使用磁性纳米颗粒作为靶向治疗:Theranostic方法治疗和诊断癌症

文摘

癌症的转移集中体现了癌症的诊断和治疗的挑战由于异质性。为了克服增殖细胞不受控制的发展,纳米系统已经开发出来,经历了许多临床试验在体外和体内,许多实践进一步临床应用于人类。在实践中,基于磁性纳米颗粒-(基于)的系统后,铁的应用₃O₄结合抗肿瘤药物显示一个增强的治疗指数与常规化疗相比,确保纳米系统大幅下降的毒性。一些改进策略采用纳米工程已经在实践中对升级转移性细胞的选择性和直接访问不可控的肿瘤区域。有针对性的纳米颗粒治疗铺平了道路对肿瘤癌症生物标记和组织特定阶段为nonaccessible肿瘤区域提供有效的策略,从而导致癌症的实实在在的修改历史上的世界。无限的目标一直在利用表面受体特异性不同类型的纳米粒子和目前在体外和体内都持久的临床实践。本综述的目的是将查看当前的基于纳米技术的研究对诊断和治疗癌症成像。几种商用磁nanoparticles-based系统应用作为转移性癌症成像和治疗的造影剂通过高热也受到关注。

1。介绍

1.1。癌症:人类的拖欠

人类癌症是一个非常难以理解的毁灭性的问题通过多步细胞生理和分子级联,导致细胞信号传导、细胞凋亡、基因不稳定。癌症的发展不是本地化指定机关但它也能影响身体内的遥远的地区,叫做转移条件。目前可用的诊断和预后的生物标志物不能反映整个医学肿瘤的异质性,使得癌症不可救药的(1]。目前,癌症患者治疗是基于他们的临床病理学和分期,这是由先进的诊断实现包括组织病理学检查和组织活检。使用最广泛的癌症治疗到目前为止化疗,传统放射学,和手术。尽管如此,癌症的早期诊断和识别条件是一个技术瓶颈被一些缺点2]。例如,超过60%的乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和卵巢肿瘤患者存在隐藏的临床表现或显示明显的转移大规模生产。当前癌症theranostic最临床遇到挑战的方法是随机的抗癌药物在体内的生物利用度,非特异性药物方法对肿瘤部位,细胞毒性难耐,和多药耐药性。成功的癌症的诊断和治疗是基于创新技术的发展,帮助肿瘤细胞的界定,确定转移的阶段,并确认肿瘤的存在已经完全摧毁了(3]。

1.2。纳米技术在癌症治疗中的应用

癌症纳米技术是一种新的朝着oncodetection的进步,肿瘤定位诊断和治疗人类对抗癌症的困境。设计这项技术的主要原理是基于特定的光学、电磁和electrostructural资产不和蔼的与普通散装分子(4]。纳米粒子的性质是基于金属、半导体、和聚合物粒子使共价键与生物分子包括功能肽核酸,分钟的配位化合物。它们绑定到特定的质膜上的受体细胞或细胞外信号各自的级联认识到癌症的基因和病原体,促进叛逃的基因遗传的方式校正通过凋亡基因的转录和翻译。因此,纳米技术已经进步很多在当下时代消除无情oncobehaviour,促进成功的患者预后的临床结果(5]。分析生物分子与癌细胞帮助检测的肿瘤部位和肿瘤的存在,因此被称为癌症生物标记。他们可以是任何改变基因,突变体分子,小分子核糖核酸,蛋白质,共轭碳水化合物,或基因表达的变化表面上参与肿瘤分子剖析行为及其临床结果。致癌基因的相关性及其分子签名识别的基因分析特定的癌症类型。例如,如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、骨转移的致命的行为,辐射,hormone-independent chemotherapy-resistant基因型除了表型被广泛。致癌基因的相互关系的生物标记分子特征提供了可能的途径的设想癌症的进展及其临床结果称为预后。因此,临床前试验采用癌症纳米技术正在经历在实验动物模型在研究实验室的成功意味着预测纳米技术在人类癌症的阶段,其治疗的6]。

1.3。纳米技术征集在临床前试验

将癌症纳米技术从应用程序的整个过程花了大约10到12年的临床试验。前药物进行临床试验,它必须面对大量的临床前试验。临床前试验阶段尤其关注毒性,制药学,药物的药效学和安全性研究。广泛的药物剂量的效果是由体外测试(准备癌症细胞系诗句正常细胞系)和体内实验(动物如老鼠或兔子)。如图1临床前研究也进行了使用基于计算机的生物信息学软件分析包括毒理学研究的药物目标。临床试验的目的是将纳米技术从初级阶段到临床阶段7]。

