针对Multiple-Myeloma-Induced免疫功能障碍改善免疫治疗结果

文摘

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤相关的高水平的血液中单克隆蛋白(M)和/或血清。MM可以发生新创或从良性发展单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战)。目前转化研究MM关注联合疗法的发展针对分子定义目标,旨在实现持久的临床反应。MM细胞有一个独特的能力通过几种机制包括逃避免疫监视作用,其中,调节性T细胞的扩张(Treg),降低T细胞细胞毒性活动和响应性,- 2 b细胞免疫缺陷,诱导树突状细胞(DC)功能障碍。免疫缺陷可能是最近的免疫疗法试验的失败的主要原因。本文总结了我们当前的知识分子的决定因素MM患者免疫逃避和突显出这些途径可以有针对性的改善病人的临床结果。

1。介绍

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞(PC)障碍,占大约1%的和13%的血液癌症(肿瘤疾病1]。它可以存在新创或进化的单克隆丙种球蛋白病待定意义(开战),发展到阴燃骨髓瘤(模式),最后,有症状的MM。近年来,采用自体造血干细胞移植(HSCT)和可用性的小说萨力多胺等药物,lenalidomide,和bortezomib延长总生存期(1]。标准风险因素(缺乏患者t (4;14)、t (14;16),p - 17日)预计将从诊断活7到10年,有良好的生活质量。尽管这些发展,MM仍然是绝大多数的不治之症的病人。

毫米肿瘤细胞易受免疫识别、治疗效果所显示的同种异体HSCT患者这种疾病(2]。事实上,同种异体HSCT的治疗潜力一直认为,至少在很大程度上,graft-versus-myeloma效应,在最好的情况下维持分子的诱导缓解后供体淋巴细胞注入(DLIs)患者疾病复发或持续的同种异体HSCT后(3]。此外,在357例MM,风平浪静,整体存活率提高了患者给予autologous-allogeneic HSCT(串联移植)与患者缺乏一个匹配的同胞供体和接收double-autologous HSCT [4]。应该提到的另一项研究招募710名骨髓瘤患者标准危险和高危疾病来自37个移植中心在美国没有表现出任何的优越性是非(NMA)同种异体HSCT后自体HSCT与串联自体HSCT 3年无进展和总生存期(5),这表明策略旨在加强antimyeloma效果需要改善NMA移植的结果。

尽管有这些数据表明一个alloreactive-mediated, graft-versus-myeloma (GVM)效应可能是至关重要的肿瘤根除,MM的独特之处在于它能够逃避免疫监视,由于定性和/或定量异常直流和Treg细胞,和增强的由微环境细胞免疫调节细胞因子的释放。后者的例子机制是分泌,骨髓基质细胞(bmsc) (BM),免疫调节和proangiogenic增长的因素,如转化生长因子(TGF)β、血管内皮生长因子、白介素6 (IL)和肝细胞生长因子(HGF)。本文将回顾我们当前的知识的机制,MM细胞表达下调/改善antimyeloma免疫力和将讨论如何针对这些电路改善治疗结果。

2。一种免疫介导的Graft-versus-Myeloma效果的证据

如前所述,DLI可以诱导缓解患者复发或同种异体HSCT后持续的MM。反应DLI和慢性移植物抗宿主病密切相关,表明细胞/分子目标GVHD和GVM类似或相同,可能包括次要组织相容性抗原(尼古拉斯)表达了对正常和MM细胞的患者。有限的慢性移植物抗宿主病一直与骨髓瘤的风险大大降低复发和再风平浪静生存NMA和强度来调节(RIC)移植后,符合GVM的有益影响反应(6]。欧洲血液和骨髓移植组(EBMT)获得的结果发表在229 MM患者接受异基因HSCT RIC方案从33个临床中心7]。慢性移植物抗宿主病与更好的整体存活率和无进展生存率分别为84%和46%的患者慢性GVHD有限,对于那些有广泛的慢性移植物抗宿主病,58%和30%,29%和12%在没有慢性移植物抗宿主病,分别再次强调GVM效应的重要性(7]。

支持在GMV尼古拉斯抗原的作用效果是所提供的实验观察恶性浆细胞可能容易HA1-specific消散在体外(8]。免疫调节药物,如萨力多胺、同种异体HSCT后,管理可能是治疗的兴趣。萨力多胺,在低剂量,后14天的间隔,其次是DLI,据报道提高应对DLI,没有诱导移植物抗宿主病(9]。在一系列的18例所以治疗,2急性GVHD年级我的皮肤,而且只有2发达新创慢性移植物抗宿主病。高响应率为67%与22%完成缓解表示相加或协同antimyeloma效果。

癌症睾丸(CT)抗原的肿瘤抗原GVM也是一个潜在的目标效果。MAGE-type基因可以发现在大多数MM晚期疾病患者,而不是样本一开战,阶段I / II骨髓瘤患者(10]。CT10 / MAGEC2 MAGEA3、大白菜和NY-ESO-1 mRNA已发现约90%的MM细胞系(11]。MAGEC2和MAGEC3 CT抗原表达的最常见的晚期患者一群55毫米。此外,免疫球蛋白对CT抗原的抗体检测血清的10 66分析样本。9的检测抗体反应经历了同种异体HSCT患者。当配对分析血清和同种异体HSCT后7之前收集的9 allotransplanted病人,这些病人显示CT抗原的抗体反应反对任何pretransplantation样本。CT抗原NY-ESO-1也引起强烈的同种异体t细胞反应在一个MM患者接受同种异体HSCT [11]。通过使用12 mer由单个氨基酸肽重叠和跨越NY-ESO-1地区51 - 70,这是表明,CD4⁺和CD8⁺t细胞的反应都是针对NY-ESO-1_{51 - 62}。在调查的HLA限制模式对NY-ESO-1 t细胞反应_{51 - 62},只有HLA-DQ5-expressing EBV-B细胞系能够呈现NY-ESO-1_{51 - 62}对CD4⁺CD8 T细胞,而⁺响应对同一肽被HLA-B27限制。优惠的表达NY-ESO-1也被描述在MM患者细胞遗传学异常12]。在这项研究中,自发的抗体反应NY-ESO-1 NY-ESO-1可能在33%⁺MM患者。此外,NY-ESO-1_{157 - 165}特殊T细胞、CD8的占0.2 - -0.6%⁺在NY-ESO-1 T细胞,检测⁺MM患者抗原* 0201四聚体。

完全,有强有力的证据来支持,对骨髓瘤免疫反应是疾病控制的关键。这意味着策略旨在抵消myeloma-induced免疫功能障碍应该能够转化为更好的结果。

3所示。Immune-Suppressive分子表达的MM细胞

免疫应答的结果依赖于多个信号交换的抗原呈递细胞(apc)和抗原T细胞,提供细胞因子和膜结合costimulatory分子,特别是B7-CD28家族(13]。古典B7-CD28通路包括2配体、CD80 / B7.1、B7.2 / CD86 APC和至少2的细胞表面受体,CD28和细胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4), T细胞。CD80 / CD86配体间的相互作用对APC和T细胞CD28 / CTLA-4控制抗原T细胞增殖,无力,和生存。最近发现B7-homologs,包括B7-H1 /编程death-ligand 1 (PD-L1) B7-DC / PD-L2 B7-H2 /诱导costimulator配体(ICOSL) / B7h / B7RP-1,表达对APC以及细胞内nonlymphoid器官。PD-L1和PD-L2与PD-1交互,CD28家族的一员,而ICOSL被绑定到这个理事会。CD86的表达和ICOSL在急性髓系白血病与抑制抗肿瘤免疫和预后不良(14]。

