD采集电极界面由积极的表面可能形成一个极薄的,但是非常密集,逆温层。图像增强器是一个真空管装置组成的光电阴极输入,微通道板,荧光屏上。电子由于光电效应是通过微通道加速和增加板通过机制类似于光电倍增管(MCP),公布的光的荧光屏上的涂层。

光学乳房成像可以执行(1)单独依靠内在的乳房组织的对比(映射血红蛋白、水和脂质含量(图3));或(2)使用外源荧光探针为乳腺癌特定目标分子(图1)。使用荧光探针在早期乳腺癌检测也有巨大的潜力,因为体内成像与乳腺癌相关的分子变化形成技术上是可行的。

5。光学乳房成像对比剂

乳房光学成像技术利用近红外光谱评估乳房组织的光学特性。这些波长的光吸收很小,允许足够的组织渗透(15厘米)。乳房的主要部件都有特定的吸收特征波长的函数。散射成像可能与结构特点和细胞器的浓度有关。通过结合图像获得在不同波长(光谱)的氧浓度,deoxy-hemoglobin水,脂质可以确定。在恶性肿瘤中,血红蛋白浓度直接相关血管生成,肿瘤的生长和转移所需的关键因素36]。此外,氧的比例——和deoxy-hemoglobin变化在这种肿瘤由于其代谢(37]。通过测量浓度的乳房组件、歧视的良性和恶性肿瘤有可能扩散光学成像。成像的吸收系数,更重要的是,在适当选择波长,可以量化水和氧的浓度,deoxy-hemoglobin乳房肿瘤,并获得测量血红蛋白浓度和缺氧。

的散射性质组织病变诊断也包含重要的信息。散射系数相关的组织结构特性和浓度或细胞器的大小。的在活的有机体内测量结果表明,散射系数是wavelength-dependent。而体外研究表明,散射系数本身不提供足够的信息来区分小乳房肿瘤与正常乳腺组织(图1)。

检出率的透照方法的范围从0.58到0.94 (34,38]。断层扫描,发现了癌在50%和74%之间(39]。良性病变的检出率差异在0.04和0.94之间(34,38,39]。良性囊肿与断层扫描检测到83% (40]。恶性病变检测到他们更高的光学衰减与周围组织相比,主要与光吸收增加了(血红蛋白含量较高,41]。固体良性病变更不易察觉,但有时显示增加衰减,尽管程度低于恶性病变(34,38- - - - - -41]。

光学成像探测的生色团浓度,尤其是含氧和缺氧血红蛋白。因此,它可以提供生化在乳腺癌的诊断特异性。一般来说,两个重要的参数是由光学光谱和成像,血液体积(含氧和缺氧的血红蛋白浓度之和)和氧饱和度(含氧血红蛋白血容量)的比率。统计数据显示,有两到四倍的对比血容量正常和肿瘤结构,肿瘤和氧饱和度也低于正常。

6。光学乳房成像对比剂

一个新颖的元素,可以提高光学成像的应用前景是造影剂的使用。乳房在光学成像对比剂、荧光探针使用后排放预定义的波长的光子激发激光。检测到这些光子而激发波长的光过滤(图1)。目标分子的荧光探针具体乳腺癌目前正在开发和验证在临床前动物实验(42- - - - - -45]。新的“智能”光学探测目标蛋白酶是被分析42,43]。这些探针nonfluorescent在原生状态,但转换为一个高度荧光活动状态时骨干由组织蛋白酶裂解。

像其他成像方式,通过造影剂对比度增强,吸收或荧光,表明承诺改善乳腺癌检测的敏感性和特异性46]。

6.1。非特异性对比剂

最常用的对比剂的NIR光谱窗口吲哚菁绿(ICG)(图4)。

协调小组是一个非特异性血池代理既吸收和荧光在近红外光谱范围内。它用于临床,主要用于视网膜血管造影术和肝功能测试。这两项研究观察到的差异ICG恶性和良性病变之间的药物动力学的光学图像。

重要光学成像与对比剂的优点是它不使用任何放射性组件(如PET和SPECT),探测器检测的灵敏度非常高(可能在100年picomolar摩尔浓度范围)与核磁共振(微摩尔的毫克分子范围)。此外,光学成像不使用电离辐射,因此可以重复使用,还在年轻女性。然而,类似于核成像光学方法通常可以检测到非常小的发色团或荧光体的浓度,但不使用电离辐射和降低成本。

一些研究报道光学乳房成像与荧光对比剂的使用。两个病例报告描述他们的经验使用非特异性代理吲哚菁绿(ICG)唯一fluorescente代理批准用于人类今天46- - - - - -48]。两组观察到明显的吸收增加恶性肿瘤由于积累协调小组。Corlu等人的研究结果表明,协调小组的使用是可行的荧光扩散光学层析成像(DOT)。这是第一次,到目前为止,研究证明荧光点三个患有乳腺癌的妇女体内(49)(表1)。

6.2。特定分子造影剂

癌症细胞过表达特定的受体,并增加相应的配体的吸收。这个过程将导致这些配体的积累在某种类型的细胞,从而提供高检测特异性。结合这些配体可以提供高荧光团的荧光对比肿瘤和正常细胞。

