脂蛋白作为监测癌症恶化的标志

文摘

脂蛋白是能源的贡献者癌细胞的生存。研究显示有复杂的功能和脂蛋白代谢癌症。当前旨在提供更新研究相关的脂蛋白的监测不同类型的癌症。这导致了大量的临床和实验研究。审查涉及主要的脂蛋白,如低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),氧化低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)。这主要是因为越来越多的临床和实验研究的证据与癌症相关的脂蛋白协会。一般来说,一个重要的协会之间存在低密度与致癌作用和高oxLDL转移。这需要进一步调查包括孟德尔随机化设计,并在一个更大的人口进行确认低密度的重要性及其氧化形成癌症的预后标记。

1。介绍

癌症仍然是全球死亡率的主要原因之一。普遍增加,尽管努力开发新的治疗策略(1]。癌细胞的生存可以归因于他们维持经济增长的能力,逃避凋亡,入侵,转移性特点,代谢重编程,发生缺氧。这些细胞需要持续的能源供应,提供膳食来源。葡萄糖是主要的能源之一Warburg效应是建立在癌细胞。除了葡萄糖,癌细胞也可以从其他能源,如维持增长脂蛋白通过派生而来新创合成或饮食摄入量。

的两个主要的脂质形式由脂蛋白胆固醇和甘油三酯(2]。脂蛋白主要由肝脏和肠道细胞合成和分类根据其密度成乳糜微粒(CM)、极低密度(VLDL-C)、低密度脂蛋白(低密度)和高密度脂蛋白(hdl - c),而在血液循环,他们在连续通量的变化状态的复合脂质在脂蛋白(3]。条件,如高胆固醇血症而闻名的角色在动脉粥样硬化血管疾病的进展。血脂水平异常或血脂异常也发生在肥胖和糖尿病患者(4]。高水平的低密度可以促进在内皮功能损伤导致病变的发展,而高密度脂蛋白胆固醇或通常被称为好胆固醇展品的保护作用降低冠状动脉疾病的风险(5]。在癌症患者中,高水平的高密度脂蛋白胆固醇展品的抗增殖作用,而低水平的高密度脂蛋白胆固醇与转移肝癌患者(6]。同样,乳腺癌患者表现出逆高密度脂蛋白胆固醇水平与癌症风险之间的相关性(7]。血脂异常患者中非常普遍有糖尿病血糖控制不好的水平(8]。前瞻性研究表明机械重叠在动脉粥样硬化的病理学和致癌作用9]。通过阐明脂蛋白的代谢特点,他们可以利用作为监测癌症恶化的标志。综述了低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)的意义,氧化低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)与致癌作用基于证据收集临床研究和实验研究。

2。方法

2.1。数据源

在目前的研究中,数据源选择是首选报告项目推荐的系统回顾和荟萃分析(棱镜)指南10]。用于执行的数据库文献检索Medline (PubMed),对照试验的Cochrane中央注册中心,科学指引,斯高帕斯文章发表在2010年和2020年之间。网方面用作关键字包括“癌症”或“肿瘤”和“低密度脂蛋白”或“低密度”或“氧化低密度脂蛋白”或“OxLDL-C”,“非常低密度脂蛋白”或VLDL-C。

2.2。研究选择标准

文献检索后,研究选择组成的原创文章,评论,和临床试验符合入选标准:(a)的癌症研究,(b) 年,(c)的研究,发表在英语在2010年至2020年之间,(d)完成临床试验涉及癌症患者和(e)相关在活的有机体内和在体外研究。研究排除了那些会议进行审查,病例报告,给编辑的信中,协议,和图书章节。流的研究总结了选择过程(图1)。

2.3。数据收集过程和数据项

研究符合入选标准为评估选择了两个独立评论员。评审人员没有蒙蔽对方的决定,和分歧解决了第三个审稿人。后的信息从文章检索使用标准数据收集形式。个人决策之间的任何分歧解决了重新评估。表单包含了作者的名字,一年,研究,研究设计,脂蛋白类型、肿瘤类型、样本大小和描述的主要发现。

2.4。个人偏见的风险研究

关于修改后的偏差的风险评估机构的规模卫生保健研究与质量(AHRQ)观察性研究[11]。每个元素的规模是“适当的”(A)(研究与具体项目)、“不足”(I)(研究不符合具体项目),或“不报道”(NR)(如果不能引用一个特定的项目)。

3所示。结果

3.1。临床研究

生成数据库搜索1618条记录,但448被排除在外,因为重复(图1)。剩下的1170个研究筛选分别基于标题和摘要。随后,1096项研究被排除在外,而且有74全文研究资格进一步包含评估。接下来,34全文研究进一步由于排除标准(表中删除1)。随后,21个研究符合入选标准选择。总结的特点(表提供临床研究2)。偏见的风险的研究是在桌子上3。


文章被排除在外	排除的理由	的文章数量

阿尔维斯迪亚斯J。,2016年陈KC. et al . 2015 程d . et al . 2016 Crespo-Sanjuan j . et al . 2015 高H。,2013年卢h . et al . 2015 莫雷尔s . et al . 2017 潘b . et al . 2012 Sabnis n . et al . 2012 Ruscica m . et al . 2018 田村t . et al . 2012 吴j . et al . 2018 姚明JJ。2018年等。张f . et al . 2016	信/通信/评论/响应/沟通/评论/	14

阿布·f·萨德et al . 2013 Eliaz i . et al . 2016 亨利克先生。2019年等。 Hescot s . et al . 2015 Kanzaki m . et al . 2012 李x et al . 2017 马丁LJ。2015年等。 g . et al . 2010 Sonowal r . et al . 2019 太阳p . et al . 2017 Tsouma i . et al . 2014 Wolny-Rokicka。2017年等。	实践指南/试点研究	12