小鼠肿瘤线的调查显示,骨髓瘤细胞系自然表达PD-L1 [15]。骨髓瘤细胞在正常小鼠同源的增长显著抑制,虽然是暂时性的,政府的anti-PD-L1抗体在活的有机体内和抑制完全同源的PD-1-deficient老鼠(15]。由毫米PD-L1细胞系的表达也可能与敏感性降低肿瘤细胞溶解,细胞毒性t淋巴球(CTL)克隆16]。在一系列细胞因子检测,干扰素-γ就能移植PD-L1表情patient-derived MM细胞,主要通过MEK / ERK信号通路(16]。PD-L1患者在不被察觉的情况下开战或健康对照组。另一项研究表明,PD-L1是自行车CD34的表达的一个子集⁺CD138⁺恶性PC (17]。有趣的是,PD-L1参与Treg细胞的诱导和维护,与TGF -协同起来β(18]。口服耐受诱导的小鼠模型的胃内的政府鸡ovoalbumin PD-L1和PD-L2表示肠系膜淋巴结直流有助于促进Treg分化(19]。

PD-L1相比,ICOSL < MM病例的10%和表达的是引起肿瘤坏死因子-α和/或自体bmsc [20.]。MM细胞系和新鲜骨髓瘤样本也CD86表达(20.]。当病人被一分为二CD86表达水平的基础上,所有的病人分配到CD86^高组血红蛋白和血小板水平较低,虽然没有组间总体存活率的差异(20.]。ICOSL检测到35岁患者的检查,只有3人要么chemotherapy-resistant疾病(2例)或浆细胞白血病(1例)。有趣的是,结果表明,自体BMSC和外生TNF -α移植CD86或ICOSL表达式> 50%的患者检查。CD86和ICOSL分子增强生产的il - 10 T细胞培养在体外用MM细胞(20.]。人们很容易推测T-cell-derived il - 10也会影响antimyeloma反应除了促进恶性浆细胞增殖。

在MM恶性浆细胞表达syndecan-1 (CD138)。然而,单独使用或“肿瘤干细胞”可能是富含CD138的一小部分⁻细胞表达在细胞核内的Sry-HMG-box 2 (SOX2),胚胎干细胞标记与自我更新和多潜能(21]。免疫球蛋白抗体SOX2κ和λ链特异性可以发现患者一开战,但不是在那些与多发性骨髓瘤或毫米。刺激后的图书馆重叠15 - m抗议肽跨越整个SOX2蛋白质,SOX2-specific T细胞可以检测到在11个16一开战,包括CD4的病人⁺和CD8⁺T细胞。相反,SOX2-specific t细胞不能检测到从MM患者或健康的捐赠者,即使重复轮抗原刺激。SOX2-specific t细胞的Th1表型,因为他们产生IFN -γ但不是il - 4和il - 10在SOX2挑战[21]。重要的是,prestimulation BM患者单核细胞从开战SOX2肽库转化为克隆细胞生长的抑制作用,表明针对SOX2免疫力可能抑制肿瘤的发展。最后,平均跟踪的24个月,开战anti-SOX2患者T细胞疾病进展的可能性大大降低,2年无进展生存率分别为100%和30%的开战患者缺乏anti-SOX2 T细胞(21]。这项研究表明,免疫系统能够自动识别抗原在人类癌症的肿瘤出现前的阶段和模式所针对的抗原,T细胞在肿瘤出现前的病变可能不同于在临床癌症。

CD28表达可能更高在恶性电脑从毫米与多发性骨髓瘤患者和健康对照组22]。CD28主要是观察到病人预后较差的子组,所定义的基因签名。重要的是,骨髓直流积累在大英博物馆小众的MM患者CD28 prosurvival效应⁺恶性PC通过CD28介导的交互与CD80 / CD86在直流。CD28-expressing MM细胞诱导il - 6生产在coculture CD80 / CD86-expressing直流,这一现象明显抑制通过阻断CD28-CD80 / CD86或Jagged-Notch-1通路(22]。最后,U266 MM细胞系增强干扰素-γ全身IDO的表达,也观察到的影响主要与骨髓瘤细胞,主要是CD28-dependent。这项研究表明,由MM细胞CD28的表达导致恶性肿瘤细胞生存和诱导的免疫抑制的BM环境(图1)。

CD200,原名OX-2是一个高度保守的I型跨膜糖蛋白表达的胸腺细胞,激活T细胞,B细胞,内皮细胞,神经元。CD200恶性电脑中发现了大约80%的新诊断患者毫米(43]。112年,一群与HSCT治疗新诊断的患者,CD200患者^负的MM细胞更有风平浪静的生存与CD200患者相比(24个月)^posMM细胞(14个月)43]。当CD200表达式测试与古典预后因素(血清白蛋白和血清β2-microglobulin), CD200表达和β2-microglobulin保持独立预后因素(43]。患者生存率的改善风平浪静MM细胞缺乏CD200可以联系的角色CD200 T-cell-mediated免疫反应的抑制能力和发展的直流诱导Treg细胞(44]。

4所示。调控t细胞在毫米

矛盾的报告已经发表在Treg细胞的频率一开战,毫米,患者的研究显示减少或增加FoxP3-expressing Treg细胞(45- - - - - -47]。的MM-specific个体基因型免疫球蛋白报道Treg细胞扩张在体外(48),虽然特定的抗原决定基(s)中免疫抑制或免疫球蛋白域(s) MM患者仍有待确定。Treg细胞和myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)被发现在频率增加的76 MM患者46]。Treg细胞扩大只有在病人诊断,但不是在这些患者在缓解期或开战。Treg细胞能够抑制自体响应者CD4的扩散⁺和CD8⁺T细胞仅分别为10%和25%,表明他们可能是功能失调的。进行的另一项研究在128 MM患者和44开战病人显示增加Treg细胞,尤其是在PB与大英博物馆室(47]。从MM患者Treg细胞介导的类似水平的抑制自体t细胞相比,从年龄组Treg细胞。尽管Treg-cell数字与副蛋白水平呈正相关,最高Treg细胞的数量被确定在患者疾病负担较低的高原期的治疗反应。在新诊断MM患者中,有一个趋势增加Treg数字在空间站阶段II与阶段。最后,Treg数字没有与铅或BM水平的il - 10或TGF -β。

另一项研究,涉及67 MM患者表明开战的病人和未经处理的MM,以及治疗MM患者,FoxP3-expressing T细胞增加的频率与健康对照组相比(45]。Treg细胞被治疗患者分离出7毫米,与同种异体CD4 cocultured⁺CD25⁻T细胞刺激与辐照PBMC刺激器。percell基础上,Treg MM患者同样有效地抑制同种异体t细胞增殖与Treg细胞相比于健康对照组。传统的T细胞的增殖抑制Treg细胞从MM患者约等于60%时同种异体T细胞和Treg细胞cocultured(1: 1)的比例。相同水平的抑制观察当Treg细胞从开战患者中使用coculture实验。

进一步分析2 MM患者建议Treg细胞主要是通过外围Treg细胞的扩张,而不是通过Treg代胸腺内。另一项研究表明,频率FoxP3-expressing PBMC MM患者可能会减少或与健康对照组相比开战49]。当cocultured anti-CD3-activated PBMC, patient-derived Treg细胞未能抑制t细胞增殖,即使添加高10倍数量。已经表明,CD127的综合评估和FoxP3表达可能优于CD25 / FoxP3 Treg细胞的准确识别患者的癌症,包括MM (50]。总的来说,这些体外研究表明,Treg细胞在MM异常,定量或定性。然而,Treg功能障碍患者的生物基础毫米,一开战还有待充分阐明。

