神经胶质瘤的再现:从神经发生和癌症干细胞的表观遗传调控gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

神经胶质瘤是最事件在成人大脑肿瘤。这种恶性肿瘤生存率很低,即使结合无线电和化疗。在神经胶质瘤中,多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的和侵略性的类型,并对传统治疗的患者经常复发或成为耐火材料。这种侵略性的肿瘤可以出现在这样一个精心策划的器官,细胞增殖在哪里几乎不需要维护它的功能,是一个问题困扰了科学家们直到最近,当发现存在的增殖细胞在大脑中克服这些挑战。即便如此,精确的神经胶质瘤起源仍然是难以捉摸的。由于新出现在分子生物学,研究人员已经能够描述神经胶质瘤的形成和积累知识的第一步是如何神经干细胞和祖细胞成为神经胶质瘤。实际上,“绿带运动”是一个异质的细胞组成,而表现出大量的致瘤的属性,支持癌症干细胞的存在(二者)在这些肿瘤。本文提供了一个综合分析神经胶质瘤的启动和进展,考虑串扰的表观遗传调制的作用癌细胞与他们的环境。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

神经胶质瘤是最常见的脑肿瘤在成人中,与存活率很低,即使结合广播和化疗。在神经胶质瘤中,多形性成胶质细胞瘤(本研究)是最常见的和侵略性的类型,并对传统治疗的患者经常复发或成为耐火材料。本研究通常是发现在神经系统症状的发生率,呈现这一种疾病诊断已经处于高级阶段。其他神经胶质瘤类型包括星形细胞瘤,少突神经胶质瘤,根据他们的特征和混合oligoastrocytomas组织学特性。gydF4y2Ba

怎么这样的恶性肿瘤发生在这个精心策划的器官,细胞增殖是几乎不需要保持它的功能?这个问题困扰了科学家们直到最近,当发现存在的增殖细胞在大脑中克服了这种疑虑。即便如此,精确的神经胶质瘤起源仍然是难以捉摸的。幸运的是,新的分子生物学的发展,研究人员已经能够描述神经胶质瘤的形成和积累知识的第一步是如何神经干细胞和祖细胞成为神经胶质瘤。事实上,本研究由一个异质的细胞,这表现出大量的致瘤的属性,支持癌症干细胞的存在(二者)在这些肿瘤。gydF4y2Ba

本文全面分析如何描述神经胶质瘤启动和进展。一些报告已经分别描述神经胶质瘤形成的各个方面。然而,在这里,我们促进这个过程的整体景观,考虑到肿瘤的环境,包括其表观遗传机制,可能导致这种疾病,为更好的治疗方法提供新的见解。gydF4y2Ba

重要的是要理解理解病理本身之前正常的生理条件。因此,本文描述了两个生理和病理条件一起,更好地与肿瘤微环境的研究。本文分为五个部分,从历史视角的最相关的工作领域的讨论串扰的表观遗传调制的作用癌细胞与他们的环境。gydF4y2Ba

2。第一部分:生理神经源性领域gydF4y2Ba

之前了解肿瘤的动力学环境及其与肿瘤细胞的关系,有必要描述大脑的生理条件,允许具备干细胞细胞增殖和恶性转变是必要的。许多正常的干细胞领域从不同的组织提供关于肿瘤干细胞的明亮的信息行为,部分原因是经常肿瘤干细胞是来源于干细胞相同的起源和组织,因为他们可能需要相同的信号来维持自己和增殖的微环境。gydF4y2Ba

尽管成年神经发生广泛讨论了在上个世纪,直到1998年,该领域的研究人员的发现gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba人类神经发生的证据筛选与有丝分裂后期脑组织标签溴脱氧尿苷(BrdU) [gydF4y2Ba1gydF4y2Ba],在[复审gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。这些发现使脑部肿瘤研究提高到一个新的水平,因为很明显,大脑确实具有干细胞的来源,确凿的念头肿瘤最有可能源于细胞增殖的能力(通过去分化的其他可能的方法,换句话说,当一个更加分化细胞获得干细胞的表型)。gydF4y2Ba

成年神经发生是一个复杂的过程由一个干细胞池的激活,前体细胞的增殖,新生细胞的分化和功能成熟。产后神经似乎是重要的生产不仅在病理条件下,如癫痫、缺血,精神分裂症,肿瘤发生,而且在正常的功能,如学习,记忆,和迁移(了gydF4y2Ba2gydF4y2Ba])。在成年哺乳动物的大脑,神经发生是局限于两个领域。最大最检查和利基subventricular区(SVZ)的前脑,其次是subgranular区(SGZ)的海马体。gydF4y2Ba

2.1。组件的神经性的利基市场gydF4y2Ba

SVZ位于侧脑室的侧墙,可以分为四个不同的层基于其组织学结构。第三层是最相关的,因为它由三个不同的星状细胞参与神经发生:干细胞星形胶质细胞(B型细胞,表达胶质原纤维酸性蛋白;GFAP +)更可能是静止的;然而,他们可以刺激产生成神经细胞(A型细胞,GFAP−/ Dlx2 + / doublecortin +)通过快速分裂的细胞(C型细胞,GFAP−/ Dlx2 +) (gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。成神经细胞起源于SVZ长途迁徙的吻侧迁移流(RMS)嗅球(OB),多数分化成颗粒细胞和一个小的人口成为periglomerular细胞(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。在神经元和星形胶质细胞,少突胶质细胞也可以生成在成年人的SVZ [gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)(审核(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]),少突胶质细胞前体的角色在gliomagenesis将进一步讨论。B型星形胶质细胞有特点顶端过程联系心室和基底过程扩展到底层血管(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。此外,他们表达神经干细胞标记(如CD133和巢蛋白)和用增殖标记标记如Ki67和phosphohistone H3 (gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。这个族群的慢慢将神经干细胞(nsc)可以增殖gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba;此外他们可以形成neurospheres multipotential和自我更新的能力gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba],在[复审gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

neurosphere测定的是黄金标准确定nsc的存在(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。通过在无血清培养的细胞,增长factor-supplemented媒体在低附着条件,干细胞不断分裂,形成未分化和多功能球体neurospheres计价,可以分离和山肩扩大文化和自我更新能力的细胞。Neurospheres SVZ和SGZ隔绝,他们能产生细胞的神经元,少突细胞,胶质标记(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。neurosphere分析,在本文中,将讨论也是重要的评估脑肿瘤干细胞的具备干细胞(tumorsphere试验)。gydF4y2Ba

作为彻底讨论Quinones-Hinojosa和合作者(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba],SVZ是一个复杂的微环境由不同的细胞彼此互动和各种细胞外分子,促进神经发生。在星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞,内皮细胞还参与利基和直接与nsc增强神经发生互动gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。细胞外基质(ECM)成分,如tenascin-C、基板组件和硫酸软骨素蛋白聚糖(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba),也导致神经性环境绑定,呈现,敏化各种增长和信号因素神经前体细胞(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(a))。gydF4y2Ba

此外,细胞表面的碳水化合物路易斯X (LeX) / CD15表达的抗原决定基所有spheres-forming细胞SVZ和流到他们的环境,是发挥重要作用在神经性利基调制通过捕获从血管因素gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

海马体是另一个领域继续生产的哺乳动物大脑的神经元在出生后出现。使用BrdU标记,库恩和他的同事们(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba证实,在成年人的老鼠大脑,神经祖细胞分裂的门和颗粒细胞层之间的边界。新生儿颗粒细胞能够沿着纤维束轴突延伸预测自然目标区域,海马CA3区域。两个种群的星形胶质细胞中定义SGZ:径向星形胶质细胞,这过程扩展到颗粒细胞层,巢蛋白+和能够分裂,水平星形胶质细胞,延长颗粒细胞层和基底过程是巢蛋白−和S100 +(了gydF4y2Ba6gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

1998年,埃里克森和他的同事们(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)终于发现BrdU-labeled成人海马细胞,在颗粒细胞层和量化subgranular齿状回区和门(CA4区)。BrdU-labeled细胞也coexpress神经元标记,表明神经祖细胞增殖的存在。新生成的细胞得以生存和分化成细胞与神经元形态和表型特征。细胞生成每日在成年啮齿动物齿状回一小部分融入神经通路(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。目前的证据表明,然而,海马体是多能祖细胞的增殖细胞代替nsc [gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.2。Neurogenic-Associated信号gydF4y2Ba