达尼洛c . et al . 2013 Flote VG。2016年等。 Gupta RK。2012年等。 Herrera LV。2018年等。李米。,20.18 凯勒j . et al . 2015 皮雷。2012年等。 Velagapudi s . et al . 2018 沃尔夫那意味着et al . 2016	病例报告	9

Albers JJ。2012年等。陈p . et al . 2017 Fagan-Solis KD。2014年等。 Grosman h . et al . 2010 马赫莫迪安m . et al . 2018 Podzielinski i . et al . 2013 只要南et al . 2019	研究协议	7

- e . et al . 2011 陈CH. et al . 2019 Hlebowicz j . et al . 2011 Indu女士et al . 2018 •凯泽克地点et al . 2017 Kumar p . et al . 2012 Madssen于是et al . 2018 Notarnicola m . 2019 Pandeya博士,2018 雷诺兹l . et al . 2014 Sigal GA。2019年等。歌j . et al . 2019 谭MC. et al . 2019 帕特尔r . et al . 2017 你们j . et al . 2018 朱c . et al . 2017	与脂蛋白无关的研究,未能提供临床资料或未能显示数据	16


作者/年	国家	研究设计	类型的脂蛋白	样本	类型的癌症	主要发现

Brantley et al。33] Ref 32	美国	前瞻性队列研究	TG,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇	例:341	结肠直肠癌	增加高密度脂蛋白胆固醇展品有利于recurrence-free生存在他汀类药物的影响。血清低密度脂蛋白和甘油三酯没有与结直肠癌复发有关。
Benn et al。19] Ref 18	丹麦	孟德尔随机化研究	低密度	例:70179	浸润性癌	低密度脂蛋白胆固醇水平增加癌症风险增加43% (%到79%的增长)。
Bhat et al。17] Ref 16	印度	病例对照研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白	总:120 例:60 控制:60	乳腺癌	低密度显著增加( ; )只有在绝经后妇女比控制,但高密度脂蛋白胆固醇保持不变。
Crespo-Sanjuan et al。30.] Ref 28	西班牙	病例对照研究	oxLDL,高密度脂蛋白胆固醇	总:142 例:128 控制:14	结肠直肠癌	增加oxLDL息肉阶段发育不良的患者,表明相关性oxLDL作为早期风险的标记。增加高密度脂蛋白胆固醇的病人显示,高密度脂蛋白胆固醇有保护作用。
Diakowska et al。14] Ref 13	波兰	病例对照观察性研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白	总:108 例:73 控制:35	结肠直肠癌	oxLDL原发肿瘤的早期阶段的显著高于晚期肿瘤。
胡锦涛et al。(15] Ref 15	中国	嘉年华观察性研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白	例:3012	胃癌	粥样硬化指数和LHR更好的预测胃癌死亡率男性患者TNM阶段I和II或肠型胃癌。
Jamnagerwalla et al。12] Ref 11	美国	减少观察性研究	TC、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白	例:4974	前列腺癌	高总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇与高档前列腺癌的风险增加有关。
Kumar et al。21] Ref 20	印度	病例对照研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇、低密度和VLDL-C	总:200 例:100 控制:100	乳腺癌	低密度与乳腺癌相关的TG, TC ( )。然而,没有与不同等级的癌。低密度,TG, TC可能有一些在乳腺癌的病因学中的作用。
Laisupasin et al。22] Ref 21	泰国	病例对照研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇、低密度和VLDL-C	总:403 例:249 控制:154	乳腺癌	TG、低密度和VLDL-C水平在乳腺癌组比正常对照组明显增加( )。高密度脂蛋白胆固醇和TC水平并不相关。
大草原等。18] Ref 17	美国	病例对照研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白	总:199 例:97 控制:102	乳腺癌	与患乳腺癌的风险增加了低密度呈负相关((0.21 - -0.81))。低水平的高密度脂蛋白胆固醇与显著增加患乳腺癌的风险((1.06 - -3.74))。
Lofterød et al。31日] Ref 29	挪威	前瞻性研究 Tromsø研究	总胆固醇甘油三酸酯高密度脂蛋白胆固醇	例:464	乳腺癌	重要的甘油三酯和之间的交互TNBC高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇比例和TNBC 强关联prediagnostic甘油三酯和总死亡率和乳腺癌症TNBC患者的间隔 5年总体存活率低TNBC患者有高甘油三酯 HER2高甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇患者总胆固醇比率表现出逆与总体死亡率。
马等。29日] Ref 27	中国	观察性研究	oxLDL	例:28	胃癌	等离子体浓度oxLDL显著增加淋巴结转移的更高阶段。
Mosapour et al。34] Ref 31	伊朗	病例对照研究	VLDL-C	总:105 案例:恶性(50),良性(35) 控制:20	乳腺癌	积极联系VLDL-C与品位,Ki67,肿瘤的大小高水平的VLDL-C在绝经前患者
诺瓦克et al。20.] Ref 19	瑞典	孟德尔随机化研究	高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白	> 400000	乳腺癌	提高低密度增加患乳腺癌的风险((1.02 - -1.18))和雌激素受体阳性乳腺癌((1.05 - -1.24))。提高高密度脂蛋白胆固醇增加雌激素受体阳性乳腺癌的风险((1.01 - -1.26))。
Raza et al。24] Ref 23	巴基斯坦	病例对照研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白	总:384 例:208 控制:176	乳腺癌	增加TC(4%)、低密度脂蛋白(23%),和TG(11%)观察肿瘤等级I和II,明显高( )与对照组相比。
罗德里格斯多斯桑托斯et al。25,26] Ref 24	葡萄牙	未来的	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白	244年	乳腺癌	系统性的低密度脂蛋白水平与肿瘤大小(斯皮尔曼相关积极 , )。
齐藤et al。28] Ref 26	日本	未来的	低密度	16217年	肝癌	低密度4.33(95%可信区间[CI]: 1.94, 9.68)与肝癌死亡率的风险升高。
Wan et al。23] Ref 22	中国	病例对照研究	oxLDL-C	总:100 例:75 控制:25	前列腺癌	oxLDL-C水平与前列腺癌的N阶段显著相关。
谢et al。27] Ref 25	中国	病例对照研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白	总:1140 例:16 控制:1124	鼻咽癌	TG, TC是男性NPC患者的独立风险因素和 ,分别。
杨et al。13] Ref 12	中国	病例对照研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白,oxLDL-C	总:67 例:39 控制:19 健康:9	白血病	oxLDL白血病患者明显高于那些没有恶性肿瘤。
元等。32] Ref 30	中国	回顾性研究	TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白,Apo, Apo B	例:99	胆囊癌症	降低高密度脂蛋白胆固醇与贫穷的生存