重要的是,Treg细胞积极扩大在大英博物馆的MM患者异基因HSCT [51]。的平均37个月移植,BM-residing CD4⁺T细胞明显减少与新诊断MM患者和健康对照组。相反,Treg细胞强烈丰富的大英博物馆内移植患者中,表达了TGF -βCTLA-4,表现出完全抑制函数对自体non-Treg细胞。低数量的t细胞切除圈(trec)记录在BM-resident Treg细胞表明Treg细胞衍生extrathymically,由于外围扩张。最后,Treg细胞优先表达幼稚T细胞表面标记,如CD45RA。这项研究表明Treg-cell扩张同种异体HSCT后可能影响antimyeloma免疫力和设计时应考虑过继免疫治疗方法。

应该强调,在毫米药理代理人活跃,如lenalidomide萨力多胺,地塞米松,可能影响Treg数字。Lenalidomide治疗后复发患者8毫米同种异体HSCT与增加Treg数字(52]。相反,lenalidomide可能会减少的百分比Treg细胞在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者(53,54和实体肿瘤或骨髓增生异常综合症55]。在体外,lenalidomide抑制Treg扩散和减少FoxP3表达对TGF -没有可衡量的影响β或il - 10生产,同时减少Treg细胞积累的淋巴结CT26 cancer-bearing动物(56]。因此还有待决定lenalidomide可能克服障碍myeloma-specific免疫通过调制Treg细胞也在人类身上。类似于lenalidomide,萨力多胺可能减少Treg数字在慢性淋巴细胞白血病患者57),而它并不影响Treg函数在体外(56]。还需要进一步的研究来确定免疫调节药物如萨力多胺和lenalidomide可能影响Treg患者的数量和功能MM,导致更好的免疫控制潜在的疾病。

5。BM微环境和免疫功能紊乱在毫米

大英博物馆微环境包括广泛的细胞类型和细胞外基质蛋白,包括纤连蛋白、胶原蛋白、层粘连蛋白、骨桥蛋白(23]。电池组件、BMSC和骨髓内皮细胞(BMECs)身体与MM细胞并导致MM疾病病理生理学(图1)。BMSC进一步加强myeloma-induced免疫功能障碍,通过分泌VEGF等因素,HGF,纤维母细胞生长因子(FGF)和stromal-cell-derived因子(SDF) 1α。信号通路激活辅助细胞和MM细胞之间的相互作用导致增长,生存,和后者的耐药性,以及osteoclastogenesis和血管生成。例如,MM细胞粘附的BMSC触发NF -κB-dependent分泌il - 6的BMSC,进一步刺激MM细胞生长、存活和迁移(58]。MM细胞自身分泌的细胞因子,如TGF -β和VEGF促进白介素释放BMSC [59]。

MM细胞基因异常表达proangiogenic [60]。尽管MM细胞不表达明显高于赞成或反血管增生的基因与正常浆细胞相比,97%的骨髓瘤样本表达中至少一个血管生成因子6最经常表达的因素,包括胶质瘤(61年]。HGF 90 kd蛋白是通过满足受体的信号。一些毫米细胞系和初级骨髓瘤细胞还分泌HGF,建议自分泌/旁分泌的发生微环境细胞类型和骨髓瘤细胞之间的相互作用在活的有机体内。MM细胞的刺激与胶质瘤相关信号通路的激活参与调节细胞增殖和生存。具体来说,需要MEK HGF-induced扩散,而PI3K介导骨髓瘤细胞从细胞凋亡救援62年]。对生物功能、蛋白水解转化单链HGF heterodimeric活动形式是至关重要的。HGF活化剂(HGFA)是一个因素XIIa-related丝氨酸蛋白酶由肝脏分泌的,强有力地激活HGF。有趣的是,HGFA水平增加PB和BM的MM,患者提供HGF激活的先决条件在活的有机体内(63年]。有趣的是,骨髓瘤细胞催化HGF激活通过分泌HGFA [64年]。处理单链HGF显著增强由凝血酶和完全抑制丝氨酸蛋白酶抑制剂,如抑肽酶。有趣的是,单核苷酸多态性HGF基因与骨髓瘤相关风险(65年]。

高水平的血清HGF和BM流体的MM患者预后的预测,与32和21个月的生存时间高低胶质瘤患者,分别为(66年]。HGF值下降已报告在MM患者大剂量化疗治疗后获得至少部分反应。临床反应bortezomib和大剂量化疗已被证明与低预处理HGF浓度(67年,68年]。相反,预处理的其他proangiogenic细胞因子水平,如VEGF和FGF,反应者与无没有显著不同。北欧骨髓瘤研究小组表明,HGF上升在25%的患者诊断(69年]。大剂量化疗后,生存中值为77个月后没有达到正常的价值观,胶质瘤患者与HGF升高,而在组织生存中值为63个月。此外,HGF拒绝在高比例的MM患者疾病的缓解。

以前的赏识HGF对免疫应答的影响最近确定。在老鼠中,治疗胶质瘤在体外和在活的有机体内抑制DC的抗原递呈功能(25]。生产IL-12p70显著抑制在活的有机体内治疗胶质瘤,而il - 10水平不受影响。也抑制胶质瘤antigen-induced t细胞激活以间接的方式。其他研究表明胶质瘤治疗改善急性移植物抗宿主病通过影响促炎细胞因子级联(70年]。血清白介素HGF-treated明显减少小鼠GVHD,干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α在靶器官移植物抗宿主病的抑制,转化为更高的存活率。

吲哚胺2,3-dioxygenase 1 (IDO1)是一个tryptophan-catabolizing酶表达的,既定的多种人类癌症,包括急性髓系白血病(71年,72年]。IDO1表达肿瘤细胞系和原发肿瘤细胞主要是由干扰素-γ和转化为色氨酸退化成免疫抑制的代谢物,统称为犬尿氨酸(73年]。我们表明,HGF诱导的表达IDO1 human-monocyte-derived特区(26),IDO1可能MM患者的表达和功能,导致Treg扩张(35]。血清犬尿氨酸与释放,胶质瘤相关建议HGF的目标应该转化为恢复antimyeloma免疫力。

6。直流功能障碍在毫米

在小鼠骨髓瘤细胞或肿瘤culture-conditioning介质(TCCM)抑制DC的分化和功能,如图所示DC-related低表达的抗原和破坏能力激活allospecific T细胞(74年]。治疗TCCM p38增殖激活蛋白激酶(MAPK)和Janus激酶(物),但抑制细胞外调节激酶(ERK)。抑制p38 MAPK恢复了表型,细胞因子分泌,和TCCM-treated DC的功能,指出这些改变小说可以针对肿瘤逃避机制获得DC疫苗更有效。

循环的绝对数量的前身骨髓和血浆直流MM患者可能大大低于在健康受试者38]。此外,patient-derived直流表达显著降低大量的HLA-DR, CD40, CD80和受损的诱导同种异体t细胞增殖的能力。这些表型特性接近于分配给耐受性DC数量(75年]。CD80的upregulation直流源自MM患者缺陷在稳定的疾病,没有进步的阶段(38]。的抑制CD80 upregulation被阻塞TGF -抗体恢复β或il - 10。尽管TGF -β和il - 10在大多数MM患者正常,胞质TGF -β在浆细胞增加进步的疾病。布朗et al。76年)进一步表明,直流数字只在第三阶段疾病患者明显减少。干扰素和白介素-γ中和未能刺激CD80 upregulation在体外,这表明这些细胞因子的免疫疗法试验应考虑未来。当调查il - 6在直流发育和功能的影响,Ratta et al。77年)表明,il - 6抑制CD34的殖民地发展⁺直流祖细胞和交换机CD34的承诺⁺细胞从直流到CD1a⁻CD14⁺单核细胞的细胞与强大的吞噬活动但是没有抗原递呈功能。