大多数海马的神经源性小众来自知识老化,关于神经发生在学习和记忆研究动物模型(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。大量研究数据表明,前体激活和神经发生在突触活动水平密切相关,比如,在自愿的情况下锻炼和其他小说的外部感官体验gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。此外,长期势差(LTP)被证明能增加齿状回上神经前体细胞的增殖(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。激活可以通过在神经源性生长因子的释放。脑源性神经营养因子(BDNF)释放与电活动是增强;因此它可以调节突触的刺激。gydF4y2Ba

神经营养因子是调节神经细胞周期的许多方面。脑源性神经营养因子为鼠SVZ-derived成神经细胞gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba促进了这些细胞的长期生存。此外,脑室脑源性神经营养因子注入之后,其他小组也观察到新形成的神经元数量的增加相邻结构(了gydF4y2Ba22gydF4y2Ba])。在BDNF-null老鼠,SVZ神经发生缺陷出生(至少2周后才被发现gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。这表明SVZ-derived干细胞的OB并不取决于BDNF信号在胚胎和产后早期发育,变得敏感,外在因素,如BDNF,只有出生后。因此,BDNF是成体干细胞的生存的相关因素及其后代。gydF4y2Ba

另一个神经营养受体参与成年神经发生是孤儿受体我,的最惠国待遇肿瘤坏死受体超家族的成员。我发挥其强大的最惠国待遇对神经系统发育的影响通过各种机制(综述(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba])。高度的colocalization之间被发现我和巢蛋白的最惠国待遇,一个标志,标签在SVZ增殖细胞和RMS。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba化验显示,这一群体的细胞负责生产所有neurospheres和我单独阳性细胞是神经源性的最惠国待遇。旁边,我零老鼠的最惠国待遇减少70%他们的神经性的潜力gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

这不是一个意外,生长因子在神经细胞增殖和生存方面发挥重要作用。纤维母细胞生长因子(FGF) 2、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF),睫状神经营养因子(据)和血管内皮生长因子(VEGF)都能够增强神经扩散和干扰神经发生了(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba])。脑室管理这些生长因子时,能增加细胞增殖,而当他们的受体被屏蔽或撞倒,神经发生显著影响(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

血小板源生长因子(PDGF)是另一个关键因素,这是少突细胞生产的监管机构。PDGFRgydF4y2BaαgydF4y2Ba在人类SVZ[+星形胶质细胞存在gydF4y2Ba32gydF4y2Ba),几乎80%的SVZ星形胶质细胞表达PDGFRgydF4y2BaαgydF4y2Ba(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。研究PDGF信号对神经祖细胞分化的影响证明增殖影响这些细胞的分化和抑制(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。此外,从内部产生PDGF配体中检测出文化,表明这个途径是调节神经祖细胞的增殖gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。vascular-derived分子也显示在本地管理成人NSC利基。其中一些分子包括白血病抑制因子(生活),脑源性神经营养因子,VEGF和PDGF(综述(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

在所有这些promitotic监管机构,对老鼠的研究阐明了NSC静止的机制。研究人员发现,静止nsc诱导的自分泌骨形成蛋白(bmp)的生产,而导致终端没有EGF和FGF2星形胶质细胞分化。‘诺金’,因此,BMP拮抗剂可以替代条件培养液维持连续的自我更新。‘诺金’也能导致休眠细胞进入细胞周期中,一旦他们重新获取神经性的潜力。FGF-2之间的串扰和BMP,需要抑制终端星形和维持干细胞分化能力在休眠期间,调节nsc传播至关重要,休眠和分化gydF4y2Ba36gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(a))。gydF4y2Ba

另一个最近被证明标志规范NSC增殖。Id1的高表达显性负helix-loop-helix转录监管机构,确定了一种罕见的人口GFAP +星形胶质细胞具有干细胞属性SVZ之一。罕见的、长寿和相对静止gydF4y2Ba星形胶质细胞自我更新并生成迁移成神经细胞分化成OB中间神经元。培养gydF4y2Ba神经干细胞能自我更新不对称并生成干细胞和分化细胞表达逐步Id1的较低水平。Id1 +细胞,这也是GFAP +和巢蛋白+,也明显在subgranular层(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

因此,成人神经源性领域直接统治神经干细胞生产和维护。相比之下,一个抑制环境耐火材料中存在神经发生的大部分大脑,因为从神经性地区主要的细胞移植到nonneurogenic地区展览非常有限的神经发生(了gydF4y2Ba6gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

3所示。第二部分:GliomagenesisgydF4y2Ba

恶性神经胶质瘤,与任何其他的肿瘤类型,可能源自一个复杂的事件序列,是必要的,允许这些异常在正常组织器官的发展环境。多步肿瘤形成包含一系列级联,始于一个变异的敏感细胞,以整个肿瘤微环境是建立在这一过程中,它允许癌症生存和发展。在这种情况下,重要的是要理解不仅功能细胞获得成为癌细胞,而且微环境的作用的组件,如不同的细胞类型和外在的分子,在肿瘤形成过程中。gydF4y2Ba

3.1。第一步肿瘤发生gydF4y2Ba

任何肿瘤都必须达到基本要求,成功地发展和成长。Hanahan和Weinberg [gydF4y2Ba38gydF4y2Ba)逻辑分类肿瘤发生的要求分成六个基本特征,其中一些非常引人注目的“绿带运动”。首先,通过刺激经济的生产和释放信号,如所需的神经发生,神经胶质瘤细胞管理自己的细胞周期和自给自足的方式调节自己的环境。逃避生长抑制之际,一个重要的标志,因为这种能力补充第一个:癌细胞必须停用程序,抑制细胞增殖,如程序取决于肿瘤抑制基因的作用就像那些RB (retinoblastoma-associated)和TP53的编码蛋白质。两种蛋白质的行为通过调节细胞增殖等项目,衰老和细胞凋亡。TP53也是另一个相关标志的关键调节器,抵抗细胞死亡信号的能力。此外,人们普遍知道几个GBM细胞系TP53突变,与变量水平的蛋白质(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

需求在快速增长的缘故,肿瘤较大数量的营养物质和氧气与正常组织相比。这些需求是被一个肿瘤相关neovasculature生成的血管生成的过程。本研究是高度血管生成,neoformed船只被认为来自于先前存在的大脑毛细血管的萌芽。尽管如此,最近发现(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]证明人口的恶性胶质瘤干细胞样细胞(gsc)可能产生血统以外的神经血统。像正常神经干细胞能够分化成内皮细胞功能gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(gydF4y2Ba41gydF4y2Ba),gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba文化的gsc内皮条件生成的子代与内皮细胞的表型和功能特性。作者也表明,相当数量的内皮细胞在胶质母细胞瘤肿瘤细胞基因组改变一样,表明很大一部分血管内皮有肿瘤的起源。此外,gsc密切与血管利基和交互通过释放VEGF促进血管生成和趋化因子stromal-derived因子1 (CXCL12) [gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。因此,信号级联的组成及串扰与肿瘤微环境对肿瘤起始和进展至关重要。gydF4y2Ba

虽然恶性转化的必要组件已经阐明,寻找原始细胞,导致神经胶质瘤的形成仍是一个正在进行的工作。在过去的几年中神经胶质瘤被认为是起源于一个转换的主要在每个肿瘤细胞类型,但这仍然是一个投机。近来,随着成年神经发生更仔细地检查,结果表明,仍有有丝分裂壁龛在产后的大脑。研究人员然后集中他们的努力描绘nsc的作用和神经前体在神经胶质瘤的形成。gydF4y2Ba

然而,研究关于第一步神经胶质瘤的形成是受到癌症的事实是一个动态的、渐进的疾病。因此,建立肿瘤只是一个复杂的级联的端点,并提供不一致的线索充分发展之前他们如何表现。在提供一个清晰的评估gydF4y2Ba42gydF4y2Ba),聪明的描述癌症干细胞的作用(二者)在肿瘤发生和发展。提出,这些细胞获得致癌突变,他们等级产生的亚种的细胞具有生长优势,增强肿瘤异质性和动力学并最终熄灭之前亚种群的细胞。即使分组人口来自于肿瘤细胞的起源存在寿命,其分子蓝图将显著的修改结果癌细胞遗传不稳定性高,阻碍它的识别。幸运的是,新的见解关于gliomagenesis正在崛起,利用大脑神经源性领域所必须的知识和转基因动物模型的外观绕过困难与建立合作的肿瘤。研究人员可以,第一次评估从一开始就形成关于神经胶质瘤。gydF4y2Ba