TC:总胆固醇;TG:甘油三酯;高密度脂蛋白胆固醇:高密度脂蛋白胆固醇;密度:低密度脂蛋白胆固醇;VLDL-C:非常低密度脂蛋白胆固醇;oxLDL-C:氧化低密度脂蛋白胆固醇。

域

元素

Benn et al。19]

Bhat et al。17]

Brantley et al。33]

克雷斯波et al。30.]

Diakowska et al。14]

胡锦涛et al。(15]

Jamnagerwalla et al。12]

Kumar et al。21]

Laisupasin et al。22]

Lofterød et al。31日]

大草原等。18]

马等。29日]

Mosapasour et al。34]

诺瓦克et al。20.]

Raza et al。24]

罗德里格斯多斯桑托斯et al。25,26]

齐藤et al。28]

Wan et al。23]

谢et al。27]

杨et al。13]

元等。32]

研究问题

清楚地集中和适当的问题

一个

研究人群

研究人群的描述

一个

样本大小的理由

一个

可比性的主题

具体包含/排除标准

一个

标准同样适用于所有的组织

一个

组在基线可比性对疾病状态和预后因素

一个

学习小组与未参加者的混杂因素

一个

我

一个

我

一个

使用并发控制

一个

我

一个

后续组间的可比性

一个

接触或干预

清晰定义的接触

一个

测量方法标准、有效和可靠的

一个

曝光测量同样在各学习小组

一个

结果测量

主要/次要结果明确

一个

结果忽视暴露或干预状态评估

一个

方法的结果评估标准、有效和可靠的

一个

后续的长度适合的问题

一个

统计分析

统计测试合适

一个

我

一个

考虑到多重比较

一个

我

一个

造型和多元技术合适

一个

提供的功率计算

一个

评估混杂变量

一个

如果合适,剂量反应评估

一个

结果

测量结果的影响和相应的测量精度

一个

充足的后续每个学习小组

一个

讨论

结果与结论支持偏见和局限性考虑

一个

我

一个

我

一个

我

资金或赞助

支持研究的类型和来源

一个

答:充足的;我:不足;NR:没有报告;研究设计:不适用。

3.2。实验研究

选定的实验研究提供了表4。它包括一个总19实验研究在体外模型和动物模型。这些研究涉及各种癌症如前列腺癌,乳腺癌,胃癌,B细胞肿瘤,慢性淋巴细胞白血病、肝癌,肝细胞癌,卵巢癌,肺腺癌。