据报道,炎性细胞因子诱导免疫原性直流适合免疫疗法。它也表明,人类monocyte-derived DCs成熟在il - 1的存在β、il - 6和TNF -α扩大功能Treg细胞从MM患者78年]。重要的是,Treg细胞的数量可能会增加cytokine-matured直流注入后,如3 MM患者和1所示患者晚期肾细胞癌。DC-mediated Treg细胞的快速扩张,发生早在7天之后第一个直流注入,但n

不相关的临床恶化或下降的特异免疫反应。本研究强调潜在的有害作用vaccine-mediated FoxP3的感应⁺Treg细胞MM患者,先前未被欣赏的影响在人类DC疫苗接种试验,并支持需要结合直流治疗方法有选择地切除Treg细胞或抑制其功能。

7所示。小说在毫米策略目标免疫抑制电路

ct - 011是一种新型IgG1人源化抗体,通过与PD-1交互调节免疫反应。MM细胞表达同源PD-1配体,如PD-L1。晚期恶性肿瘤患者的第一阶段临床试验,包括MM,表明ct - 011政府作为单一静脉注射剂量是安全的和良好的耐受性,扩张的t细胞亚群和反应的证据,在33%的病人79年)(表1)。ct - 011增加自然杀伤(NK)细胞的迁移对MM的目标和提高免疫突触patient-derived NK细胞和PD-L1-bearing之间,主要自体MM细胞(80年]。ct - 011也增加了天然杀伤细胞干扰素-γ对初级MM细胞分泌和增强NK细胞毒性。有趣的是,lenalidomide下调PD-L1 CD38的表达式⁺CD138⁺主要毫米肿瘤细胞,直接独立的凋亡效应,表明双免疫疗法与ct - 011和lenalidomide可能合理的MM患者。PD-L1封锁也结合同源的HSCT,华盛顿疫苗接种的改善结果myeloma-bearing老鼠(81年]。PD-L1-expressing 5 t33肿瘤细胞株用于诱导小鼠骨髓瘤。有趣的是,抑制PD-1 / PD-L1途径结合HSCT和全细胞疫苗接种myeloma-bearing老鼠的生存从0%上升到40%。这些结果表明PD-L1的表达可以作为一种强有力的机制可能免疫原性肿瘤逃避宿主免疫反应,并且封锁PD-1之间的交互和PD-L1可能为特定的肿瘤免疫治疗提供了一个有前途的战略。

已经证明了MM免疫耐受是可以克服通过修改直流表达CNX,从犯蛋白质,增强抗原加工和促进DC和t细胞的相互作用48]。CNX扮演一个重要角色在两个主要组织相容性抗原加工复杂的类1和2通道也可以参与CD1d脂类抗原表示(82年]。Lentivirus-CNX-modified,骨髓瘤直流有效提高CD4细胞因子的生产⁺和CD8⁺T细胞和癌细胞杀死。这些发现表明,MM患者的耐受性DC可能被改造成活性促进DC抗癌免疫力与潜在的临床受益。

正如上面所讨论的,HGF在很大程度上是与MM发病机理和抗血管和免疫治疗方法(是一个有趣的目标表1)。MET-dependent浸润性生长信号目前被视为高度侵略性的肿瘤的一般特征。分子,抑制了和HGF可以干扰癌症发病和转移(29日]。NK4, HGF的拮抗剂,是

由北半球₂终端发夹域和4后续kringle域的αHGF和血管生成抑制素在结构上类似于亚基。NK4可能产生反血管增生和肿瘤抑制活动独立于胶质瘤的对抗。NK4的表达腺病毒载体介导的一直在诱导小鼠肿瘤细胞系(31日]。NK4与DC疫苗接种引起的组合协同抗肿瘤作用。肿瘤回归NK4和直流治疗所需的主要类MHC我和T细胞抗原呈递的主机处理31日]。肿瘤在MHC类缺乏CD8 I-deficient老鼠⁺T细胞逐渐增长,wherea

年代MHC类2-deficient老鼠回应NK4和显著的肿瘤抑制DC疫苗接种。重要的是,HGF对立转化为抗原特异CTL的出现,如图所示的强烈的对父母B16-F10黑色素瘤细胞的细胞毒性反应和E。G7-OVA利用肿瘤小鼠的脾细胞淋巴瘤细胞达到治疗NK4和直流31日]。有趣的是,NK4蛋白质可能稳定MM细胞系的生长和控制的激活,ERK1/2, STAT3和AKT-1 [32]。当注入myeloma-bearing老鼠,重组腺病毒包含NK4 cDNA抑制骨髓瘤增长,诱导骨髓瘤细胞凋亡,抑制血管生成(32]。虽然NK4对antimyeloma免疫力的影响没有调查,这项研究清楚地表明,胶质瘤的分子靶向NK4可能有利于毫米。安进最近报告的生成完整的人单克隆抗体HGF老鼠表现出治疗潜在轴承皮下异种移植的人类神经胶质瘤细胞系HGF-dependent自分泌环(27,83年,84年]。特别是,AMG102 (rilotumumab;安进公司)是一个完整的人中和马伯对HGF和目前正在评估在晚期实体肿瘤患者,作为单一疗法,结合其他代理(83年,84年]。L2G7系统性管理,另一个从星系anti-HGF抗体生物技术,转化为神经胶质瘤诱导回归的异种移植(28]。在活的有机体内抑制胶质母细胞瘤生长也发生5 d5,单臂抗体相遇(30.]。

最后,IDO1抑制剂如1-methyl-tryptophan(1吨)已经进入了临床领域和显示患者的耐受性和诱导自身免疫反应实体肿瘤(36]。

IDO1可能位于下游cyclooxygenase-2 (cox - 2)所示的差别,对这些IDO1活动cox - 2抑制剂(85年,86年]。已经表明cox - 2表达的恶性电脑带来不利预后毫米,被发现在大约30%的新诊断病例和50%的复发/难治性毫米(87年]。实验性胰腺腺癌的综合治疗与mucin-1——(MUC1)为基础的疫苗和塞来昔布,cox - 2抑制剂,引发了剧烈的抗肿瘤反应88年]。机械化,提高免疫反应的差别是与对这些循环前列腺素E2和IDO酶活动,导致Treg细胞在肿瘤的水平下降。这项研究强烈指出,cox - 2 / IDO1相互作用作为一个潜在的治疗目标在毫米。

7.1。基因改良T细胞

人类MM样本表达NKG2D配体。人类T细胞工程嵌合NKG2D受体组成的NKG2D表达CD3融合ζ胞质域溶解人类骨髓瘤细胞(89年]。的在活的有机体内治疗效果的嵌合T细胞已经测试一个建立5 t33 myelom的小鼠模型

。嵌合小鼠T细胞骨髓瘤5和12天后接种经历长期生存与接收野生型小鼠相比NKG2D T细胞(90年]。能找到嵌合T细胞在脾脏和大英博物馆的myeloma-bearing老鼠,尽管他们没有长期生存,房颤不再检测到7天

后t细胞注入。有趣的是,治疗嵌合T细胞激活宿主免疫系统的增加,所反映的干扰素-越高γ水平和CD69表达T-cell-treated MM-bearing老鼠(90年]。一个混合的t细胞受体识别包含CD3的碳水化合物抗原刘易斯Yζ和CD28 coreceptor最近构造(91年]。大约有50%的初级骨髓瘤样本Y抗原表达了刘易斯,显然并没有与任何病人和临床特点91年]。转导anti-Lewis T细胞分泌干扰素-γ在回答骨髓瘤细胞系特别是细胞溶解刘易斯⁺骨髓瘤的目标。此外,myeloma-bearing NOD / SCID小鼠接受静脉注射嵌合T细胞在四天0(肿瘤挑战)和1,2和5,翻译成显著改善生存与小鼠相比与nontransduced T细胞过继转移91年]。