3.2。Subventricular区作为肿瘤发生的利基gydF4y2Ba

因为大多数的大脑区域的微环境是压抑的神经发生(综述(gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]),神经性利基市场可能是最脆弱的网站转化细胞的生长,因为它们丰富的生长因子,因此宽容的扩散。此外,他们港口最多的脑细胞增殖潜力,细胞比其他人有更高的机会成为癌细胞(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。Siebzehnrubl和他的同事们(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba)建议大多数胶质瘤起源的细胞可能来自SVZ因为这是最大的神经性的利基,包含大多数增殖细胞在成年人的大脑。关于肿瘤定位,有证据表明,大多数恶性肿瘤病患接触侧心室(gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。肿瘤的定位,其中大多数都是良性的,远离侧脑室的存在可以解释部分祖细胞从利基(gydF4y2Ba46gydF4y2Ba),与此形成鲜明对比的结果从另一个研究小组表明,超过一半的本研究放射学不同于心室,可能引发的皮层下白质和扩大对SVZ [gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

阿尔坎塔拉Llaguno和合作者gydF4y2Ba48gydF4y2Ba)使用tamoxifen-inducible巢蛋白−creERT2转基因交付液氧肿瘤抑制SVZ茎/前体细胞表达巢蛋白。结果表明,所有成年老鼠受到SVZ针对发达星形细胞瘤,因此建立突变这些astrocytoma-relevant神经源性肿瘤抑制的隔间gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba足以诱发肿瘤的形成。他们表明,与正常成人神经干细胞严格限于SVZ或SGZ,肿瘤起源于这些细胞或他们的后代不局限于这些利基市场实际上迁移远离其正常位置,因此占肿瘤在前脑的其他地方的存在。gydF4y2Ba

3.3。寻找原始细胞gydF4y2Ba

众所周知,干细胞通常静止(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba只有在要求)和增殖。这带来一个保护机制与变换,因为细胞分裂更频繁,更大的机会,积累突变,成为癌细胞。另一方面,祖细胞来源于nsc增殖细胞池需要神经发生。这些细胞仍有可能产生不同的血统,少突胶质细胞和星形胶质细胞等,因为他们都是多功能和快速增殖,他们最高概率转换成一个高度恶性肿瘤(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。SVZ的确,B型细胞主要是静止和已经被原癌基因,发现弹性转换说明静止授予的保护机制(gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。神经发生的一个关键步骤,提高转换的可能性是暂时的放大祖细胞干细胞的过渡,一个阶段涉及染色质重组和一个开关从一个细胞很少遍布细胞迅速遍布。如果不修复基因损伤,坚持在这些细胞中,他们成为纳入人口划分,增加进一步损伤的机会。每当一个胶质祖细胞到达肿瘤发生的特点,它可以导致更多功能血统的去分化,引发癌症干细胞等,导致高档神经胶质瘤。异构肿瘤也可能来自不同的细胞类型,因为改变事件会影响多个细胞。微环境的概率也会增加转换在相邻细胞生长因子的释放gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

同样,神经胶质瘤不同基因签名可能源自不同的细胞亚型(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba,gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]。描述了各种突变在人类星形细胞瘤:其中一些干扰细胞周期和细胞凋亡的监管(INK4A到,RB, TP53)而其他参与生长因子受体信号(EGF、PDGF PTEN) (gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]。更具体的遗传模型表达式SVZ的针对单个细胞类型导致大脑肿瘤形成的新见解。这样的研究利用鼠标来生成特定的遗传损伤动物模型,模拟人类恶性肿瘤,肿瘤发展的调查。通过cre /液态氧技术,鼠标与生殖系或体细胞的杂合突变菌株TP53 NF1和PTEN肿瘤抑制网站开发高档星形细胞瘤外显率为100% (gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。TP53、NF1和PTEN突变是最常见的突变报告星形细胞瘤(gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

李和他的同事们的研究(gydF4y2Ba53gydF4y2Ba),人类胎儿nsc接受了肿瘤发生的转换通过基因如v-myc和h的引入,导致异构神经胶质肿瘤癌症干细胞的特征(小巢蛋白+神经干细胞样细胞)的数量。考虑的关键功能p53在保护细胞免受致癌转换在各种细胞系统中,较低的p53转录活动中观察到v-myc-expressing细胞可能负责的结合引起的致癌转换v-myc和h基因。此外,这个过程不会发生当细胞失去神经具备干细胞分化,表明负责H-Ras-induced致癌因素的表达转换可能会有所不同根据神经具备干细胞特性。这也许可以解释不同的易感性致癌转换分化神经胶质细胞之间和国家安全委员会。gydF4y2Ba

3.4。胶质祖细胞的似是而非的细胞来源gydF4y2Ba

尽管许多研究人员已经成功地将研究集中在gliomagenesis描绘nsc的作用,取得了非凡的努力同时Siebzehnrubl和他的同事提出的,突显出胶质祖人口是更容易受到肿瘤转变。一些相关结果被Canoll指出,高盛在他们的审查gydF4y2Ba46gydF4y2Ba),等gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba证据表明,成人神经胶质祖细胞增殖和自我更新能力需要形成恶性肿瘤。这些研究结果,利用成人白质逆转录病毒的感染祖细胞PDGF表达,产生肿瘤,人类胶质母细胞瘤相似,是由细胞的immunophenotype少突细胞祖细胞(olig2 + /喜欢的《忍者外传2》+ / PDGFRgydF4y2BaαgydF4y2Ba+)。他们还强调,胶质前体细胞可以找到整个大脑和恶性的方式可以表现与高水平的过度刺激生长因子PDGF和表皮生长因子等。这些发现也指出癌症干细胞可能出现的可能性与SVZ神经胶质祖细胞在nsc的起源。gydF4y2Ba

也许最阐明有关神经胶质瘤细胞起源的研究出现了刘和他的同事在2011年(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba)(评论(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba])。通过马赛克分析双标记(MADM),他们生成一个老鼠基因镶嵌系统分析畸变在单个细胞谱系最后转换,允许细胞的筛选。介绍了突变在干/祖细胞,它很难区分是否初始突变细胞直接变换或是否只是突变传递给更受限制的后代能够进行进一步的恶性转化和去分化成癌症干细胞。在nsc启动NF1 / p53突变偶尔之后,他们分析了突变nsc和他们的后代在3阶段。MADM技术允许刘等人区分细胞及其与致癌突变的后代利用绿色荧光蛋白示踪剂从正常的同行使用RFP示踪剂。只有生成肿瘤少突细胞前体细胞突变nsc(信息公开化PDGFRgydF4y2BaαgydF4y2Ba+。所有其他NSCs-derived细胞类型,包括nsc,仍然主要是未受破坏的两个肿瘤抑制的影响途径。当p53 / Nf1失活有针对性的具体信息公开化,NSCs-derived神经胶质瘤肿瘤形成。有趣的是,这些肿瘤获得nsc基因的表达,这可能会误导在进一步分析肿瘤的发展阶段。研究结果表明,在p53 / Nf1 mutation-driven神经胶质瘤,突变可能最初发生在nsc或者信息公开化,但只有公开化提供转换所需的合适的细胞环境。gydF4y2Ba

学业强调的重要性之间的交叉基因突变和细胞内的信号背景来源。此外,他们表明,信息公开化尤为敏感p53 / NF1突变,而国家安全委员会和其他大脑细胞类型不太敏感,反对转基因动物模型的结果在李的研究(gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。刘的调查结果也指出,巢蛋白−驱动突变导致OPC转换远离SVZ nsc驻留的地方,与病变灰质,后来开始迁移到SVZ白质,肿瘤完全开发,可能与神经源性小众的利益。有趣的是灰质和移动进一步引发的恶性神经胶质瘤,自从Canoll团体曾表明胶质祖细胞的变换PDGF也会导致恶性神经胶质瘤的白质(gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

4所示。第三部分:大脑肿瘤微环境gydF4y2Ba

从他们的微环境细胞不断地接收信息关于他们应该如何行为,同样癌细胞无法生存与周围组织(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。一旦癌细胞开始传播的摇篮和建立产生肿瘤,他们在自己的微环境管理构建一个复杂的网络。同样的基质细胞从正常组织限制肿瘤的恶性行为,癌细胞合作为其生存。这些反馈两部分是决定肿瘤恶化或回归。因此,有一个不断的交流和一个肿瘤利基和周围环境之间的亲密关系。这个网络由不同细胞类型的肿瘤细胞本身,旁边是值得注意的细胞外基质蛋白质和可溶性因子和细胞因子的信号。gydF4y2Ba