作者/年	国家	研究设计	类型的脂蛋白	样本	类型的癌症	主要发现

Gonzalez-Chavarria et al。59] Ref 58	智利	在体外	oxLDL	人类前列腺癌细胞(C4-2、C4-2B: NCAP)生物,du - 145)	前列腺癌	oxLDL诱发EMT的特点。
黄等。62年] Ref 61	奥地利	在体外在活的有机体内	VLDL-C总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇	Bcr / Abl前体B细胞老鼠主要肝细胞	B细胞肿瘤	Tumor-mediated高脂血症提供了支持肿瘤生长的低密度脂蛋白胆固醇。
Khaidakov et al。61年] Ref 60	美国	在体外	oxLDL-C	人类乳腺上皮细胞(MCF10A)	乳腺癌	乳腺上皮细胞应对oxLDL-C移植增殖和促炎信号在MCF10A oxLDL-C-induced反应细胞的一部分。它是由致癌hsa-miR-21通过抑制其目标基因PTEN和触发器PI3K / Akt通路。
Llaverias [58] Ref 57	西班牙	小鼠模型	oxLDL	MMTV-PyMT老鼠	乳腺癌	oxLDL促进肿瘤但补充高脂肪饮食phytosterol-enriched饮食保护低密度脂蛋白的氧化。
陆et al。35] Ref 33	台湾	在体外	高密度脂蛋白胆固醇、低密度和VLDL-C	癌症细胞系MCF7 HS578T, mda - mb - 468和mda - mb - 231,和人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)	乳腺癌	VLDL-C和低密度脂蛋白促进乳腺癌细胞侵犯通过增强细胞迁移/入侵和血管生成活动。然而,只有VLDL-C anchorage-independent提供生存优势条件。
马等。29日] Ref 27	中国	在体外在活的有机体内	oxLDL-C	胃癌细胞系HGC-27, mgc - 803、AGS BALB / c裸小鼠	胃癌	oxLDL促进VEGF的表达。 oxLDL诱发NFκ通过LOX1 B信号。淋巴管密度明显高于邻近组织。重量和体积的腘淋巴结控制相比显著增加。
McCaw [41] Ref 40	加拿大	在体外	低密度	主要从人类慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞	慢性淋巴细胞白血病	低密度脂蛋白降解产物刺激慢性淋巴细胞白血病细胞而不是正常的淋巴细胞。
苔藓等。44] Ref 43	美国	在体外在活的有机体内	低密度	主要从Balb / C小鼠肝细胞	肝癌	选择性LDL-DHA诱导治疗在肿瘤组织和细胞毒性。
Murtola et al。40] Ref 38	芬兰	在体外	低密度	前列腺上皮细胞系(P96E和P97E),在体外无限增殖上皮细胞系(PWR-1E和RWPE-1),和癌症细胞系(LNCaP和VCaP)	前列腺癌	增加剂量的低密度脂蛋白诱导前列腺癌细胞的数量与正常上皮细胞的影响。正常和肿瘤细胞增加效应物的生产,确保下胆固醇的合成和吸收损耗。
纳瓦罗et al。42] Ref 41	西班牙	在体外	总胆固醇甘油三酸酯	大鼠肝癌细胞	肝癌细胞	SND1癌蛋白诱发胆甾醇酯积累。它会导致更低的使用脂肪酸甘油三酯的合成。
Ou et al。45] Ref 44	美国	在体外		人类的肝脏肿瘤细胞系(PLC) /脉冲重复频率/ 5) 大鼠肝癌细胞系(H4HE)	肝细胞癌	LDL-DHA通过ferroptosis通路诱导细胞死亡在肝细胞癌。
罗德里格斯多斯桑托斯et al。25,26] Ref 39	葡萄牙	在体外	低密度	癌症细胞系HTB20 MDA 231 MB	乳腺癌	微阵列分析显示超表达的一种蛋白激酶和ERK通路中间体显示低密度诱发生存反应。
罗德里格斯et al。42] Ref 34	葡萄牙	在体外在活的有机体内	低密度	Vg9Vd2 T细胞mda - mb - 231 异种移植小鼠模型	乳腺癌	低密度导致受损干扰素γ和较低的细胞毒性T淋巴细胞。
第一种et al。57] Ref 56	美国	在体外	oxLDL-C	卵巢癌CAOV3细胞癌、ES2 OVCAR3, PA1, SKOV3, SCOC882, CSOC909, A2780和CP70	卵巢癌	oxLDL在低浓度比低密度脂蛋白导致卵巢癌细胞的刺激。
Sobot et al。37] Ref 35	德国	在体外	低密度	mda - mb - 231。MCF7、CK-OV-3 A549	乳腺癌卵巢腺癌腺癌肺泡基底上皮	存在更多的脂质滴在mda - mb - 231细胞中表达较高的低密度脂蛋白受体(LDLR)
Wan et al。23] Ref 22	中国	在体外	oxLDL-C	癌症细胞系,LNCaP曲泽	前列腺癌	oxLDL-C刺激增殖、迁移和入侵LNCaP曲泽。
王等人。60] Ref 59	中国	在体外	oxLDL-C	人类肺癌细胞HCC827 A549, H441 H446 H460, H522	肺腺癌	增加吸收oxLDL促进转移通过C / EBP6监管。
温家宝et al。(43] Ref 42	美国	动物模型	低密度脂蛋白	老鼠	肝细胞癌	肝癌细胞表现出低密度脂蛋白纳米粒子的吸收。整合提供了选择性靶向癌细胞。
赵et al。39] Ref 37	中国	在体外人体组织	总胆固醇甘油三酸酯	肝癌细胞系(HepG2 H7402、Huh7 mhcc - 97 l, mhcc - 97 h和smcc - 7721) 肝细胞组织	肝细胞癌	积累的甘油三酯、总胆固醇和脂滴被通过FASN SPIN1刺激。

4所示。讨论

综述,共21个临床研究包括病例对照观察,孟德尔随机化、前瞻性和回顾性研究。Jamnagerwalla等人测试之间的关系血清总胆固醇、低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇,患前列腺癌的风险。进行事后分析获得的数据从4974年nonstatin用户与前列腺特异性抗原升高和消极的基线活检(12]。他们发现,高总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇明显与高档前列腺癌的风险增加有关。

杨等人研究了氧化低密度脂蛋白与血液恶性肿瘤之间的关系13]。总共39 19没有白血病和恶性血液病患者招募评估氧化低密度脂蛋白的水平。研究结果表明,白血病患者氧化低密度脂蛋白明显高于那些没有癌症。然而,研究小样本大小限制。

Diakowska等人评估氧化低密度脂蛋白的水平在73年结直肠癌(CRC)患者和30名健康控制参与者(14]。身体质量指数(BMI)与两组虽然平均年龄的差异。测量的参数包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯和葡萄糖。有一个微不足道的差异在结直肠癌患者血清氧化低密度脂蛋白和健康组。然而,氧化低密度脂蛋白的水平明显高于早期患者的原发肿瘤晚期患者。类似于杨et al。13),研究样本容量有限。除此之外,也有缺乏对他汀类药物使用的信息。

胡锦涛et al。(15]研究了脂类衍生品的预测能力在胃癌术后的预后。脂质衍生品更好的预测比单身脂质参数(16]。因此。他们比较三种脂质衍生物组成的总胆固醇-高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇的比值称为粥样硬化指数(AI),甘油三酯比高密度脂蛋白胆固醇(刺)和低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇的比值称为LHR [15]。研究招收了3012名胃癌患者5年随访持续时间。发现聚集表明,人工智能和LHR胃癌死亡率的预测能力尤其是男性患者TNM阶段I和II或肠胃型胃癌患者正常BMI和没有高血压。此外,研究表明,患者较低水平的人工智能,LHR,用力推最好存活率比高值。作者还建议对高密度脂蛋白胆固醇的临床管理将监控改善胃癌患者的生存。这项研究涉及数据收集从一个中心,和另一个限制是缺乏信息的使用降脂药物。