7.2。直流和基于id的肿瘤疫苗

DC-bases疫苗接种战略探索刺激antimyeloma免疫反应。的体外代功能活跃的DC数量对于过继转移可能绕过DC函数的定量和定性扰动在癌症患者。肿瘤细胞与自体DC使用聚乙二醇熔融,从而允许的一系列广泛的上下文中的抗原的DC融合的合作伙伴。从MM细胞和patient-derived直流被用来生成DC /肿瘤融合为第一阶段临床试验在18个活跃的MM患者之前收到了至少4化疗方案(39]。DC /肿瘤细胞融合与gm - csf在文化进一步激活前过继转移。17 18例,足够数量的DC /肿瘤融合。在11的15名可,疫苗接种引起CD4的患病率增加⁺和CD8⁺对肿瘤的T细胞活性溶解产物(39]。疫苗接种也发生体液反应,抗体的检测监管机构提出的蛋白信号19 (RGS19),热休克蛋白90(一半),BRCA1-associated蛋白质(BRAP)。骨髓瘤疾病稳定的16名可在11个变量时间从2.5(4例),41个月从接种疫苗(1例)39]。

DC疫苗一直在追求病人自体HSCT,利用个体基因型(Id)决定因素在毫米肿瘤特异性抗原免疫球蛋白。26例MM患者参加位于第一阶段研究的疫苗接种后自体HSCT [92年]。DCs与patient-derived Id化学脉冲加上锁眼坚守岗位的血蓝蛋白(KLH)。的26 pati

树人,17岁还活着的平均随访34个月移植。Anti-Id免疫反应记录在4例,3人在完全缓解时接种疫苗。II期临床试验的结果Id-loaded APC, APC8020 (Mylovenge),鉴于在自体HSCTs MM最近报道。27例患者登记在这个试验和结果比较连续的124 MM患者移植同期在梅奥诊所93年]。移植后,疫苗试验中96%的患者和88%的患者数据库实现客观的反应。重要的是,接种疫苗的患者有一个更好的总生存期(中值:5.3年)与数据库患者相比(中值:3.4年)93年]。Id-pulsed intranodal注入,CD40 ligand-matured直流也追求9阴燃或稳定的骨髓瘤患者疾病(40]。患者接受低剂量皮下注射- 2。在疫苗接种后5年,5例有稳定的疾病,而4疾病患者的进步。没有修改循环T细胞和B细胞或BM的浆细胞观察与预处理的水平相比。在另一项研究中,与自体免疫骨髓瘤Id-induced减少循环克隆肿瘤患者B细胞早期疾病(41]。Id疫苗接种也被应用于患者接受高剂量化疗HSCT紧随其后。Id疫苗和免疫佐剂,一起要么皮下或gm - csf - 2 MM患者在疾病缓解疫苗接种时间94年]。迟发型超敏反应(DTH)可以检测到8 10位病人,而Id-specific t细胞增殖反应出现在2的治疗病人。免于疾病进展从9 - 36个月不等。基于id的DC疫苗也给MM患者自体HSCT后3到6个月(42]。每个病人在临床III期和chemotherapy-responsive疾病收到2 Id-pulsed DC疫苗,由4周。在2例,Id-specific t细胞反应可以被测量。的最小跟踪从自体HSCT 16个月,3个月从华盛顿的疫苗,病人还活着(942]。在随后的第一阶段试验相同的作者,无血清条件下得到了直流和脉冲有patient-derived Id决定因素(95年]。八10个病人计划接种疫苗的进展,和2患者局部反应之前接种疫苗仍在临床病情稳定,分别与25 - 20个月的跟踪,(95年]。Id疫苗结合il - 12、il - 12 / gm - csf政府为了增强免疫反应和改善临床结果(96年]。1 28例,部分临床反应可以观察到,而11 28患者t细胞增殖反应Id, Id的峰值在8周内从一开始接种疫苗(96年]。集体特区——和基于id的免疫疗法试验导致MM患者抗原免疫反应的出现,虽然临床反应是在少数病人中发现,凸显出需要补充的差别策略克服myeloma-induced对这些免疫反应。

Ipilimumab是CTLA-4对立的抗体。CTLA-4 T-cell-specific分子,比CD28和抑制t细胞活化。III期随机,对照试验676年转移性黑色素瘤患者,ipilimumab治疗总体生存中值提高了3.7个月(97年,98年]。人们很容易推测CTLA-4封锁也可能恢复对骨髓瘤免疫反应,单独或结合疫苗接种策略,最近黑素瘤患者所示(99年]。

8。结束语

逃避免疫监视MM有独特的能力。免疫抑制分子的决定因素的MM可以代表一个理想目标,改善临床结果。大英博物馆微环境日益被视为一个关键舱,骨髓瘤细胞和间质细胞之间的相互作用发生,导致过度血浆细胞增殖、生存、耐药性和迁移能力。鉴于骨髓瘤cell-microenvironmental交互的复杂性,联合疗法需要增加细胞毒性和耐药性提高(23]。小说的影响免疫调节药物antimyeloma彻底免疫仍有待解决。例如,bortezomib据报道在人类monocyte-derived DC诱导细胞凋亡,但无法T细胞和B细胞(One hundred.]。Bortezomib也可能损害的成熟6-sulfo LacNAc,人类血液的重要子集,从而限制的释放肿瘤坏死因子-α和il - 12101年]。这是目前未知是否下调bortezomib引起的直流功能的可能影响在活的有机体内anti-myeloma免疫力。更好的理解由骨髓瘤细胞免疫逃避机制将为临床试验旨在克服免疫系统功能障碍与毫米。

承认

这项工作是支持的Associazione Italiana / la Ricerca Cancro意大利米兰(现批准号8556 - SR和特别授予5 x1000 FL)和意大利大学和科学研究(普林斯顿- 2009,批准号2009年xmzpkw_002 SR)。