在各种细胞在肿瘤体积,绝大多数是非细胞在神经胶质瘤肿瘤相关巨噬细胞(tam,从nonneuronal组织)和小胶质细胞。巨噬细胞是主要的炎性细胞浸润神经胶质瘤和大多数时候小胶质细胞在肿瘤大部分外围(gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。证据表明小胶质细胞的免疫功能可能是抑制这些细胞位于肿瘤时,由于炎性细胞因子的生产,如白细胞介素- 10”(il - 10)、il - 4、il - 6, TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba由肿瘤细胞和前列腺素E2(综述(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba])。TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba特别是抑制小胶质细胞的激活和增殖。旁边,还有一个小胶质细胞对神经胶质瘤的影响迁移可能与膜1型金属蛋白酶的生产。小胶质细胞的神经胶质瘤微环境也是一个主要来源白介素1 b (IL-1b),可增强基因表达的TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba(gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。增加TGF -的转录gydF4y2BaβgydF4y2Ba能,因此,导致抑制antiglioma反应通过抑制免疫反应,阻止抗癌活性gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。TGF -gydF4y2BaβgydF4y2Ba还会导致血管生成(通过提高VEGF表达),扩散(通过加强表皮生长因子受体表达),入侵(通过刺激MMP-9生产)gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。因此,这些报告显示,当小胶质细胞在神经胶质瘤上下文中,他们获得表型可以支持肿瘤发展和进展。gydF4y2Ba

神经胶质瘤的巨大的代谢和营养需求提供恒定的血管生成活动,这使得这些肿瘤高度血管化。新血管的形成是由于肿瘤细胞VEGF的分泌的直接和间质成纤维细胞和炎症细胞。巨噬细胞也释放许多因素影响内皮细胞的行为,包括VEGF、肝细胞生长因子(HGF) MMP-2,细胞因子和白细胞介素(gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba]。快速新血管形成,典型的癌症,经常导致的生产异常和非均匀船只最终产生缺氧环境,刺激额外的VEGF生产(gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。内皮细胞从而起到相关作用在脑部肿瘤的进展。在促进和调节血管新生,他们也释放保持二者的具备干细胞的因素,这个话题会更好进一步检查。gydF4y2Ba

血管内皮,是非星形胶质细胞,在肿瘤微环境发挥营养作用。它们分泌多种神经营养因子,包括转化生长因子(TGF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba)、CXCL12和glioma-derived生长因子(GDNF)。这些神经营养因子被描述为能够驾驶GBM细胞的侵入性属性和肿瘤恶化的其他方面,如血管生成、转移和其他癌症的生存类型(gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba]。星形胶质细胞被广泛公认的血脑屏障(BBB)组件,赋予与大脑内皮细胞屏障紧密连接。BBB的疣状astrocyte-endothelial界面的实验表明,肿瘤诱导特定的内皮细胞的变化。异常astrocyte-endothelial相互作用导致ECM的重构,这可以促进肿瘤入侵(gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

另一个与神经胶质瘤的内生是非细胞类型是神经细胞前体(NPC)。这些细胞被证明对原发性脑瘤长途迁移,即使只有几个癌细胞(了gydF4y2Ba58gydF4y2Ba])。大量的npc来自SVZ和家庭进入脑组织病理肿瘤,可能因为CXCR4表达(CXCL12的受体)gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba]。一些标签技术被用来跟踪内源性神经胶质瘤附近npc和识别他们的存在。积累的基因标记细胞在许多周围神经胶质瘤细胞层,和进一步的实验表明,体细胞是发挥抗癌行动,减少神经胶质瘤增殖,导致神经胶质瘤细胞凋亡(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba,gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba]。Chirasani等人发现了骨形成protein-7 (BMP7)作为NPC-derived旁分泌肿瘤抑制,引起人类gsc的分化(gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba]。关于这些属性的npc,研究人员开始探索操纵交付npc细胞因子,酶,癌症和病毒颗粒细胞(gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

最后,神经ECM由中枢神经系统内的一个独特的微环境,与特定的分子和结构。众所周知,第一个区别是没有成纤维细胞和胶原蛋白几乎整个大脑。反过来,大脑ECM主要由透明质酸、蛋白聚糖,tenascin-C,血小板反应蛋白,赋予高度水化状态和松散连接(了gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba])。脑瘤的ECM的合成明显改变。在原发性脑瘤,组件如vitronectin、骨桥蛋白、tenascin-C, SPARC和BEHAB可以发现,有些是调节和调节大脑肿瘤的生长,增殖和入侵(了gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

5。第四部分:神经胶质瘤干细胞和他们的利基市场gydF4y2Ba

5.1。神经胶质瘤干细胞属性和信号gydF4y2Ba

背后肿瘤起始、建立和动态演化,有一群细胞过程中扮演着重要的角色在所有这些阶段:神经胶质瘤干细胞(gsc)。这些细胞已经被分离出来并作为异构特征的细胞群,具有独特的特性,使其相关肿瘤生存的关键。他们也显示明显的扩散能力,自我更新和分化gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba]。特点gsc可以定义根据他们的能力有效地重建原始肿瘤当移植到免疫缺陷小鼠(异种移植试验)gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]。此外,他们应该表达标记所表示的正常组织的干细胞来源。gydF4y2Ba

CD133 (prominin-1)是一种跨膜糖蛋白,通常表示在造血干细胞,内皮前体细胞,nsc [gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba]。gsc的CD133 +分组人口是证明存在更恶性行为:CD133 +细胞的频率与肿瘤级别显示增加,及其与肿瘤复发频率(gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba]。此外,抗放射性的肿瘤显示CD133 +细胞的比例高于父母细胞群,因为gsc可以迅速有效地修复损失超过匹配nonstem细胞。因此,这些数据表明,CD133 +细胞可能起着重要的作用在GSC抵抗化疗和放射治疗(gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba]。CD133 GSC部门也是有益的模式:在Lathia等进行的研究。gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba],CD133是唯一标记等(如Bmi-1、巢蛋白、CD15 Sox2,和Olig2)可以不对称地隔离,由于局部CD133的表达及其对有丝分裂轴定位。对称的扩张模式将增加GSC池的肿瘤,而不对称细胞分裂将会增加肿瘤细胞的异质性,同时保持GSC池。其他干细胞标记没有cosegregated CD133。他们的研究还表明,CD133−细胞,CD15可以作为GSC标记,因为这个人更好地生存和增殖速度与消极的同行相比,补充部分CD133函数。gydF4y2Ba

gsc发生的内在规定通过关键增殖和生存途径包括原癌基因,Oct4 (POU5F1) Olig2,和Bmi1调节胚胎干细胞增殖和(gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba]。以同样的方式,声波刺猬(嘘),和Wnt是重要的nsc增殖和具备干细胞,以及其他癌症细胞(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(b))。在近藤的审查gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba),三个途径描述:切口受体参与许多生理功能,包括细胞增殖、分化、生存和肿瘤发生[gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba]。也有越来越多的证据表明切口激活不仅维护multipotentiality nsc,但也促进其分化为星形胶质细胞。关于肿瘤,Notch1损耗的RNAi块神经胶质瘤增殖gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba),这表明Notch信号参与gliomagenesis,以及在正常大脑发育。gydF4y2Ba

嘘信号也参与扩散,发展,肿瘤发生[gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba]。蛋白质参与嘘通路,如Gli Ptc1, Smo, SVZ都表示,这表明嘘信号对于维护国家安全委员会可能是至关重要的。刺猬的异位激活中枢神经系统可能会导致脑瘤的形成,和Gli1高度激活大脑在许多癌症gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba)(审核(gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba])。嘘通路中的基因突变与成神经管细胞瘤、原发性脑瘤常见的儿童。刺猬信号是活跃在神经胶质瘤和有助于gsc函数(了gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba]),及其配体所需gsc自我更新以及肿瘤发生。治疗的gsc刺猬抑制剂环巴胺抑制增殖和自我更新,同时增加细胞凋亡(gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba]。此外,CD133 +神经胶质瘤细胞过表达基因参与Notch和嘘通路。这些途径有助于chemoresistant CD133 +神经胶质瘤细胞表型,作为他们的对立导致了添加剂作用结合temozolomide (TMZ),这是一种口服烷基化抗肿瘤药用于治疗“绿带运动”(gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba]。作者表明,TMZ的疗效是增强通过抑制切口和嘘通道拮抗剂GSI-1和环巴胺。更重要的是,同时治疗涉及TMZ与这两种化合物导致显著增加CD133 +神经胶质瘤细胞毒性治疗相比,这些代理。gydF4y2Ba

Wnt家庭坐标几个发育过程,包括细胞增殖和细胞命运,通过分泌蛋白(gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba)(审核(gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba])。Wnt1 3,例如,表达在心室和SVZ大脑发展中。此外,Wnt -gydF4y2BaβgydF4y2Ba连环蛋白途径也参与nsc增殖(gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba),其失调被牵涉进很多成神经管细胞瘤(gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba)(审核(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba])。这些发现表明,hyperactivation Wnt信号可能促进大脑tumourigenesis。gydF4y2Ba