1.4。临床前生物相容性评价的磁性纳米颗粒(基于)医学的重要性

的生物相容性磁性纳米系统的癌症疗法如铁₃O₄实现纳米颗粒由于其强烈的加热能力是由外部交变磁场(AMF)来源。这种能力使得它能够广泛应用于医疗成像系统、磁热疗系统肿瘤诊断和治疗,药物输送系统和控制人们的8]。纳米粒子的生物相容性用于癌症治疗是通过临床前测试一系列生物测试启动从体外临床前测试使用癌症细胞系(例如,HepG2肝癌)与正常细胞系相比(例如,维罗细胞系)收益对体外测试使用实验动物模型(如白化病老鼠、白化Wistar鼠或兔子),并最终应用于人类进行进一步的临床试验。这个序列的阶段,也就是说,从临床前阶段临床阶段,紧随其后的是相关实验允许各自的纳米粒子用于癌症的治疗(9]。

1.4.1。临床体外生物学评价

体外测试的过程是基于使用细致的想法进行实验介质在动物模型类似于细致的介质存在于人类尽管生理的复杂性可以证明各自的影响纳米颗粒治疗癌症使用不同的细胞系。在体内体外评价方法的好处包括一系列的方面(10]。细胞系的复杂性相比低得多的动物模型和细胞模型相比更容易领悟到体内模型。此外,将会有更少的成本使用体内细胞培养在较小的时间提供提示信息。体外测试的标准确保实验动物的牺牲的衰落和临床前测试之后才被认为是成功的建设性体外试验的结果。父母的单层贴壁细胞是最好培养除了造血干细胞在悬浮培养(11]。最好,不同材料,如纳米颗粒的生物效应对癌症细胞是评估使用商用永生化细胞因为其独特性质的快速生产,可持续发展,和简单的结果的结果。得到更准确的结果避免任何杂质使用原代细胞培养,展览属性90%体内模型提供的类似12]。

1.4.2。临床前体内生物学评价

临床前评价是一个重要的步骤前临床试验提供更好的纳米粒子的生物相容性评价由于直接与身体的动物。体内模型的真实性是通过选择一个合适的实验动物模型(13]。广泛使用的实验动物纳米颗粒测试白化品系小鼠(BALB / c和C57BL / 6)、白化纯种老鼠的菌株(雄性sd大鼠中,费舍尔344),猪,斑马鱼(脊椎动物模型),水蚤麦格纳(无脊椎动物模型),小鸡胚胎(胚胎发生的研究)。然而,体内试验结果提供了相当长时间后,动物表演各自的影响纳米颗粒形态或结构上复杂的解释和更大的成本14]。临床体内生物评价也进行人体试验,但这些临床试验后才生产结果从临床前实验体内或体外。人类的临床试验是限制在世界的许多国家,由于生命伦理问题;因此,只有志愿者正在容易的临床试验(15]。

1.5。临床前体内氧化铁磁性纳米粒子的测试(Fe₃O₄为肿瘤诊断和基于)

最大体内铁的临床前研究₃O₄基于检查其功能进行前瞻性对比材料。有效的磁共振成像(MRI)使用对比成像系统诊断的存在突然细胞大规模生产的组织(16]。磁共振成像的原理之间的巨大不同磁放缓的水在溶液中质子的纳米颗粒和周围组织称为纵向relaxation-spin点阵控制图像的明亮的区域和横向减少:自旋自旋决定了黑暗区域的指定图像。创建两个独立的放缓过程之间的差异对比图像的背景。relaxivity系数(毫米⁻¹年代⁻¹)措施对比剂的效率决定一个定义良好的图像(17]。2014年,李等人研究了提高核磁共振成像技术,发展一种技术通过使用聚(乙二醇)聚天冬氨酸(PEG-PAsp)菲₃O₄纳米粒子在癌症病人的尸体腹腔内接种,然后转化生长因子(TGF -β)抑制剂是腹腔内引入18]。商业右旋糖酐铁₃O₄基于(Resovist)作为标准。这些纳米颗粒的行为异常。的铁₃O₄纳米颗粒显示24小时后的TGF -他们的影响β抑制剂政府证明了核磁共振图像。这意味着设计铁₃O₄纳米颗粒堆积在癌变组织后的两个小时的治疗时期。组织病理学结果也证实了铁的积累₃O₄纳米颗粒在肿瘤区域相比,核磁共振图像(19]。