引用

1. 答:帕伦博和k·安德森,“多发性骨髓瘤,”新英格兰医学杂志》上,卷364,不。11日,第1060 - 1046页,2011年。视图:谷歌学术搜索
2. l . j .刀片松香油,m . t . Cibeira m··罗维拉和大肠卡雷拉斯“造血干细胞移植对多发性骨髓瘤2010年以后,“血,卷115,不。18日,第3663 - 3655页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. c . Roddie和k . s . Peggs同种异体造血干细胞移植后供者淋巴细胞输注,”生物治疗专家意见,11卷,不。4、473 - 487年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. b . Bjorkstrand s Iacobelli美国Hegenbart et al .,“串联自体/强度来调节同种异体干细胞移植与自体移植在骨髓瘤:长期随访,”临床肿瘤学杂志卷,29号22日,第3022 - 3016页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. Krishnan, m . c . Pasquini b·洛根et al .,“自体干细胞移植haemopoietic后跟同种异体或自体haemopoietic多发性骨髓瘤患者的干细胞移植(BMT卡通0102):第三阶段生物作业试验,”柳叶刀肿瘤学,12卷,不。13日,1195 - 1203年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. o . Ringden s Shrestha g·t·达席尔瓦et al .,“急性和慢性移植物抗宿主病对复发和生存的影响强度来调节同种异体移植后对骨髓瘤,”骨髓移植。在出版社。视图:谷歌学术搜索
7. c·克劳利r . Szydlo m . Lalancette et al .,“强度减少的结果为慢性粒细胞白血病移植:慢性白血病的预后因素分析EBMT的工作组,”血,卷106,不。9日,第2976 - 2969页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. p·a·霍洛韦n . Kaldenhoven m·冯·et al .,“易感性的恶性浆细胞HA-1H特定裂解表明次要组织相容性抗原的作用是graft-versus-myeloma效应,”白血病,18卷,不。9日,第1545 - 1543页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. n .克罗格,a . Shimoni m . Zagrivnaja et al .,“低剂量萨力多胺和供者淋巴细胞输注同种异体干细胞移植后过继免疫治疗多发性骨髓瘤的患者,”血,卷104,不。10日,3361 - 3363年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. n . Van压印垫板f . Brasseur d Godelaine et al .,“基因编码肿瘤特异性抗原表达在人类骨髓瘤细胞,”血,卷94,不。4、1156 - 1164年,1999页。视图:谷歌学术搜索
11. d . Atanackovic j . Arfsten y曹et al .,“Cancer-testis抗原通常表现在多发性骨髓瘤和诱导系统性免疫同种异体干细胞移植后,“血,卷109,不。3、1103 - 1112年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. f . Van Rhee, s m . Szmania f·詹et al .,“NY-ESO-1不良预后多发性骨髓瘤中高度表达,导致自发的体液和细胞免疫反应,”血,卷105,不。10日,3939 - 3944年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m·柯林斯诉凌,b . m . Carreno“免疫调节配体的B7家族,”基因组生物学》第六卷,没有。6日,第223条,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. h (k .丹,k . Tamada et al .,“表达功能B7-H2和B7.2 costimulatory分子和新创急性髓系白血病的预后的影响,“临床癌症研究,11卷,不。16,5708 - 5717年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. y的自制,m .石田y田中,t .冈崎t . Honjo和n . Minato”参与PD-L1在肿瘤细胞逃避宿主免疫系统和肿瘤免疫治疗PD-L1封锁,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷99,不。19日,12293 - 12297年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a . Hamrouni j . Liu d Wolowiec et al .,“多发性骨髓瘤患者血浆细胞表达B7-H1 (PD-L1)和增加与干扰素刺激——后表达γ并通过MyD88 TLR配体、TRAF6,和MEK-dependent途径。”血,卷110,不。1,第304 - 296页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. k .紧贴c . Berthon c·杜邦et al .,“恶性CD34的族群⁺CD138⁺B7-H1⁺浆细胞存在于多发性骨髓瘤患者。”实验血液学,38卷,不。2、124 - 131年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. l·m·弗朗西斯科诉h·萨利纳斯k·e·布朗et al .,“PD-L1调节开发、维护和诱导调节性T细胞的功能,“实验医学杂志,卷206,不。13日,3015 - 3029年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 佐藤高木涉,t . Fukaya h . y . et al .,“关键角色B7-H1和B7-DC表示肠系膜淋巴结树突状细胞抗原CD4的生成⁺Foxp3⁺调节性T细胞在口腔宽容,“血,卷116,不。13日,2266 - 2276年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. t .山下式h . (c . Satoh et al .,“功能B7.2和B7-H2分子对骨髓瘤细胞与生长优势,”临床癌症研究,15卷,不。3、770 - 777年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. r . Spisek a . Kukreja l . c . Chen等人“频繁和特定的免疫胚胎干细胞细胞相关抗原SOX2在单克隆丙种球蛋白病的患者,”实验医学杂志,卷204,不。4、831 - 840年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. j·r·奈尔·l·m·卡尔森c Koorella et al .,“CD28表达在恶性浆细胞诱发prosurvival和免疫抑制微环境,”免疫学杂志,卷187,不。3、1243 - 1253年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. t . Hideshima c . Mitsiades g . Tonon p·g·理查森和k·c·安德森,“了解多发性骨髓瘤发病机理的骨髓来确定新的治疗目标,“自然评论癌症,7卷,不。8,585 - 598年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. a·c·Sprynski d .软管a Kassambara et al .,“胰岛素是一种强有力的骨髓瘤细胞生长因子通过胰岛素/ igf - 1混合受体激活,“白血病,24卷,不。11日,第1950 - 1940页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. k . Okunishi m . Dohi k Nakagome et al .,“一种新的肝细胞生长因子作为一种免疫调节剂的作用抑制树突状细胞功能,“免疫学杂志,卷175,不。7,4745 - 4753年,2005页。视图:谷歌学术搜索
26. s . Rutella Bonanno g, a . Procoli et al .,“肝细胞生长因子有利于单核细胞分化成监管白介素(IL) -10^{+ +}伊尔-${12}^{\text{低}/\text{负的}}$辅助细胞与树突状细胞功能。”血,卷108,不。1,第227 - 218页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. p . y .温·d·希夫,t . f . Cloughesy et al .,”第二阶段的研究评估102 AMG的疗效和安全性(rilotumumab)复发胶质母细胞瘤患者,”Neuro-Oncology,13卷,不。4、437 - 446年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. y . c . k . j . Kim l . Wang苏et al .,“系统性anti-hepatocyte生长因子单克隆抗体治疗诱发颅内胶质瘤异种移植的回归,“临床癌症研究,12卷,不。4、1292 - 1298年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. p . m . Comoglio美国佐丹奴,l . Trusolino”会见了抑制剂的药物开发:针对癌基因依赖和权宜之计,”自然评论药物发现,7卷,不。6,504 - 516年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. t . Martens n o·施密特,c . Eckerich et al .,“一种新型单臂anti-c-Met抗体抑制胶质母细胞瘤生长体内,”临床癌症研究,12卷,不。20日,第6152 - 6144页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 鸣海t .菊池,m . Maemondo k, k .松本t .中村和t . Nukiwa”引起的肿瘤抑制intratumor管理腺病毒载体表达NK4,肝细胞生长因子的4-kringle拮抗剂,天真的树突细胞,”血,卷100,不。12日,第3959 - 3950页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. w·杜y服部年宏,山田t . et al .,“NK4,肝细胞生长因子(HGF)拮抗剂,抑制增长的多发性骨髓瘤细胞:分子靶向血管生成生长因子,”血,卷109,不。7,3042 - 3049年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. g . Somlo a . Lashkari w·贝拉米et al .,“二期随机试验的贝伐单抗和贝伐单抗和萨力多胺复发/难治性多发性骨髓瘤:加利福尼亚癌症协会的审判,“英国血液学杂志》,卷154,不。4、533 - 535年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j . Dannull z苏,d . Rizzieri et al .,“vaccine-mediated抗肿瘤免疫的增强癌症患者调节性T细胞耗竭之后,“临床研究杂志,卷115,不。12日,第3633 - 3623页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. m . Corallo Bonanno g ., a . Mariotti“吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)表达的多发性骨髓瘤浆细胞,促进调节性T细胞的分化:调查肝细胞生长因子的作用,“血,卷112,不。2,p。1680年,2008年。视图:谷歌学术搜索