外在,gsc由生长因子以及信息和cell-extracellular矩阵(ECM)交互。GSC行为不断受到外部信号细分,包括邻近的基质,免疫,nonstem肿瘤细胞。这种信号会触发上面的内在途径从而调节二者功能描述和属性。这些外在途径描述:信号传感器和转录激活3 (STAT3),统计的转录因子家族的成员,是重要的“绿带运动”,肿瘤发生,中枢神经系统发展,胚胎干细胞(ESC)生物学。STAT3激活多种细胞因子和生长因子。STAT3目标基因调节许多细胞过程,包括增殖和凋亡和本构激活STAT3已经观察到许多人类癌症(gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba]。雪莉和合作者(gydF4y2Ba93年gydF4y2Ba的gsc)发现,治疗两种小分子防止STAT3抑制DNA结合,细胞增殖和新tumorspheres从单个细胞的形成。遗传击倒使用短发卡RNA还能抑制STAT3 gsc核扩散和tumorsphere形成。神经干细胞的标记,如Olig2巢蛋白,也减少STAT3抑制,表明STAT3需要维护这些细胞的干细胞特性。gydF4y2Ba

RTK(受体酪氨酸激酶)家族的受体介导多种致癌生长因子通路的影响,其中表皮生长因子受体在神经胶质瘤最好的特征之一。信号由rtk激活Akt通路,促进生存、增殖,入侵,分泌proangiogenic因素。药理学Akt抑制剂减弱GSC tumorsphere形成,诱导细胞凋亡,大大延迟颅内肿瘤形成gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba]。埃勒镇和合作者gydF4y2Ba94年gydF4y2Ba)表明,gsc更依赖于一种蛋白激酶信号匹配nonstem神经胶质瘤细胞。Akt抑制剂治疗更有说服力地减少可行的大脑癌症干细胞的数量相对于匹配nonstem癌细胞与优惠诱导细胞凋亡和抑制neurosphere形成。一种蛋白激酶抑制作用也减少了能动性和侵袭性的肿瘤细胞,但对癌症干细胞的行为影响更大。gydF4y2Ba

骨形成蛋白(bmp)是另一个家庭重要的生长因子调节分化、增殖和凋亡nsc [gydF4y2Ba95年gydF4y2Ba]。发现由Sun等人强调外在监管网络,包括BMP、BMP拮抗剂,和FGF-2信号,控制核扩散,休眠,分化鼠nsc和可操纵,使长期单独使用自我更新。BMP诱导NSC增长通过规范化效应器Smads逮捕,但是,在FGF-2、终端分化受阻和干细胞能力保留。休眠,这些发现表明NSC增殖和分化是由平衡BMP和FGF信号(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。相同的监管网络应该为gsc也很重要。事实上,治疗gsc bmpgydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba明显延迟肿瘤的生长,减少肿瘤入侵。这些数据表明,BMP的选择性激活途径可以降低gsc的致瘤能力(gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

5.2。二者对神经胶质瘤细胞的异质性gydF4y2Ba

值得注意的是,“绿带运动”由形态不同的细胞表达各种各样的分化和未分化标记(gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]。模型解释肿瘤异质性的来源和他们的接受能力快的恶性进展可以适应“绿带运动”:第一个由一个随机模型中,所有肿瘤细胞都有一个随机的概率发展肿瘤突变允许维护,第二个是基于层次模型中肿瘤持续增长被限制为选定的亚种群,如二者(gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba]。研究急性髓系白血病带来有用的知识关于CSC模型,可以应用于其他肿瘤类型:认为肿瘤起源于白血病干细胞,关于他们的自我更新能力,以分层的方式比随后的祖细胞,是当地限制干细胞利基(gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba98年gydF4y2Ba]。然而,这些模型并不相互排斥:单个肿瘤可能包含多个CSC克隆遗传学上截然不同的结果的随机模型,但这些细胞将总是有一个共同的祖先,持续第一致癌突变的细胞。gydF4y2Ba

作为聪明的指出gydF4y2Ba42gydF4y2Ba),为了某种癌症类型适合CSC模型,它必须证明肿瘤的原发肿瘤有不同的能力开始在肿瘤细胞的子集,因此说明二者的存在。辛格和合作者报道,在人类大脑肿瘤有一群CD133 +细胞在免疫缺陷小鼠可以发起新的脑部肿瘤,而CD133−细胞不能(gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba]。像正常的nsc, gsc可以形成球体在无血清培养基培养补充EGF、FGF和可以被诱导分化成神经元血统表达成熟神经元标记,星形胶质细胞和少突胶质细胞(综述(gydF4y2Ba99年gydF4y2Ba])。图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba说明了结果tumorspheres,获得在我们实验室通过切换通常介质的NSC媒介使浓缩干细胞多能性标记在悬浮细胞生长(gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba),不使用的细胞分类,只选择特定GSC的亚种。gydF4y2Ba

尽管最近的争议有关自我更新的使用作为肿瘤发生的标志(gydF4y2Ba103年gydF4y2Ba),这种方法所固有的困难(如文化构件)(gydF4y2Ba98年gydF4y2Ba),使用tumorsphere试验选择gsc仍被广泛接受。然而,为了获得一个更可靠的理解gsc的行为,gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究关于GSC肿瘤应考虑利基。有鉴于此,GSC壁龛是描绘未来。gydF4y2Ba

5.3。血管周的利基(PVN)gydF4y2Ba

因为大多数二者通常居住在微环境非常相似的正常的干细胞,我们鼓励探索领域开发新的癌症治疗方法,专门针对二者及其与微环境的通信。在GBM gsc本地化在两个不同的领域,在这部分将要讨论。gydF4y2Ba

在哺乳动物神经源性领域的研究导致了第一个想法关于一个特定的利基在脑部肿瘤的存在,二者可以驻留。这些研究提供了坚实的报告的血管神经发生的重要性:神经干细胞利基中的血管间被证明有独特能力,调节神经干细胞和祖细胞通过直接接触和旁分泌信号通过内皮和壁画细胞,同时将系统信号集成到可溶性因子的局部微环境通过分布在循环调节干细胞利基行为(了gydF4y2Ba35gydF4y2Ba])。这些想法,以及最严重的脑部肿瘤这一事实提供了一个压倒性的血管生成活性(内皮增生和微血管增生)gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba),使科学家详细调查gsc的位置在肿瘤内,利用NSC标记如上面所讨论的。gydF4y2Ba

2007年,花茎甘蓝和他的同事们(gydF4y2Ba105年gydF4y2Ba)发表了一个优雅的报告阐明血管的作用在大脑肿瘤干细胞(BTSCs)。他们的数据支持的假设在脑部肿瘤血管龛异常,有助于gsc和肿瘤生长(图的生成gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(b))。他们发现许多vessel-associated巢蛋白+肿瘤细胞增殖和内皮细胞,内皮细胞相互作用维持自我更新的BTSCs起始和发展的文化,促进大脑原位肿瘤异种移植(GFP-labeled CD133 +细胞)。内皮cocultures也表明,内皮细胞维持自我更新和未分化BTSCs。此外,几个分子信号事件从内皮细胞和其他基质细胞在血管周围微环境似乎调节居民BTSCs的干细胞的特性,在一个非常相似的方式,在nsc利基市场(了gydF4y2Ba58gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

最近,人类神经胶质瘤组织样本进行了分析通过免疫组织化学分析他和合作者gydF4y2Ba106年gydF4y2Ba]。他们指出,CD133 +和巢蛋白+壁龛中局部血管周的所有神经胶质瘤组织和血管也巢蛋白−和CD133 +。CD133 +血管和血管巢蛋白+有一个重要的角色在维持神经胶质瘤干细胞利基市场结构。此外,大量的CD133 +壁龛和巢蛋白+领域增加明显随着肿瘤等级增加。gydF4y2Ba

重要的是要指出,gsc及其微环境之间的关系是双向的:gsc可以调节的微环境产生的信号调节自己。例如,gsc分泌VEGF,刺激支持当地的血管内皮细胞生长环境。反过来,内皮细胞表达切口刺激切口受体配体,这是必不可少的gsc维护(了gydF4y2Ba107年gydF4y2Ba])。gsc有更强的能力,促进血管生成,部分通过放大VEGF的分泌,而非癌干细胞(gydF4y2Ba108年gydF4y2Ba]。用VEGF-neutralizing抗体贝伐单抗治疗gsc变弱的能力促进血管生成gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba明显,进而抑制了GSC肿瘤发生(了gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