Bhat等人研究了脂质协会和身体质量指数(BMI)与乳腺癌的风险17]。这项研究涉及60乳腺癌患者和60名健康女性年龄相仿的控制。他们报告说,乳腺癌患者体重指数略高于控制。几乎16%的绝经前女性表现出高总胆固醇比健康对照组,而绝经后患者22%甘油三酸酯水平高于健康对照组。然而,没有观察到显著差异在乳腺癌患者和控制之间的高密度脂蛋白胆固醇水平。与低密度脂蛋白胆固醇水平表明,它在绝经前患者高出22%,绝经后患者比健康对照组的12%。研究表明,BMI的增加和肥胖与乳腺癌的可能的风险。然而,其他混杂因素的影响并没有包括在分析中。

在另一项研究中,大草原等人描述了可能的脂蛋白水平和乳腺癌风险之间的联系(18]。这项研究涉及了97名乳腺癌患者和102控制平均年龄57岁。研究结果表明,患者的总胆固醇和低密度脂蛋白水平低于对照组。研究还发现乳腺癌的风险显著相关的较低的高密度脂蛋白胆固醇( )但低风险高的低密度脂蛋白( )。他们发现显著减少患乳腺癌的风险与高总胆固醇( )。然而,研究缺乏关于绝经情况的信息,他汀类药物的使用,和小样本大小。

Benn等人进行了孟德尔随机化分析检查潜在的因果关系的基因型与低密度脂蛋白水平降低和患癌症的风险19]。孟德尔随机化是一个流行病学方法研究潜在的因果关系,因为它的混杂因素的考虑。人口研究的是那些来自哥本哈根城市心脏研究患有先天中枢性换气(和哥本哈根一般人群研究(本金保证产品)。患有先天中枢性换气基因型信息可供10293(和56624(本金保证产品)患者的入侵。这项研究涉及到15年随访时间。一个序列检测系统是用于识别编码的单核苷酸多态性基因型PCSK9,ABCC8,APOE11110年基因的病人。分析了包括多因子的调整年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、吸烟、和他汀类药物使用。有趣的是,研究结果表明,低密度脂蛋白和基因型的研究并没有增加患癌症的风险。作者得出结论,低密度脂蛋白是次要临床癌症可能是由于胆固醇吸收,运输、代谢,或利用。然而,这些发现也仅限于三个基因型和高加索人群。它可能并不适用于其他民族。在另一份报告,诺瓦克和阿勒夫进行了两个示例检索孟德尔随机化分析数据来自400000多个病人(20.]。这样做是为了识别低密度之间的因果关系,高密度脂蛋白胆固醇,甘油三酯和变异的基因风险发展中雌激素受体阳性或雌激素受体阴性乳腺癌。数据分析从全球脂质基因财团(GLGC)和乳腺癌协会联盟(BCAC),有超过180000名患者在每个财团。与前一个报告Benn et al .,这项研究表明之间的关联基因的存在提高了低密度与增加患乳腺癌的风险主要是在雌激素受体阳性患者。他们的发现表明,低密度脂蛋白变体(PCSK9)提供了一种保护作用。另一方面,高密度脂蛋白胆固醇并不与乳腺癌有关。同样,甘油三酯没有独立与患乳腺癌的风险增加有关。然而,他们的研究对更年期状态信息的缺乏。众所周知,内分泌变化发生在绝经期可以调节血浆脂质参数。因此,作者建议进一步研究基因和药物暴露在解决他汀类药物对乳腺癌的影响。

回顾性队列分析做了以前主要性导管癌患者原位和浸润性乳腺癌(Kaiser Permanente北加利福尼亚注册),在那里,他们给亲脂性的他汀类药物( )(21]。研究表明他汀类药物使用一年多前诊断的比例显著降低ER / pr阴性的病人比那些没有服用他汀类药物使用或与他汀类药物使用的不到一年的时间。这表明,他汀类药物可以显著与低度恶性肿瘤有关原位本地化。他汀类药物可能会发挥效果通过修改乳腺癌的表型,而不是减少乳腺癌病例的总数。尽管有这些发现,这项研究并没有评估整体由亲脂性的他汀类药物减少患乳腺癌的风险。

2013年,Laisupasin等人的研究涉及早期乳腺癌患者,乳腺癌和区域淋巴结(仅限于 )和正常的参与者( )(22]。根据他们的研究,甘油三酯、低密度脂蛋白和VLDL-C在乳腺癌患者明显高于那些没有癌症。然而,有高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇癌症和正常的参与者之间没有差别。在他们的研究的局限性是缺乏信息阶段的癌症,癌症,他汀类药物的使用,和更年期状态。这些参数调节脂蛋白水平。

在2015年晚些时候,广域网等人进行了回顾性研究调查心血管标志物的影响。他们监测氧化低密度脂蛋白的变化,载脂蛋白B100和载脂蛋白B48本地化或淋巴结转移性前列腺癌(23]。这项研究涉及50个患者和25个健康个体控制参与者。在这项研究中,超过64%的患者超重。研究结果表明显著高于氧化低密度脂蛋白在初级转移性前列腺癌比良性前列腺肥大。作者建议延长淋巴结解剖和仔细观察患者手术边缘尤其是高氧化低密度脂蛋白。基因关联分析是对256名前列腺癌(PCa)患者氧化低密度脂蛋白受体(OLR1)。研究表明积极的淋巴结的概率显著增加表达OLR1高时,格里森评分超过7,和高前列腺特异抗原。这表明氧化低密度脂蛋白PCa的发展的一个关键因素,一个合适的预后指标。研究者称,这项研究可能会选择偏见,因为它是局限于一个中心。他们建议进一步的研究应该包括多中心和multiethnicity。 These approaches will render a better understanding of the association of oxLDL-C with prostate cancer risk.