乳腺癌(BC)是一个异构类疾病表现出不同的表型和分子概要文件。选择最有前途的药物治疗对癌症病变的分子概要,免疫组织化学(例如,活检)执行。例如,在这种情况下,识别激素受体阳性(ER +雌激素,孕激素公关+)或人类表皮生长因子受体2 (her - 2 +)积极癌症是重要的和需要解决的重要点。

一个新的进步,拥有更大的潜力为乳腺癌研究是最近发展的光学分子成像探针,特别在近红外光谱范围内。荧光染料,瞄准特定肿瘤受体(50),或者被激活(发出荧光)肿瘤相关酶(如组织蛋白酶和矩阵metalloproteases) (51),已被证明识别他们的分子靶点在活的有机体内。

适当地使用这项技术,设计荧光探针可以选择性地激活内源性基因表达或转移。这样的组合与光学成像探测器可能会产生一个独特的,高度敏感的技术在活的有机体内和实时成像表达模式的各种酶,至关重要的是参与肿瘤的形成和转移。

因此,发展molecular-optical成像的影响,特别是molecular-DOT,乳房可能是巨大的。首先,选择分子活动可以实现高灵敏度。第二,癌症可以检测到它们的分子发病,在解剖变化变得明显。因此,治疗可以发起在非常早期的阶段。第三,特定癌症生长动力学等参数,血管生成生长因子、肿瘤细胞标记,和基因变化研究可以不扰乱肿瘤环境。最后,这些点是重要的新的靶向药物和疗法的发展。

7所示。多峰性成像

另一个令人兴奋的应用光学技术的结合与其他成像光学成像模式。光指导使用光纤使光学成像兼容其他放射方法(52],如乳房x光检查,超声、磁共振成像和正电子发射断层扫描等。混合模式的发展提供了潜在的乳房同时扫描,在相同的生理条件下。光学方法提供了几个补充功能的建立医学成像方法,主要通过针对氧和deoxy-hemoglobin(图3),但也通过研究和基因表达的分子事件。这可以产生一个特征数量的增加增加任何单一技术的诊断价值。

8。Optical-Imaging-Guided手术

仅有的两个成像技术使用,甚至有时候,肿瘤手术中x射线透视(造影)和美国(质量检测)。然而,前暴露病人和专业人士电离辐射,后者需要直接接触组织,既可以用于靶向造影剂。光学成像,利用无形的近红外荧光(700到900海里),图像引导手术的提供了许多优点,包括内在的自发荧光背景低,高度敏感和具体检测肿瘤毫米深的散射组织,和实时成像(综述一样(53])。术中成像系统开发的同时也提供收购外科解剖学(彩色视频)和功能(近红外荧光)54]。创新工作来自其他组织的扩展深度渗透使用频域光子迁移技术几厘米。目前,只有临床可用的近红外荧光团吲哚菁绿(图4、表1),这是一个不属预定目标的细胞外液剂批准nonfluorescence迹象。协调小组可用于近红外光谱荧光前哨淋巴结的映射任何组织或器官(54- - - - - -56]。许多调查人员也在开发近红外荧光团专门针对人类癌症和正常结构(57,58]。如果翻译诊所,这些有针对性的近红外荧光造影剂将允许肿瘤外科医生切除恶性细胞在直接可视化,同时积极避免血管和神经等重要结构。

9。结论

光学成像是一个非常有前途的成像技术。光学成像系统可以检测在picomolar显像剂摩尔浓度范围,然而,例如,磁共振成像(MRI)调查之前需要更大的分子质量检测是可能的(至少微摩尔的浓度)。与x射线计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描(PET),光学成像不使用电离辐射。因此重复成像是不可能辐射风险。此外,光学成像是相对便宜,显像剂容易生成,半衰期长,特别是宠物追踪器相比。

主要挑战在光学成像深度渗透,信号量化、开发、验证和批准相关的显像剂供人类使用。光穿透组织是有限的,但使用近红外光,和更敏感的检测设备的发展,渗透在人类组织现在15厘米深。

另一种方式来处理较低的空间分辨率是一个多峰性方法。光学成像可以融合其他解剖成像技术,如超声波(光声成像)或磁共振成像,类似于核和PET / CT成像技术。

在光学成像的临床翻译的另一个关键挑战是相关的显像剂的发展。这一步的关键是全面了解乳腺癌的分子生物学识别潜在的目标。生物过程对目标识别研究包括,例如,肿瘤代谢、血管生成、增殖,凋亡和缺氧。

当临床翻译合适的光学成像代理人会成功,光学乳房成像可以提高乳腺癌的早期发现;例如,在致密乳房的女性患乳腺癌。x线乳腺筛查的敏感性非常有限的这些女性由于tumor-hiding投影致密的腺体组织(59,60),而近红外光被致密的乳房组织阻碍少得多。光学乳房成像也可以选择适当的辅助治疗的作用,对治疗的反应的评估和微调个人乳腺癌患者的治疗策略。可能,此外,光学显像剂可以被用作“开展”,结合诊断和(当地)治疗的过程61年]。

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