血管周的利基也已被证明能够调节GSC通过Notch通路的调节这些细胞表型(了gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba])。封锁这个途径已被证实能耗尽GSC通过减少人口增殖和细胞凋亡增加,以及通过增加的敏感性GSC辐射诱导细胞死亡,突显切口GSC的监管的重要性。一氧化氮(NO)是另一个因素在PVN BTSCs的提高自我更新的能力特征。还没有激活Notch信号BTSCs来增强他们的自我更新的特点gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和他们的致瘤的能力gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。此外,以挪士,一种合成的酶没有从血管内皮,高架在血小板源生长因子(PDGF) +神经胶质瘤的子集,并以挪士活动的抑制,这与减少切口信号在这些肿瘤,延长肿瘤小鼠的生存(gydF4y2Ba109年gydF4y2Ba)(审核(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

周围血管大量,GFAP-expressing星形胶质细胞和平滑肌actin-expressing成纤维细胞的周与肿瘤endothelia密切关联。巨噬细胞也位于这个地区,认可发挥重要作用在许多肿瘤类型的肿瘤恶化gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。在正常神经源性微环境,细胞增殖率很低。另一方面,研究人员发现,许多BTSCs壁龛增殖,分化,并受益于保护他们的利基的依从性干细胞利基的钙粘蛋白,integrin-mediated细胞粘附,分子丰富的gsc [gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba105年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba106年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

可见肿瘤微血管生成特定的利基BTSCs的微环境,促进建立和维护。以及调节干细胞增殖和细胞命运的决定,利基市场也起到了保护作用,保护干细胞免受环境的侮辱,就像化疗和放射治疗(gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba105年gydF4y2Ba]。PVN的动态结构最近才被阐明。除了通常的证据的血管生成和血管生成(肿瘤脉管系统起源于发芽和从当地血管内皮细胞的增殖和殖民的循环内皮细胞或其他细胞主要来自骨髓,职责。)(gydF4y2Ba110年gydF4y2Ba王,Ricci-Vitiani等人的报告和et al。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba111年gydF4y2Bagsc)表明,在已知的特性,他们也transdifferentiating成内皮细胞的能力。王的小组证明一个族群的内皮细胞内件港相同的体细胞突变确定肿瘤细胞内,如表皮生长因子受体的放大和染色体7。癌的CD133 +部分包括血管endothelial-cadherin的子集(CD144 +)细胞,内皮祖细胞的特性能够成熟到内皮细胞(gydF4y2Ba111年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

Ricci-Vitiani集团也证明,一个变量数(20 - 90%)内皮细胞的胶质母细胞瘤携带相同基因改变肿瘤细胞,表明很大一部分血管内皮有肿瘤的起源。致瘤的细胞的血管内皮包含一个子集产生高度血管未分化肿瘤(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2011年,Lathia和合作者gydF4y2Ba112年gydF4y2Ba),在一个非常优雅的研究,为肿瘤提供了第一个直接证据传播由固体GSC肿瘤易感gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。利用实时成像,他们表明,肿瘤细胞的一小部分,居住异构肿瘤血管周的启动了。通过异种移植模型,他们能够评估GSC的行为在一个利基背景下,避免文化的工件和考虑到利基与组件的交互,如血管和基质。他们调查gsc的行为和nonstem肿瘤细胞在一个相同的微环境,移植不同标记人类gsc nonstem肿瘤细胞肿瘤源自相同的父母到同一个收件人鼠标和监视他们gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba行为随着时间的推移,使用活体的显微镜。结果表明,gsc(移植细胞的总数的10%)超越nonstem细胞数量。有趣的是,由此产生的肿瘤的绝大多数来源于gsc的细胞。此外,gsc及其后代(YFP-labeled细胞)在离脉管系统。GSC标记Sox2表达式的分析,显示25.9%的移植GSC和他们的后代Sox2 + 0.1% nonstem肿瘤细胞和他们的后代。因此它是确定移植的肿瘤细胞含有干细胞细胞自我更新的能力。他们的研究结果也表明,gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba环境提供有益的线索来重建一个分化状态的平衡,因此细胞异质性。gydF4y2Ba

5.4。缺氧利基(HN)gydF4y2Ba

缺氧利基市场自发地出现在恶性肿瘤的肿瘤生长快,超过它的新血管形成(gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba]。此外,随着肿瘤大小、肿瘤灌注下降,因为严重的形态和功能改变的肿瘤微循环gydF4y2Ba114年gydF4y2Ba)(审核(gydF4y2Ba115年gydF4y2Ba])。每当脉管系统效率灌溉组织,减少合成组织氧张力往往导致新血管形成,以满足组织的需要(gydF4y2Ba116年gydF4y2Ba]。VEGF mRNA水平增加暴露后不同的细胞培养缺氧,但回到背景水平正常的氧气供应时恢复。VEGF是确定为调和这种反馈反应的主要因素,功能作为一个低氧诱导血管生成因子(gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

1993年人员解开细胞对缺氧的反应在癌细胞gydF4y2Ba118年gydF4y2Ba]。他们发现人类促红细胞生成素(EPO)基因的转录激活Hep3B细胞暴露于低氧,低氧诱导因子1 (HIF-1) DNA结合活性的核转录因子诱导在这样的条件下(缺氧防止蛋白酶体降解的胞质低氧诱导因子)。因此,他们的分子介质缺氧。大约十年后,当科学家发现在脑肿瘤的肿瘤,有一个坚实的担心氧气水平如何影响肿瘤的行为。他们不知道的是,最近发现在肿瘤干细胞特色分组人口将会统治这一行为。他们不知道的是,最近发现在肿瘤干细胞特色分组人口将统治这一行为;当时,它是观察到肿瘤缺氧与侵略gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba]。一些他们认为是潜在的机制之间的关系缺氧和肿瘤侵犯的缺氧调控细胞因子和生长因子释放,如VEGF、肿瘤抑制和致癌基因的规定,和invasion-associated调制的细胞因子,如MMP [gydF4y2Ba118年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

Rankin和GiacciagydF4y2Ba120年gydF4y2Ba)最近回顾了缺氧在肿瘤发生中的作用,鉴于两HIF-1的表达gydF4y2BaαgydF4y2Ba和HIF-2gydF4y2BaαgydF4y2Ba通常在多种人类肿瘤增加。他们的研究指出,按规定低氧诱导因子可促进肿瘤发生的一些特征,如血管生成、代谢、增殖、转移、分化。最后一个是相关的,因为低氧诱导因子间接调节增殖和分化通过交互与其他信号蛋白原癌基因和切口等,都对CSC维护很重要。此外,众所周知,正常干细胞存在于低氧区域的压力,如缺氧利基(HN)在骨髓,在造血干细胞增殖(gydF4y2Ba121年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

一个非常有趣的Heddleston和合作者的研究(gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba)表明,缺氧诱导干细胞关键基因的表达,特别是Nanog Oct4、原癌基因,在nonstem癌细胞(山中所使用相同的基因重组成纤维细胞诱导多能干细胞(gydF4y2Ba123年gydF4y2Ba])。此外,他们表明,诱导HIF-2gydF4y2BaαgydF4y2Ba表达式可以独自分化重组,nonstem癌细胞向一个未分化状态,类似于neurospheres,因为HIF-2gydF4y2BaαgydF4y2Ba可以直接调节核心干细胞途径在CSC维护至关重要。gydF4y2Ba

另一个澄清工作塞德尔和他的同事们(gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba专门探讨gsc之间的关系和缺氧。在这项研究中,作者有孤立和特征gsc使用人群分析,定义一个微分签名追踪细胞成为可能通过免疫组织化学。签名基因表达式,如CD133,位于perinecrotic(缺氧)地区和血管周的利基市场。HIF-2gydF4y2BaαgydF4y2Ba超表达,而不是HIF-1gydF4y2BaαgydF4y2Ba,导致有意义的增加水平的人口标记测试,以及老牌HIF-2gydF4y2BaαgydF4y2Ba目标,Oct4。HIF-2gydF4y2BaαgydF4y2Ba击倒在初选GBM细胞系完全封锁了upregulation一边人口的特征基因缺氧后,演示缺氧控制多个基因的表达调控干细胞。gydF4y2Ba

关于实际的治疗涉及两个领域,重点是放在人源化单克隆抗体对血管内皮生长因子(VEGF)——贝伐单抗,这是第一个反血管增生剂被批准用于癌症治疗转移性结直肠癌患者,nonsquamous非小细胞肺癌,和转移性乳腺癌(综述[gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