Raza等人进行了一项横断面研究208名乳腺癌患者无治疗浸润性导管癌和176匹配的对照组(24]。研究结果表明显著高于血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度比对照组患者除了高密度脂蛋白胆固醇。此外,在所有肿瘤淋巴结转移患者葡萄糖和高脂血症成绩明显高于没有转移病人。血脂和血糖的变化是较高的患者的肿瘤大小2.5厘米比肿瘤大小为5厘米。脂蛋白的变化可以归因于由于肿瘤基础代谢活动。这些发现还表明,没有独立的高脂血症之间的关系和无病生存。这项研究是局限于一个中心和没有提供信息关于更年期状态的参与者。

罗德里格斯多斯桑托斯等人进行了一项前瞻性研究来评估244年一群脂质浸润性乳腺癌患者(25,26]。分析是由考虑的重要的混杂因素如更年期,体重指数、年龄、家族史、抗糖尿病药、降脂药物的摄入量。结果的风险比分别为2.4、1.9和1.88的支持,总胆固醇,甘油三酯,分别。进一步的单变量分析表明,所有的参数都明显不同。研究报道,超过117 mg / dL的低密度脂蛋白水平是诊断肿瘤阶段的一个预测因素。25个月后随访,患者无病生存期显著降低在> 144 mg / dL密度比< 117 mg / dL(88.3%比100%)。此外,平均BMI那些> 144 mg / dL密度是27公斤/米²相比25公斤/ m²在另一组。低密度与乳腺癌进展显著相关,可用于高危病人的识别和跟踪。另一方面,高高密度脂蛋白胆固醇与低绝经前乳腺癌的风险。根据这项研究,高 mg / dL可以减少0.49倍的风险比< 50 mg / dL高密度脂蛋白胆固醇。本研究进行了分析,包括大部分的混杂因素除了吸烟和饮食。

谢和邵鼻咽癌患者进行了回顾性研究1140 (NPC) [27]。这些患者被分为那些眼睛转移,没有眼睛转移。这项研究的目的是识别潜在风险因素与人大的监测的临床意义。研究监测总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白Apo A1,和Apo b有显著降低甘油三酯和总胆固醇的NPC患者眼部转移。研究结果表明,总胆固醇和甘油三酯可以眼睛转移的危险因素尤其是男性NPC患者。作者建议进一步调查监测甘油三酯在不同类型的癌症。然而,小样本量的研究也有局限性的眼睛转移病人和局限于一个省。因此,它可能并不适用于一般人大人口。此外,缺乏信息的BMI,体重,葡萄糖,使用他汀类药物,或药物治疗。未来的研究必须设计分析,包含所有的混杂因素来验证这些发现。

茨城县全州健康研究(2013)旨在研究低密度脂蛋白水平和肝癌死亡率之间的关系(28]。这是一个以社区为基础的大型队列研究涉及了16217名肝癌患者随访时间14年。这项研究得出结论,肝癌的死亡率是最高的组低密度最低的水平。此外,肝硬化患者高危险比低于80 mg / dL密度比超过80 mg / dL。的可能机制之间的关系总胆固醇和肝癌可以归因于肝功能障碍或慢性炎性改变,作为启动子多步过程中致癌作用。然而,这项研究并没有确定患者肝炎病毒性肝炎或酒精的历史。有趣的是,胆固醇水平高于禁食参与者和可能导致选择性偏差。

马等人报道,oxLDL淋巴转移呈正相关,在28个胃癌患者(29日]。他们得出结论,减少oxLDL可以预防和干预的方法早期胃癌患者淋巴结转移。根据作者,一个更大的人群为基础的研究,考虑因素,如年龄、性别和体重指数是必要的确认结果。

Crespo-Sanjuan等人进行的一项观察性研究,涉及128例结直肠癌患者的3年随访。研究报道海拔oxLDL开始在息肉阶段发育不良的患者,并建议oxLDL的相关性作为癌症风险的早期标志。与高密度脂蛋白胆固醇是做比较,结果表明,这些患者的高密度脂蛋白胆固醇低表示其防护功能(30.]。然而,作者没有国家它们的局限性。

根据Lofterød et al .,发现464乳腺癌患者的生存一项基于人群的研究表明一个重要的甘油三酯和之间的交互三阴乳腺癌(TNBC)和高密度脂蛋白胆固醇与TNBC总胆固醇比率。5年总体存活率高甘油三酯患者低19%。TNBC患者乳腺癌症的甘油三酯降低了24%最高5年生存率比最低的甘油三酯。TNBC与不良预后相关,临床上可用的标记的识别是非常重要的改善病人的结果这群(31日]。同样,高密度脂蛋白胆固醇总胆固醇比率与TNBC患者总体死亡率呈负相关。分析完成包括体重指数、血糖、血压,体育活动,酒精,和吸烟习惯。作者还进行了调整以来的最后一餐以来收集的样本nonfasting状态。更大样本量的研究建议在每个分子子类在未来研究设计。

元等人的预后意义评估胆囊癌症患者术前血清脂质在99年(32]。包括混杂因素如性别、年龄、肿瘤大小、淋巴结和TNM阶段分析。研究结果表明,低高密度脂蛋白胆固醇水平与贫穷有关手术后生存。作者提出了高密度脂蛋白胆固醇和淋巴结转移在胆囊癌症预后的预测。本研究的局限性是只接受手术的患者选择和小样本大小。

最近的一项前瞻性队列研究Brantley et al。33涉及341 CRC患者,他们的脂蛋白的变化监测一年。分析执行考虑因素,如年龄、性别、诊断,化疗阶段,非甾体抗炎药,阿司匹林,和他汀类药物使用。研究结果表明,高密度脂蛋白胆固醇高有益影响recurrence-free生存特别是给予他汀类药物的病人。然而,增加低密度脂蛋白和甘油三酯与CRC复发无关。本研究是在一个小群体数量有限的复发。