2013年,Lv等人研究了药效学的超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)和ultrasuperparamagnetic氧化铁纳米粒子(右旋糖酐shell)携带核磁共振。36瑞士白化C57BL / 6小鼠腹腔内给出致癌剂诱发肿瘤的第一阶段。这些白化病老鼠进行磁共振成像(MRI)的上述纳米颗粒。不同的收获器官然后ultrastained普鲁士蓝染色和确定铁粒子的存在。这是观察到的主要靶器官累积铁粒子被肝脏被认为更大的大约在小鼠腹腔注射三次USPIONs比老鼠注射SPIONs [20.]。研究还报道事实的主要聚集区USPIONs是肝实质细胞,而淋巴结节显示的积累USPIONs和SPIONs比例相等。因此,建议,成像肝脏肿瘤,USPION介导核磁共振应该被应用,对纵隔淋巴结,USPIONs和SPIONs介导核磁共振可以有用17]。2014年的研究报告,李等人描述了惊人的氧化铁纳米颗粒的行为在MRI对癌症的诊断。100白化Wistar鼠腹腔内注射氧化铁纳米粒子浓度的100μ摩尔。所有的老鼠的血液样本进行分析后360分钟的管理。弛豫时间是衡量relaxivity r1和r2。核磁共振分析进行了这些白化小鼠注射癌症每3分钟后2小时,3分钟后记录腹腔内注射。的研究工作非常成功的结果。血液半场时高剂量时管理和降低磁性纳米粒子具有高维度被注入。这意味着磁性氧化铁纳米粒子具有良好的生物利用度在生物系统和提供良好的成像造影剂相比其他显像剂用于磁共振成像(18]。

其他目前的研究也证实了体内这些氧化铁磁性纳米粒子的效率。在BALB / c小鼠注入固体胰腺肿瘤,对比成像是使用聚(乙二醇)聚(天冬氨酸)氧化铁纳米颗粒19]。35 - 70公斤的猪被诊断出患有头颈部癌症通过柠檬酸铁₃O₄纳米粒子核磁共振。纯种白化小鼠肝细胞癌确诊成功使用铁₃- o₄nh₂房颤(叶酸)的浓度3毫克/公斤体重。裸小鼠感染口腔表皮样肿瘤组织显示改进的变容量和肿瘤特异性的铁₃O₄- cmd介导核磁共振扫描(30.]。同样,对于前列腺癌BALB / c裸小鼠,黑星病的MRI与应用(前列腺癌干细胞抗体)-PLGA-SPIO /多西他赛比较之前和之后的治疗和获得良好的诊断前列腺癌。磁性纳米颗粒用于诊断宫颈癌在白化大鼠使用U87MG模型的MRI扫描提供了更好的比较结果(31日]。胶质母细胞瘤细胞在老鼠的存在也发现使用铁₃- o₄(裴)-聚乙烯亚胺- HA -(透明质酸)F1(异硫氰酸荧光素)和基于有效的针对癌细胞的32]。

1.6。临床前体内铁的测试₃O₄基于使用磁高热肿瘤治疗

hyperthermia-based磁性纳米颗粒技术的构造原理,局部组织的温度提高到大约41-43°C的帮助下波动的磁场在特定一段时间就像磁滞损耗和布朗放松的原则。获得的能源应用磁场结合纳米粒子和被转化为热能的帮助下指定的吸收率(SAR)参数衡量连续磁能量转化为热能。纳米粒子都安装在癌变组织通过被动靶向和主动靶向(28]。活动的目标是通过磁场应用程序的功能特异性不同代理包括叶酸和被动定位与增强纳米颗粒在肿瘤组织的保留时间和增加渗透率效应(图2)。磁性纳米颗粒的使用增加肿瘤组织的温度灵敏度达到41-43°C,但对于一些磁性纳米颗粒达到46-47°C相比健康的组织,使微分对比磁纳米颗粒堆积区域的高热。申请最优惠的AMF磁高热必须驻留在5×10的价值⁹我⁻¹年代⁻¹和1 MHz频率以避免灾难性的副作用(33]。

1.7。磁性纳米颗粒的体内临床前试验相比,化疗

化疗是最常见的用于治疗癌症的方法。实际的事实是在众多不同的抗肿瘤药物中引入大量,整个身体暴露在这些治疗分子。化疗的副作用报道分子主要包括肝毒性、心脏失败,抑郁,和肾毒性31日]。一项研究使用化疗药物的比较和磁性纳米颗粒暴露磁性纳米颗粒作为癌症治疗的积极作用与化疗技术。16条白化C57BL / 6小鼠注射胰腺癌被分成不同的组。对照组注射生理盐水是PBS缓冲和其他团体在注射DMSA-MNPs 300的浓度μg Fe /注入和一组腹腔干扰素-ϒ-DMSA-MNPs 10000 U干扰素-ϒ+ 300μg Fe /注射当肿瘤体积达到200毫米³。AMF应用0.4 T左右了一小时。治疗了一段时间的两周(每周两次)。的积累效率DMSA-MNPs在目标肿瘤区域和干扰素-的输出效率ϒ进行了评估。结果显示高积累IFN -ϒ-DMSA-MNPs区域的肿瘤,这意味着基于显著浸润的t细胞和巨噬细胞产生肿瘤细胞的血管生成过程导致肿瘤尺寸下降(34]。