由于胶质母细胞瘤是高度血管浸润癌和高表达VEGF,贝伐单抗治疗似乎是一个合适的选择。是显示改善病人的结果结合化疗在复发性“绿带运动”在两个截然不同的未来的第二阶段的研究中,给予批准,美国食品和药物管理局(FDA)在复发性作为一个代理“绿带运动”(了gydF4y2Ba126年gydF4y2Ba])。然而,贝伐单抗用于转移性乳腺癌没有显示提供一个有利于延迟在肿瘤的生长和提高总体存活率,迫使美国食品和药物管理局撤销该机构的加速贝伐单抗对her2阴性乳腺癌的批准。贝伐单抗,然而,仍然在市场上,因为它已经被批准用于治疗其他癌症类型(gydF4y2Ba127年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

指出,肿瘤反应是很重要的对一个反血管增生剂可能不同肿瘤类型和子类型之间,因此,抗血管新生疗法的复杂机制仍被发现。治疗胶质母细胞瘤gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba与抗体VEGFR-2抑制血管生成,但也增加了肿瘤侵袭性以及主机微脉管系统(gydF4y2Ba128年gydF4y2Ba]。因为高档神经胶质瘤通常显示出非凡的大脑入侵能力,这项发现强调的需要不同的组合对胶质母细胞瘤的治疗方案。说明,两项研究已经成功结合antiinvasive和抗血管新生疗法对高档神经胶质瘤。Nakabayashi和他的同事利用MMP抑制剂mmi - 166的显著抑制胶质瘤细胞的侵入性和血管生成活动gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba,导致肿瘤生长抑制gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(gydF4y2Ba129年gydF4y2Ba]。另一组测试舒尼替原位模型的“绿带运动”的影响gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。舒尼替是口服多目标酪氨酸激酶抑制剂与反血管增生和抗肿瘤活动由于各种受体酪氨酸激酶选择性抑制作用。药物显示出强有力的抗血管新生的活动;然而,antiinvasive舒尼替活动只是观察gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba,因为它不是有效的克服入侵造成的增加抗血管新生活动(gydF4y2Ba130年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

最近,康利和他的同事们(gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba)发现,通过一代的人类乳腺癌异种移植瘤内缺氧,抗血管新生药物舒尼替和贝伐单抗增加癌症的细胞群。此外,gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究表明,干细胞或祖细胞浓缩主要是由组织缺氧,HIF1发出的gydF4y2BaαgydF4y2Ba。这些都是非常有趣的结果,因为它们表明,抗血管新生药物能破坏肿瘤血管,因此PVN,但与此同时,他们创造neohypoxic利基市场,反过来可以生成新的gsc [gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba)和重建增生性利基,指出PVN的动态和HN相声,更因为他们可以互换(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(b))。这些结果表明采用融合治疗策略到利基市场的重要性,例如,针对VEGF和低氧诱导因子在一起。gydF4y2Ba

事实上,Rapisarda et al。gydF4y2Ba125年gydF4y2BaHIF-1]测试假设gydF4y2BaαgydF4y2Ba在hypoxic-stressed抑制肿瘤微环境产生的抗血管新生药物管理局可能会导致一个更明显的治疗效果。贝伐单抗的活动,无论是单独或结合HIF-1gydF4y2BaαgydF4y2Ba抑制剂topotecan,评估在胶质母细胞瘤细胞系U251-HRE(包含一个缺氧的反应元素)异种移植。的荧光素酶表达U251-HRE异种移植是依赖于功能的存在一定是序列。作者设计了实验测试是否topotecan抑制HIF-1-dependent荧光素酶表达和肿瘤生长在U251-HRE异种移植。结合低剂量贝伐单抗的topotecan synergically抑制肿瘤的生长。添加topotecan贝伐单抗也伴随着显著的抑制增殖和诱导细胞凋亡(没有看到单独使用贝伐单抗)。重要的是,他们显示细胞毒性活动增加了贝伐单抗不占增加抗肿瘤效果观察。两种药物的组合的影响解释的抑制缺氧反应通常由贝伐单抗。有趣的是,还有一个相对减少血管生成代理,可能是由于这两种药物抑制血管生成途径由HIF-1转录控制活动融合,比如VEGF通路。gydF4y2Ba

另一方面,有趣的是,尽管HIF-1gydF4y2BaαgydF4y2Ba抑制并不能显著影响GSC维护(gydF4y2Ba122年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba),它还可以直接调节GSC利基,间接地影响GSC人口。因此这将是很有价值的VEGF和HIF-1评估的影响gydF4y2BaαgydF4y2Ba抑制GSC人口。此外,VEGF和HIF-2的影响gydF4y2BaαgydF4y2Ba抑制肿瘤的生长和攻击性仍有待探讨,因为直到现在HIF-2gydF4y2BaαgydF4y2Ba一直被视为使HN (GSC的主要监管机构gydF4y2Ba124年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

总的来说,研究中有了重大进展关于GSC利基。所示的缺氧环境调节GSC信号的许多方面,但对他们的行为gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在这些特殊领域。复杂的机制参与低氧反应和抗血管新生疗法,及其后果特别GSC维护必须进一步检查,以便更好地探索antiglioma疗法。gydF4y2Ba

6。第五部分:表观遗传控制的利基gydF4y2Ba

表观遗传学被称为基因表达调控的机制在不改变基因序列。表观遗传调控可以因此形状细胞命运允许调整不同环境条件(了gydF4y2Ba131年gydF4y2Ba])。这些分子信号作用于染色质的不仅一个细胞,但在整个微环境(gydF4y2Ba132年gydF4y2Ba细胞类型特异的变化通过收购),促进不同的基因表达程序。这个过程呈现这种机制的重视发展中组织稳定性和体内平衡,是通过细胞记忆的维护(可遗传的基因表达的模式),通过基因组印记。gydF4y2Ba

染色质包含几个所需蛋白质的组装和包装为常染色质或异染色质,以及DNA复制和转录DNA和组蛋白修饰、DNA修复或重组(了gydF4y2Ba133年gydF4y2Ba])。表观遗传机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰(乙酰化和甲基化),和监管非编码rna(了gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

6.1。表观遗传机制gydF4y2Ba

最近的研究强调了积极作用的组蛋白修饰在基因表达调控(了gydF4y2Ba135年gydF4y2Ba])。共价转录后的变化在他们的伴反面通过乙酰化,磷酸化,甲基化和ubiquitylation决定多少访问DNA转录监管机构(综述(gydF4y2Ba133年gydF4y2Ba])。赖氨酸乙酰化作用促进核小体放松减少带正电的相互作用与带负电荷的磷酸DNA骨干组蛋白尾巴。组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)有一个相反的活动:通过脱去乙酰基组蛋白尾巴,DNA包装成染色质凝集(核小体),因此,压制基因转录(了gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

许多表观遗传研究集中在胚胎干细胞(ESC)的维护和分化、胚胎发育有关。特殊的表观遗传标记的组蛋白修饰已经知道发生在多功能干细胞,因为参与家族转录因子选择的绑定(了gydF4y2Ba136年gydF4y2Ba])。转录因子表达的ESCs(包括Oct-4, Nanog和Sox-2)建立表观遗传标记有一个类似的角色。gydF4y2Ba

关于神经分化,李和他的同事们(gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba)summarizedthe对特异性神经元基因表达的表观遗传的影响。他们强调,hdac神经元基因启动子的招聘是必不可少的相同的基因的镇压nonneuronal细胞和神经元的组蛋白乙酰化的维护是很重要的区别。表观遗传机制控制lineage-specific基因表达不同的神经细胞的生成。DNA甲基化等机制保持GFAP压抑的神经元,但这也可以恢复微环境变化的反应。此外,多功能神经祖细胞主要分化成神经元HDAC抑制剂的存在(HDACi)丙戊酸(VPA),和一些neuronal-specific的沉默基因可以通过治疗恢复的HDACi trichostatin (TSA) (gydF4y2Ba134年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

从我们的实验结果表明,该行动可能对GSC有效传播。治疗72小时后与TSA足以减少tumorsphere形成媒介转向NSC媒介在人类神经胶质瘤细胞系U87-MG,以tumorsphere形成试验(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。这一结果表明,乙酰化作用可能是必不可少的GSC具备干细胞和维护。gydF4y2Ba

6.2。表观遗传学在肿瘤gydF4y2Ba

因为染色质结构响应环境因素在几个方面是严格监管在分子水平上,肿瘤明显不仅源自基因改变,但也从表观遗传畸变的微环境。事实上表观遗传学调控肿瘤行为的许多方面,包括启动、扩散和转移的原发肿瘤(gydF4y2Ba137年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