36. h·h·苏莱曼,s . j .安东尼娅·d·沙利文,n . Vanahanian和c链接,“克服肿瘤抗原无力在人类恶性肿瘤使用新型吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)酶抑制剂,1-methyl-D-tryptophan(1吨),“临床肿瘤学杂志补充卷。27日,15日,文摘3004,2009。视图:谷歌学术搜索
37. s ., a . b . Shreiner n . Takeshita l . Chen w .邹和a . e . Chang肿瘤导致的免疫抑制体内效应t细胞启动是由B7-H1 / PD-1轴和转化生长因子β”,癌症研究,卷68,不。13日,5432 - 5438年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r·d·布朗,教皇,a . Murray et al .,“树突细胞骨髓瘤患者数值正常但功能有缺陷的,因为他们无法调控的CD80 (B7-1)表达式huCD40LT刺激后由于转化生长因子的抑制-β1和白细胞介素- 10”,“血,卷98,不。10日,2992 - 2998年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j . Rosenblatt b . Vasir l . Uhl et al .,“疫苗接种与树突细胞/肿瘤细胞融合导致细胞和体液多发性骨髓瘤患者的抗肿瘤免疫反应,”血,卷117,不。2、393 - 402年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 问:咦,s . Szmania j·弗里曼et al .,“优化树突状细胞免疫治疗多发性骨髓瘤:intranodal注射idiotype-pulsed CD40 ligand-matured疫苗导致1型和细胞毒性t细胞诱导免疫反应的病人,”英国血液学杂志》,卷150,不。5,554 - 564年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. t·拉斯穆森l·汉森,a . Osterborg, h·e·约翰森和h . Mellstedt“个体基因型疫苗接种在多发性骨髓瘤诱导减少循环肿瘤B细胞克隆,”血,卷101,不。11日,第4610 - 4607页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. v . l . Reichardt c . y .冈田克也a Liso et al .,“个体基因型使用树突状细胞疫苗接种后自体外周血干细胞移植为多个myeloma-a可行性研究,“血,卷93,不。7,2411 - 2419年,1999页。视图:谷歌学术搜索
43. j . Moreaux d .软管,t·芮米et al .,“CD200是一个新的在多发性骨髓瘤预后因子,”血,卷108,不。13日,4194 - 4197年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r . m . Gorczynski l·李和i Boudakov增强CD4的感应⁺CD25⁺CD200R Treg使用单克隆抗体”,移植,卷79,不。9日,第1183 - 1180页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. m·拜尔m . Kochanek t Giese et al .,”天真CD4的体内外围扩张⁺CD25^高FoxP3⁺调节性T细胞在多发性骨髓瘤患者。”血,卷107,不。10日,3940 - 3949年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. m . k . Brimnes a . j . Vangsted l·m·克努森et al .,“增加CD4的水平⁺FOXP3⁺调节性T细胞CD14⁺HLA-D${\text{R}}^{\text{低}}$myeloid-derived抑制细胞和树突细胞水平降低多发性骨髓瘤患者,”斯堪的纳维亚免疫学杂志,卷72,不。6,540 - 547年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. s . Feyler m·冯·Lilienfeld-Toal CD4加敏et al。。⁺CD25⁺FoxP3⁺调节性T细胞是同时CD3增加⁺CD4⁻CD8⁻αβ细胞受体⁺双重否定的外周血T细胞减少多发性骨髓瘤患者与疾病负担,”英国血液学杂志》,卷144,不。5,686 - 695年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 汉族,b . Wang m . j .销et al .,“克服免疫耐受与慢病毒calnexin-engineered树突状细胞对多发性骨髓瘤,”分子治疗,16卷,不。2、269 - 279年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. r·h·Prabhala p .内里,j . e . Bae et al .,“功能失调在多发性骨髓瘤T调节细胞,”血,卷107,不。1,第304 - 301页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. m·拜尔克拉森,大肠Endl et al .,“比较的方法来定义增加调节性T细胞在不同癌症亚型CD127的综合评估和FOXP3”临床免疫学和发展文章ID 734036卷,2011年,12页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. d . Atanackovic y曹,CD4 t . Luetkens et al。。⁺CD25⁺FOXP3⁺T调节细胞重建和积累的多发性骨髓瘤患者骨髓同种异体干细胞移植后,“Haematologica,卷93,不。3、423 - 430年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m . c . Minnema m . s . van der转向,t·亚特·m·Emmelot t .西帝汶和h . m . Lokhorst Lenalidomide单独或结合地塞米松是高度有效的同种异体干细胞移植后复发多发性骨髓瘤患者,增加CD4的频率⁺Foxp3⁺T细胞”,白血病,23卷,不。3、605 - 607年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. B.-N。李,h·高,e . n .科恩et al。”治疗lenalidomide调节t细胞immunophenotype和慢性淋巴细胞白血病患者细胞因子的生产,”癌症,卷117,不。17日,第4008 - 3999页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 惰,k . Giannopoulos T Zenz et al .,“Lenalidomide治疗慢性淋巴细胞白血病患者减少调节性T细胞,诱发Th17辅助T细胞,”英国血液学杂志》,卷148,不。6,948 - 950年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. s . l . Berg m . s .开罗,h·罗素et al .,“安全、药物动力学和免疫调节的影响在儿童和青少年lenalidomide复发/难治性实体肿瘤或骨髓增生异常综合症:一群儿童肿瘤阶段我协会报告,“临床肿瘤学杂志卷,29号3、316 - 323年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. c . Galustian b·梅尔·m·c·Labarthe et al .,“抗癌剂lenalidomide和pomalidomide抑制T调节细胞的增殖和功能,“癌症免疫学、免疫疗法,卷。58岁的没有。7,1033 - 1045年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. k . Giannopoulos m·施密特p Własiuk et al .,”的高频T调节细胞b细胞慢性淋巴细胞白血病患者通过治疗萨力多胺减少,”白血病,22卷,不。1,第224 - 222页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. d . Chauhan h .中山教授y Akbarali et al .,“多发性骨髓瘤细胞adhesion-induced白细胞介素- 6在骨髓基质细胞表达需要激活的NF -κB。”血,卷87,不。3、1104 - 1112年,1996页。视图:谷歌学术搜索
59. m . Urashima理事长绪方a d Chauhan et al .,”转化生长因子-β1:对多发性骨髓瘤和微分影响正常B细胞,”血,卷87,不。5,1928 - 1938年,1996页。视图:谷歌学术搜索
60. n . f .安徒生t . Standal j·l·尼尔森et al .,“Syndecan-1和血管生成在多发性骨髓瘤细胞因子:与骨髓血管生成和生存相关,”英国血液学杂志》,卷128,不。2、210 - 217年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. d .软管j . Moreaux t·迈斯纳et al .,“诱导血管生成的正常和恶性浆细胞,”血,卷114,不。1,第143 - 128页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. p·w·b·Derksen d·j·j·德·高,惠普梅耶尔et al .,“肝细胞生长因子/通路控制增殖和细胞凋亡在多发性骨髓瘤,”白血病,17卷,不。4、764 - 774年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. k . f .涉禽,m . Fagerli r·霍尔特et al。”升高血清浓度的肝细胞生长因子激活催化剂在多发性骨髓瘤患者,”欧洲血液学杂志,卷81,不。5,380 - 383年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. e . p . m . Tjin p·w·b·Derksen h . Kataoka m . Spaargaren和s . t .朋友“多发性骨髓瘤细胞促进肝细胞生长因子(HGF)活化分泌丝氨酸蛋白酶HGF-activator,”血,卷104,不。7,2172 - 2175年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. m·p·普渡问:局域网,即选用一些et al .,“先天免疫基因的变异和多发性骨髓瘤的风险,”血液肿瘤卷,29号1,42-46,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. c·塞德尔m . Børset主席即杜尔松n . Abildgaard a . Sundan和a . Waage”升高血清肝细胞生长因子的浓度在多发性骨髓瘤患者,”血,卷91,不。3、806 - 812年,1998页。视图:谷歌学术搜索
67. p . Ludek s Hana a格里格拉et al .,“治疗反应在多发性骨髓瘤bortezomib与等离子体肝细胞生长因子浓度和骨髓血小板反应蛋白浓度,”欧洲血液学杂志,卷84,不。4、332 - 336年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. l .倒h . Svachova z亚当et al .,“预处理肝细胞生长因子和血小板反应蛋白- 1的水平预测响应为多发性骨髓瘤大剂量化疗,”赘生物卷,57号1,29-34,2010页。视图:谷歌学术搜索