在另一项研究通过Mosapour et al ., 35岁的女性良性纤维腺瘤和50名导管细胞癌被招募34]。研究评估血清VLDL-C之间潜在的联系和与临床病理的相关性特征。根据这项研究,VLDL-C显著低于乳房癌和良性肿瘤患者比正常的参与者。有趣的是,组织VLDL-C在绝经前乳腺癌患者高。高水平的甘油三酯会导致低水平的性hormone-binding球蛋白和导致游离雌二醇浓度的增加。因此,这些生理变化可能会增加患乳腺癌的风险。然而,没有明显关联组织VLDL-C和预后因素。这项研究不包括混杂因素的分析。

他等人进行了一项研究结直肠癌病人监控脂蛋白的变化。研究发现增加高密度脂蛋白胆固醇对recurrence-free生存有有益的影响尤其是他汀类用户。然而,研究表明没有协会与结直肠癌复发的增加低密度脂蛋白和甘油三酯(33]。

综上所述,高总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇与前列腺癌有关(12]。同样,低密度高,转移(24在乳腺癌[]和预测风险17,19- - - - - -22,25,26和胃癌15]。相比之下,证据从孟德尔随机化分析,排除继发性高脂血症发现可能的低密度关系由于临床癌症(19]。然而,这项研究没有包括其他类型的脂蛋白比较差异。低密度脂蛋白也一直与肝癌相关(28,显著减少患者总胆固醇发生在男性人大(27]。然而,更大的人口研究需要进一步证实了这些发现。除了原生低密度,最近的发现表明可能诱发oxLDL-C在癌症中的作用[13,14,23,29日,30.]。

高高密度脂蛋白胆固醇水平已经与重大风险减少主要发生在绝经后比绝经前乳腺癌患者。荷尔蒙的变化之间的关系可以影响高密度脂蛋白胆固醇和乳腺癌的风险17,21]。与先前的发现从胃癌,这是内联TNBC,胆囊,CRC患者表现出改善生存高密度脂蛋白胆固醇高(15,30.- - - - - -33]。相比之下,高密度脂蛋白胆固醇高阶段的淋巴结转移显著相关,可以是一个预后标记(22,24]。然而,混杂因素如BMI、他汀类药物使用、吸烟、饮食、体重,脂肪损失,符合运动,和专家监督这些研究没有控制。众所周知,这些因素影响血液循环的脂蛋白水平。此外,不同的治疗方法有高水平的管理病人的低密度。因此,由于这些因素,结果可能会有所不同而VLDL-C和甘油三酯与乳腺癌风险之间的关系被报道之前(17,21,22,31日,34和全国人大27]。

脂质代谢的改变发生在致癌作用。这是证据所支持在活的有机体内和在体外研究揭示出其潜在的分子机制。陆等人报道低密度脂蛋白和甘油三酯能够促进乳腺癌细胞侵犯(35]。胆固醇的意义被hypercholesterolemic小鼠模型的研究证明,在胆固醇诱发更大更增生性乳腺癌细胞和肺转移的发生(36]。

TNBC细胞系(mda - mb - 231和mda - mb - 436)可以积累更多的脂质滴比雌激素受体阳性细胞株(MCF7)。Sobot等人发现TNBC细胞低密度脂蛋白受体的高表达,说明高需求的支持(37]。它对应于更大的低密度脂蛋白的摄取,酰coa:胆固醇酰基转移酶1 (ACAT1)和低胆固醇合成的雌激素受体阴性乳腺癌细胞(38]。根据赵et al ., spindlin 1 (SPIN1)是参与组织纺锤体和染色体稳定性的发生过程中起着重要的作用。SPIN1调节脂质代谢异常通过增加细胞内胆固醇,甘油三酯,在肝癌细胞中脂滴。分析肝癌组织样本提供的证据表达SPIN1高于peritumor组织样本。类似的结果是获得使用肝癌细胞系,那里有upregulation FASN。肝癌的SPIN1刺激增长通过SREBP1c-triggered FASN信号通路。因此,它可以作为一种新颖的目标肝细胞癌(39]。在免疫反应,Vγ9 vδ2 T细胞显示通过细胞毒性抗肿瘤功能和干扰素(干扰素γ在激活)生产。然而,吸收低密度导致受损的干扰素γ生产和降低乳腺癌细胞死亡(罗德里格斯et al ., 2018)。这些发现表明,低密度可以是一个关键球员在维持肿瘤细胞的生存。在另一项研究通过Murtola et al .,低密度能够刺激前列腺癌细胞的生长(40]。除此之外,由于癌细胞可以生存新创合成的脂质发生与生物合成机制的表达没有胆固醇流出。这表明重组的发生胆固醇代谢的癌细胞。罗德里格斯多斯桑托斯等人也提供了证据对低密度的参与在癌症细胞增殖25,26]。下游信号依赖于一种蛋白激酶的激活和ERK途径。低密度导致的低表达粘附分子,如cadherin-related家庭成员3,CD226, Claudin 7, Ocludin基因。低密度生成产品的退化可以促进增殖的生存慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞并导致质膜胆固醇增加信号分子像STAT3酪氨酸磷酸化和慢性淋巴细胞白血病细胞激活号码(41]。然而,低密度的信号效应并不发生在正常的淋巴细胞。葡萄球菌核酸酶域包含蛋白1 (SND1)是一种致癌蛋白参与脂类代谢。其超表达诱发cholesterogenesis积累和胆固醇酯。除此之外,它会导致较低的使用比胆固醇合成的脂肪酸甘油三酯的合成,因此导致降低甘油三酯浓度(42]。大多数的实验研究显示低密度在致癌作用的重要参与。因此,最近的治疗策略使用的低密度脂蛋白作为药物载体。低密度脂蛋白纳米颗粒被用作抗癌治疗,例如,制定docosahexanoic酸(DHA)的低密度脂蛋白。它可能导致选择性细胞毒性肝癌细胞(43]。癌症细胞被上调的生成活性氧(ROS)。因此,更高的ROS浓度存在于癌细胞比正常细胞。这导致增强新陈代谢的DHA生成氧化产品,导致蛋白质功能障碍和选择性毒性抗癌细胞。DHA也会引起线粒体和核损伤小鼠肝癌细胞(44]。LDL-DHA据报道,作用于肝细胞癌的细胞通过ferroptosis通路(45]。