充分审议戴伊(gydF4y2Ba138年gydF4y2Ba),癌细胞的DNA甲基化模式存在畸变。在着丝粒Hypomethylation重复序列与基因组不稳定性。此外,hypomethylation也一直与入侵和转移所需基因的激活。另一方面,当地个体基因的甲基化与异常的基因沉默相关,如肿瘤抑制基因的镇压。旁边,证据显示异常损失或增加组蛋白甲基转移酶(HMTase)活动在肿瘤发生和增殖的癌细胞(gydF4y2Ba138年gydF4y2Ba]。此外,组蛋白乙酰化/脱乙酰作用有助于启动子区域基因表达失调,也一直与致癌作用和癌症进展(gydF4y2Ba138年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

此外,DNA甲基化模式是有用的作为生物标志物胶质母细胞瘤。最相关的马克的甲基化状态管理(O6-methylguanine-DNA甲基转移酶、DNA修复蛋白)基因启动子。当管理启动子区域epigenetically沉默,它与一种有利的结果后化疗新诊断的胶质母细胞瘤患者,认为这可能是进一步研究作为生物标志物与预后价值(gydF4y2Ba139年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

Hegi和他的同事们(gydF4y2Ba140年gydF4y2Ba)也对神经胶质瘤细胞相关的表观遗传标记:在他们的工作中,作者分析了甲基化状态的DNA胞嘧啶甲基转移酶(DNMTs)和特定的肿瘤抑制基因启动子和比较正常的大脑为了证实肿瘤抑制基因样本hypermethylated和沉默在神经胶质瘤(gydF4y2Ba141年gydF4y2Ba]。与他们的研究结果,作者建议的种能阻碍DNMT3B DNMT1和超表达神经胶质瘤是一个重要的结果hypomethylation常染色质地区发生的基因启动子。DNMT活动的增加,反过来,导致多种肿瘤抑制基因启动子甲基化,导致表观遗传失活的基因,提高神经胶质瘤细胞的增殖能力和窝藏在神经胶质瘤预后不良。作者建议过度DNMTs可能作为标记癌细胞和作为未来癌症治疗的潜在目标gydF4y2Ba140年gydF4y2Ba]。这项工作的一个例子是表观遗传畸变导致基因组不稳定性造成的成就在神经胶质瘤肿瘤发生的特点,如图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

6.3。表观遗传可塑性gydF4y2Ba

表观遗传可塑性通常是说明了正常干细胞谱系的承诺。同样,分化细胞也能够epigenetically重组成茎状染色质状态,如万能干细胞诱导多能干细胞重新编程,和transdifferentiate成不同的血统(比如当神经胶质瘤细胞产生内皮细胞)。癌症细胞的去分化成二者也被称为表观遗传可塑性。此外,HDACi VPA已被证明能够促进诱导多能性的染色质重塑(gydF4y2Ba142年gydF4y2Ba)(审核(gydF4y2Ba143年gydF4y2Ba])。VPA也显示NSC参与神经元分化,调节神经发生(gydF4y2Ba144年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

因此,细胞改变其状态的能力,调节基因表达在differentiation-altering也被观察到,而这些可塑性(gydF4y2Ba143年gydF4y2Ba]。这意味着基因表达的癌细胞可以更改,以及其表型,通过交替微环境。为了说明这一点,从2 d到3 d文化降低表观遗传可塑性platinum-resistant CP70卵巢癌细胞(gydF4y2Ba143年gydF4y2Ba]。此外,肿瘤微环境的影响组件的维护时增强癌细胞肿瘤细胞被放置在一个良性的环境。ESC-derived上镀黑素瘤细胞,当细胞外矩阵,明显分化成sphere-forming黑色素细胞,和对面melanoma-derived细胞外基质上镀(ESC)也是如此(gydF4y2Ba145年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba146年gydF4y2Ba]。人类的ESCs展示的能力,抑制肿瘤发生的分泌表型的左撇子(只表达ESCs),可以使切口在侵略性的肿瘤细胞的表达。gydF4y2Ba

现在仍不清楚异常的表观遗传调控是癌症的原因或结果。证据证明环境本身可以调节表观遗传可塑性,所以从微环境可以预测异常信号,使敏感的潜在细胞致瘤的转换。结果表明,癌细胞或二者保持正常干细胞的表观遗传特征,这可能有利于恶性转变。另一方面,表观遗传失调常染色质调节蛋白的结果异常,如组蛋白和hdac,由同一DNA序列编码规范。因此,这些改变可以产生与癌症相关的基因不稳定的结果。gydF4y2Ba

无论哪种方式,癌症细胞基因表达的表观遗传调控给我们调节这些反应的机会,因为这些非常动态变化,而不是永久的基因突变,因此需要复杂的治疗方法,如基因疗法和酶的重新定位。“绿带运动”,特别是,显示显著的可塑性,可能容易受到表观遗传HDACi等调节器,这能够减少癌症细胞的致瘤潜能(gydF4y2Ba147年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba149年gydF4y2Ba),同时提供新的见解治疗神经胶质瘤细胞如何应对。此外,表观遗传学可以调节PVN和HN。缺氧微环境可能会影响当地的表观遗传改变,导致不恰当的沉默和苏醒的基因参与癌症的主要机制是全球甲基化的损失(gydF4y2Ba150年gydF4y2Ba]。潜在的细胞因子,链接HDACis压抑的低氧诱导因子函数提出了:类型I / II HDAC抑制剂抑制HIF函数通过减少功能HIF-1gydF4y2BaαgydF4y2Ba水平或抑制HIF -gydF4y2BaαgydF4y2Batransactivation [gydF4y2Ba149年gydF4y2Ba]。TSA,例如,在几个HDACi报抑制血管生成gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(gydF4y2Ba151年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba152年gydF4y2Ba]。VEGF也epigenetically监管(gydF4y2Ba153年gydF4y2Ba一起,低氧诱导因子的抑制反应,科学家可以目标调制的GSC微环境来开发新的治疗策略。gydF4y2Ba

7所示。最后的评论gydF4y2Ba

知识神经发生功能在生理条件下,如何保持神经可塑性(允许生理适应性)位于理解的有丝分裂利基市场的特性允许干细胞和祖细胞增殖和产生新的细胞。描述正常干细胞的功能及其与周围环境的关系(组织内稳态的关键相声)促进癌症干细胞功能的理解。因此,它可以醒了癌症治疗的新见解,因为越来越多的证据指出二者是罪魁祸首。很明显,这两个生理和病理干细胞利基市场相似的特性,如低氧和血管生成信号,以及一些其他途径使癌细胞增殖和自我更新,没有限制。gydF4y2Ba

通过研究神经发生,研究人员或许能解释成胶质母细胞瘤的起源。这样无法治愈的恶性肿瘤非常异构和动态,阻碍肿瘤生物学的完整说明在第一阶段的《盗梦空间》。神经祖细胞的特征在大脑特定的利基市场导致研究专注于特定的细胞类型。通过现代技术的出现,它也可能沿着一段跟踪标记和细胞。正如上面提到的,细胞的起源gsc仍在争论,但是现在越来越清楚的是,他们可能源于信息公开化和nsc神经性的利基市场。同样,他们可能来自成熟细胞获得了自我更新的能力由于致癌突变;重要的是要指出,这仍然是一个悬而未决的问题。gydF4y2Ba

微环境的影响细胞的方式,反之亦然仍被发现,但更深层次的科学家们解开表观遗传调控的特质,更多的是了解细胞如何回应每个上下文。这个概念已经提出新的癌症治疗有前途的药理学方法,自恢复表观遗传畸变可能抑制癌变状态(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(b))。调节器,如组蛋白去乙酰酶抑制剂抑制剂,它已经被用于临床试验几个恶性肿瘤,能够区分二者,减少恶性潜能。此外,新发现的抑制血管生成因素,如VEGF和封锁的信号出现缺氧利基也承诺针对CSC利基市场。尽管很多工作仍然需要完成为了让研究人员发现肿瘤微环境的动态的细胞,这一领域提供了重要的信息关于肿瘤的行为,和新的治疗方法可以不仅关注肿瘤本身,而且在其周围组织。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者在此报告,没有利益冲突,可能会影响本文提供的讨论。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

这项研究得到了拉斐尔Koff Acordi格兰特(a . l . Abujamra儿童癌症研究所),国家科学和技术发展委员会(CNPq格兰特303703/2009-1 r·罗斯勒),全国转化医学研究所(INCT-TM) FAPERGS / CNPq格兰特10/0044-3-PRONEX数量,大学医院研究基金会(FIPE / HCPA项目12 - 0086),和南美办公室抗癌药物开发。gydF4y2Ba

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