69. c·塞德尔s Lenhoff s Brabrand et al .,“肝细胞生长因子在骨髓瘤患者大剂量化疗,”英国血液学杂志》,卷119,不。3、672 - 676年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 小智,e . Kakishita t . Hamano et al .,“肝细胞生长因子改善急性移植物抗宿主病,促进造血功能,”临床研究杂志,卷107,不。11日,第1373 - 1365页,2001年。视图:谷歌学术搜索
71. c . Uyttenhove l . Pilotte i Theate et al .,“证据tumoral免疫抵抗机制基于色氨酸的吲哚胺降解2,3-dioxygenase,”自然医学,9卷,不。10日,1269 - 1274年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. a . Curti m . Aluigi s Pandolfi et al .,“急性髓系白血病细胞持续表达的免疫调节酶吲哚胺2,3-dioxygenase,”白血病,21卷,不。2、353 - 355年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. d·h·穆恩和a . l . Mellor“吲哚胺2 3-dioxygenase和肿瘤导致宽容”临床研究杂志,卷117,不。5,1147 - 1154年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. s . Wang j·杨,j .钱m .魏泽曼l·w·夸克和问:咦,“肿瘤逃避免疫系统的:抑制p38 MAPK信号恢复树突状细胞的功能在多发性骨髓瘤,”血,卷107,不。6,2432 - 2439年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. s . Rutella s Danese g·里昂,“耐受性树突状细胞:细胞因子调制的时代,“血,卷108,不。5,1435 - 1440年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. r·布朗,穆雷,教皇b . et al .,“interleukin-12或干扰素-γ可以纠正树突细胞转化生长因子引起的缺陷吗β₁骨髓瘤患者。”英国血液学杂志》,卷125,不。6,743 - 748年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. m . Ratta f . Fagnoni a Curti et al .,“在多发性骨髓瘤树突细胞在功能上是有缺陷的:白细胞介素- 6的角色,”血,卷100,不。1,第237 - 230页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. d . k . Banerjee m . v . Dhodapkar e . Matayeva r·m·斯坦曼和k . m . Dhodapkar FOXP的扩张$3^{\text{高}}$由人类树突状细胞(dc)调节性T细胞在体外和cytokine-matured DCs在骨髓瘤患者注射后,“血,卷108,不。8,2655 - 2661年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. r·伯杰r . Rotem-Yehudar g . Slama et al .,”第一阶段的安全性和药代动力学研究ct - 011,人源化抗体与PD-1交互,在先进的血液恶性肿瘤患者,”临床癌症研究,14卷,不。10日,3044 - 3051年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. d·m·本森Jr . c . e . Bakan a Mishra et al .,“PD-1 / PD-L1轴调节自然杀伤细胞和多发性骨髓瘤效应:治疗目标ct - 011,一种新型单克隆anti-PD-1抗体,”血,卷116,不。13日,2286 - 2294年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. w·r·w·哈雷特收听距离,w . Jing Drobyski,和b·d·约翰逊,“多发性骨髓瘤免疫抑制的影响由PD-L1封锁,克服“生物的血液和骨髓移植,17卷,不。8,1133 - 1145年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. m·布维耶”,辅助蛋白质和人类类我MHC分子的组装:分子和结构的角度来看,“分子免疫学,39卷,不。12日,第706 - 697页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. c . s . m . s . Gordon Sweeney d·s·门德尔松et al .,“安全、药物动力学和药效学的AMG 102,一个完整的人肝细胞生长factor-neutralizing单克隆抗体,在first-in-human晚期实体肿瘤患者的研究中,“临床癌症研究,16卷,不。2、699 - 710年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. p . j . Rosen c·j·斯威尼d . j .公园et al。”一个阶段102 AMG的Ib研究结合贝伐单抗或motesanib在晚期实体肿瘤患者,”临床癌症研究,16卷,不。9日,第2687 - 2677页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. e·r·m·g·Iachininoto Nuzzolo, a . Di Maggio“cox - 2抑制抑制干扰素-γ全身的吲哚胺2的表达,3-dioxygenase (IDO)在人类白血病细胞系,”血,卷112,不。2,p。1623年,2008年。视图:谷歌学术搜索
86. a, b·罗卡,s . Rutella“吲哚胺2之间的相互作用,3-dioxygenase 1 (IDO1)和环氧合酶(COX) 2在慢性炎症和癌症,”当前药物化学,18卷,不。15日,第2271 - 2263页,2011年。视图:谷歌学术搜索
87. m . Ladetto s Vallet特洛伊et al ., a“Cyclooxygenase-2 (cox - 2)是经常表现在多发性骨髓瘤和是一个独立的预测结果差,”血,卷105,不。12日,第4791 - 4784页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. p•穆克吉·g·d·巴苏t . l .火绒et al .,“胰腺腺癌的进展是明显阻碍了疫苗和cox - 2抑制,”免疫学杂志,卷182,不。1,第224 - 216页,2009。视图:谷歌学术搜索
89. 答:理发师,T·张c . j . Megli j .吴k·r·米和c l . Sentman“嵌合NKG2D receptor-expressing T细胞作为免疫治疗多发性骨髓瘤,”实验血液学,36卷,不。10日,1318 - 1328年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. 答:理发师,k·r·米和c . l . Sentman”治疗多发性骨髓瘤的过继转移嵌合NKG2D receptor-expressing T细胞,”基因治疗,18卷,不。5,509 - 516年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. s . Peinert h . m .王子,下午大师et al .,“基因改性的T细胞作为免疫治疗多发性骨髓瘤和急性髓系白血病表达刘易斯y抗原,”基因治疗,17卷,不。5,678 - 686年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. a . Liso k . e . Stockerl-Goldstein s Auffermann-Gretzinger et al .,“个体基因型疫苗使用自体外周血祖细胞移植后树突细胞对于多发性骨髓瘤,”生物的血液和骨髓移植》第六卷,没有。6,621 - 627年,2000页。视图:谷歌学术搜索
93. m .问:花边,s . Mandrekar a Dispenzieri et al .,“Idiotype-pulsed抗原呈递细胞自体移植后对多发性骨髓瘤可能与长期生存,”美国血液学杂志》,卷84,不。12日,第802 - 799页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. m . Massaia p . Borrione s Battaglio et al .,“个体基因型疫苗接种在人类骨髓瘤:一代的大剂量化疗后肿瘤特异性免疫反应,”血,卷94,不。2、673 - 683年,1999页。视图:谷歌学术搜索
95. v . l . Reichardt c . Milazzo w . brgger h . Einsele l . Kanz和p . Brossart“个体基因型疫苗接种的多发性骨髓瘤患者使用monocyte-derived树突细胞,”Haematologica,卷88,不。10日,1139 - 1149年,2003页。视图:谷歌学术搜索
96. l·汉森a·o·阿布达拉a Moshfegh et al .,“长期个体基因型疫苗结合interleukin-12 (il - 12), il - 12和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,在早期的多发性骨髓瘤患者中,“临床癌症研究,13卷,不。5,1503 - 1510年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. f·s . Hodi m . c .米姆,r . j .假如et al .,“生物活性细胞毒性T lymphocyte-associated抗原4抗体封锁之前接种过疫苗的转移性黑色素瘤,卵巢癌患者,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷100,不。8,4712 - 4717年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. f·s . Hodi s . j . O’day d·f·麦克德莫特et al .,“改善和ipilimumab转移性黑色素瘤患者生存,”新英格兰医学杂志》上,卷363,不。8,711 - 723年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. p·沙玛,k .瓦格纳j . d .吴克j.p. Allison,“小说癌症免疫疗法制剂与生存的好处:最近的成功,下一步,“自然评论癌症,11卷,不。11日,第812 - 805页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. m . Arpinati g . Chirumbolo b . Nicolini c . Agostinelli和d . Rondelli“选择性引起的细胞凋亡的单核细胞和monocyte-derived DCs bortezomib (Velcade)”骨髓移植,43卷,不。3、253 - 259年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. c . Straube r .韦娜m . Wendisch et al .,“Bortezomib显著损害人类骨髓血树突状细胞的免疫刺激性的能力,”白血病,21卷,不。7,1464 - 1471年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012塞吉奥Rutella和弗兰科。右路放倒这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。