在体外和在活的有机体内研究表明,低密度越来越与致癌作用有关。这是归因于低密度的增加吸收和受体的活动(46- - - - - -52]。此外,氧化应激可以引起致癌作用和氧化的低密度脂蛋白。实验研究表明,氧化低密度脂蛋白(可能是一个独立的促有丝分裂的因素53]。氧化低密度脂蛋白(oxLDL)可以刺激生产的ROS (c。(54])。因此,高活性氧会激活细胞内信号通过酪氨酸激酶,phosphatidylinositide 3-kinase PI3K / Akt,增殖蛋白激酶(MAPK)和核factor-kappaB (NFκB) (55,56]。卵巢癌细胞中的一项研究表明,低oxLDL足以刺激细胞的增殖比本地低密度和低化学敏感性卵巢癌癌引起的细胞(57]。MMTV-PyMT Tg小鼠模型,oxLDL诱导肿瘤的增长但phytosterol-enriched饮食的摄入量阻止低密度脂蛋白氧化58]。广域网等人报道,oxLDL-C造成癌细胞扩散通过瞄准细胞周期阶段(23]。根据Gonzalez-Chavarria et al ., oxLDL可以激活LOX1在前列腺癌细胞,导致epithelial-mesenchymal过渡(EMT)特征。这种机制进一步刺激生产的间叶细胞标记和EMT-associated转录因子(蜗牛和蛞蝓)(59]。EMT与初始阶段有关的入侵和移民转移的必要条件。王等人证明了C / EBP6能够招募致癌基因NCOA3因此转录激活蛞蝓。这个规范EMT转录因子刺激oxLDL促进转移的吸收(60]。根据Khaidakov和梅塔,低密度可以激活NADPH氧化酶和增加超氧化物的生产61年]。此外,oxLDL刺激has-miR-21,被公认为其病理学协会的癌症。这项研究报告的角色oxLDL PI3K / Akt通路的激活。在另一项研究由陆et al .,有增加MCF7细胞的生存能力(ER +、公关+和HER2)接触后VLDL-C比高密度脂蛋白胆固醇(35),同样,TNBC细胞(mda - mb - 231)也表现出了很高比例的细胞生存能力与低密度的artherogenic-subfraction补充时,VLDL-C。黄等人进行了研究同源的肿瘤移植模型来评估肿瘤的发展是否可以调节脂类代谢。他们报告说,VLDL的合成是由B细胞诱导肿瘤,和tumor-mediated高脂血症为肿瘤细胞的生长提供低密度(j .62年])。根据以前的报告,triglyceride-rich VLDL是慢慢异化(低密度脂蛋白的前体63年,64年]。这也是由最近的研究,与乳腺癌相关VLDL (34,65年]。

审查的局限性是,一些研究没有消除混杂因素的分析。然而,搜索协议是根据棱镜指南,和文学的来源列出可用的数据库。

5。结论

这些发现表明,低密度可以作为标记监测各种癌症的恶化。早期监测能够分层患者为低收入和高危人群根据他们的低密度脂蛋白水平。除此之外,新兴报告显示oxLDL参与转移。因此,该权证未来的研究与一个更大的样本量孟德尔随机化设计确认脂蛋白作为预后标志物的潜在作用。

缩写

ABCA1:	腺苷结合盒转运体
Apo -ⅰ:	载脂蛋白A1
Apo A-II:	载脂蛋白A-II
Apo iv:	载脂蛋白A-1V
Apo C:	载脂蛋白C
艾凡:朊	载脂蛋白E
公元前:	乳腺癌
体重指数:	身体质量指数
置信区间:	置信区间
CM:	之内
儿童权利公约:	结肠直肠癌
新兴市场:	目光转移
ER +公元前:	雌激素受体阳性乳腺癌
ER - / PR -:	雌激素受体阴性/孕激素受体阴性
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
高密度脂蛋白胆固醇:	高密度脂蛋白胆固醇
β-:	3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA
人力资源:	风险比
LCFA:	长链脂肪酸
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
密度:	低密度脂蛋白胆固醇
LPL:	脂蛋白脂肪酶
全国人大:	鼻咽癌
OLR1:	氧化低密度脂蛋白受体1
或者:	优势比
oxLDL:	氧化低密度脂蛋白
主成分分析:	前列腺癌
TC:	总胆固醇
TG:	甘油三酸酯
VLDL:	极低密度脂蛋白
VLDL-C:	低密度脂蛋白胆固醇。

数据可用性

数据支持这一系统回顾从以前的研究报告,已被引用。数据可从相应的作者。

伦理批准

注册审查协议是普洛斯彼罗(CRD42020215380)。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

作者的贡献

Logeswaran马兰、Auni哈米德和Shahrul Bariyah Sahul哈米德的贡献同样这项工作。

确认

作者要感谢基础研究高等教育拨款部门(项目代码:德意志联邦共和国/ 1/2016 / SKK13 /振子结构/ 02/1)。

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