另一个道诺霉素的体内效应——(医嘱)铁₃O₄基于对裸小鼠患白血病细胞K562(阿霉素耐药白血病细胞KA)与健康相比,控制老鼠也证实了铁的临床疗效₃O₄基于在诊断和治疗白血病(血癌)。大幅减少肿瘤的生长和凋亡的upregulation表达在白血病小鼠铁处理₃O₄和基于。介绍了一些商用的和基于表1。对肉瘤的治疗癌症研究开发利用磁性纳米颗粒相比,阿霉素(阿霉素),基于菲是一个系统₃O₄(ca) -柠檬酸-壳聚糖封装与聚合物微球(PLGA)。28白化大鼠腹腔内感染了s - 180肉瘤细胞在2×10的浓度⁶细胞/ 0.2毫升。这些老鼠被暴露于磁性纳米颗粒介导肿瘤MRI扫描,让网站AMF对三个小时更好的目标。1厘米直径的激光束集中15分钟触发biodistribution和积累。成像扫描显示明显的注入和基于累积在肿瘤部位的差别积极显示肿瘤的存在,对这些肿瘤促进生长因子。同时,肿瘤的大小也被视为减少和肉瘤癌症的副作用,那就是,毒性,也观察到被成功取消35]。一个研究小组在肝细胞癌的诊断和治疗工作利用H22肝癌细胞(0.2毫升的浓度10⁷体内细胞/毫升)在昆明小鼠肝损伤模型。十昆明小鼠注射二甲基亚硝胺在隔日1毫升/公斤体重为四个星期,发展肝细胞癌由活检检查。那么这些小鼠皮下注射抗肿瘤药物通过MPEG-PLGA Evodiamine输送系统。结果是惊人的50%的肿瘤抑制在MPEG-PLGA-SPIONs-Evodiamine治疗相比Evodiamine的老鼠用生理盐水治疗。凋亡率也提高,最佳的治疗方法是观察到小鼠体内MNP介导MPEG-PLGA-SPIONs-Evodiamine处理系统相比,抗肿瘤药物环磷酰胺(积极的控制)。这些结果完全同意,磁性纳米颗粒的最佳选择的成功诊断肿瘤的存在以及治疗的肿瘤抑制(36]。

1.8。结论

当地的传统方法的诊断和治疗以及转移性肿瘤活检其次是化疗对病人非常痛苦和费时的。也有一定的局限性有关实现减少肿瘤化疗。尽管如此,完整切除肿瘤并不是通过化疗。因此,满意的检测和治疗转移性癌症仍然是一个关键的挑战。这个困难容易工作的科学家和研究人员对纳米颗粒对肿瘤的诊断和治疗使用nanoformulated蒽环霉素、紫杉醇。肿瘤的靶向已经通过使用磁性纳米颗粒在体内使用白化小鼠和大鼠作为临床和基础为进一步应用在人类身上进行试验。特定配体和抗肿瘤药物共轭表面的纳米粒子成功地与肿瘤细胞增殖导致积累在肿瘤的网站。使用造影剂通过MRI扫描显示明亮的图像。纳米粒子是积累的区域显得明亮,证实了一个令人满意的诊断肿瘤细胞的存在的证据。这些靶向nanostrategies提供减少细胞毒性和药物抗性、促进凋亡因子的表达式。 Concluding the whole study, it is believed that magnetic nanoparticles are not toxic at a very low concentration and their elimination from the biological system can be made possible by standard metabolic cascades. Therefore, the targeting system and antitumor activity of nanoparticles-based systems are valid and efficient for improved diagnosis and treatment of cancer as depicted by many preclinical trials.

2。未来前景

磁nanoparticles-based生物医学应用生物评价经历了许多临床前试验和应用在人类的生物系统。尽管对于这些纳米系统已经被清除,许多方面仍有许多关于纳米粒子的生物相容性不安全感。这些不安全感包括这样一个事实,这些纳米颗粒非常分钟的大小,但在大量使用了适当的积累在肿瘤部位由于很难消除这些纳米颗粒的生物系统的新陈代谢。此外,纳米粒子的诱导刺激生产的级联的活性氧(ROS),线粒体功能恶化和破坏DNA,从而导致许多神经退行性疾病。此外,纳米颗粒的积累各种器官如肝、肾、肺、脾带来组织病理学改变和远程的身体反应。但在最近的时代,有争议的影响几个基于纳米粒子,如核磁共振成像技术,化疗,和磁高热可以由人体自卫系统控制。也可以避免上述缺点的纳米系统通过使用生物相容性的聚合物和封装表面活性剂跨越障碍的人体提高生物相容性的纳米系统。然而,活跃的研究人员之间的协作和纳米技术学家们可以提供强大的进步达到临床革命的世界癌症。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者非常感谢教授m·h·卡齐分子医学研究中心(CRiMM),提供项目的创新和金融支持。

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