文摘

2型糖尿病是一种复杂的代谢紊乱的特点是高血糖在胰岛素抵抗和胰岛素相对不足 细胞失败。即使发病的机制 细胞失败仍在接受调查,最近增加的基因,实验和临床证据表明,hyperactivation展开的蛋白质反应(UPR)来抵消代谢压力密切相关 细胞功能障碍和细胞凋亡。信号通路的UPR是“双刃剑”,可以促进适应或凋亡取决于ER应力状态的性质。在这篇文章中,我们总结了我们目前的理解机制和组件与ER的压力有关 细胞2型糖尿病的发病机理。

1。介绍

现代生活方式,过度消费的高能量食物和身体活动减少,增加了2型糖尿病的速度(T2D)。T2D发病率和死亡率的主要原因,影响个人生活质量和寿命的减少。肥胖与胰岛素抵抗和T2D [1]。为了适应代谢负荷增加肥胖和胰岛素抵抗,正常的胰岛细胞通常通过增加增加β细胞质量β细胞增殖和再生以及β细胞肥大(2,3)和增强β细胞功能(4,5]。然而,失败的适应代谢负荷的增加导致进行性下降β细胞功能和细胞死亡。因此,个人的进步从正常糖耐量葡萄糖耐量,最后建立T2D [6,7]。越来越多的证据表明,β细胞损失T2D结果从gluco - / lipotoxicity交织在一起的应激反应,氧化应激,ER应激(6- - - - - -14]。然而,详细的分子机制β细胞功能障碍和死亡仍有待澄清。

2。展开的蛋白质反应β细胞

内质网(ER)是一个主要的亚细胞室参与钙存储、脂质生产、和蛋白质的生物合成中各种细胞外信号分子和蛋白质受体细胞内稳态的关键是正确折叠,装配,成熟,最后运到目的地。这些过程依赖于蛋白质折叠活动陪伴密集的ER (13]。然而,蛋白质折叠活动可以被淹没的导入到ER在“ER应激”的实例,在此期间展开的蛋白质积聚在ER和触发下游信号通路,称为展开的蛋白质反应(UPR) [15]。UPR是由三个ER应激信号transducers-PKR-like ER激酶(活跃,EIF2AK3),肌醇,要求1α(IRE1α),激活转录因子6α(ATF6α)——ER膜,导致衰减的蛋白质翻译和转录激活UPR基因(15]。此外,细胞激活的途径处理错误折叠的蛋白质,称为“ER-associated退化(ERAD)”(16]。从生物合成调节这些过程需要降解蛋白质体内平衡,和这些过程的中断会导致终端的蛋白质错误折叠和/或聚合。然后,晚期所无法处理的错误折叠蛋白质ERAD机械需要清除的ER自噬等额外的过程(17]。因此,自适应路径维持细胞功能,避免细胞凋亡在ER应激。然而,如果ER和慢性压力是严重,UPR-mediated正确的蛋白质折叠缺陷的努力失败,凋亡通路是随着时间的推移,优先激活(18,19]。

越来越多的证据表明,ER应激与多种疾病,包括糖尿病、神经退行性疾病,癌症,双相情感障碍疾病,肝脏疾病,心脏疾病,肌肉变性、自身免疫性疾病等(20.,21]。一些科学家们发现证据表明T2D可能是一个重要的一个例子ER应激引起的人类疾病(22,23]。T2D发生在病人无法弥补胰岛素抵抗,增加胰岛素的分泌。因此,胰腺β细胞功能障碍和细胞凋亡是T2D发病机制的核心。在本文中,我们将讨论复杂的ER应激反应负责β细胞保护T2D期间以及功能障碍和死亡。

2.1。三个压力反应通路UPR

细胞进化出了一个交织在一起的三个细胞通路称为“展开的蛋白质反应”来防止错误折叠蛋白质的积累ER腔。ER应激等错误折叠蛋白质积累腔的感知域三个ER跨膜蛋白:活跃,IRE1α和ATF6α。然后激活压力传感器启动复杂的信号通路(图1)[15]。


图1
在ER应激激活的细胞反应。在静息状态,新合成的多肽cotranslationally发生易位的核糖体的内部,中GRP78(毕普)中两个非常重要的角色。首先,GRP78和稳定多肽进入ER和交互促进适当的折叠,装配,和成熟。第二,GRP78与活跃,IRE1α,ATF6α,使他们保持单体的功能膜不活跃。然而,这些交互是敏感的蛋白质折叠状态,很容易受到错误折叠蛋白质的积累,导致激活几个途径保护细胞免受错误折叠蛋白质的积累:UPR ERAD、pQC。pQC通路的特点是substrate-specific抑制蛋白质的易位在ER应激,导致有效的降解mistranslocated蛋白质在细胞溶质。这种途径是生理上重要的蛋白质数量控制方面的损坏。离解后的GRP78呃呃下压力传感器压力、细胞激活UPR通路信号转移到细胞核和细胞溶质。活跃和IRE1αautophosphorylated和修改他们的下游信号分子,eIF2吗α磷酸化,Xbp1分别信使rna剪接。磷酸化eIF2α变弱普通蛋白的翻译简而言之。此外,积累eIF2磷酸化α诱发ATF4表达式。ATF4一起拼接XBP1 ATF6和胞质碎片α(p50)转录激活各种UPR在适应或细胞凋亡基因ER应激。
2.1.1。活跃通路

ER应激期间,活跃是分离的GRP78(毕普),一个丰富的ER伴侣蛋白,然后独处和autophosphorylates24]。的活跃导致磷酸化活化α亚基真核起始因子2 (eIF2α),这是全球的早期响应衰减所需的蛋白质翻译对ER应激旨在防止进一步的过载的新生多肽折叠在ER腔15,25,26]。活跃,另一方面,诱发有效的几个具体翻译成绩单(如阳离子氨基酸转运蛋白1 (cat 1)增长被捕,和DNA损伤34 (GADD34) ATF5,和ATF4)甚至eIF2条件下的重要α磷酸化(27- - - - - -29日]。其中,转化增加ATF4诱导表达多个基因参与蛋白质折叠,ERAD,氨基酸生物合成和运输功能,抗氧化应激反应。因此,转化抑制一般mRNA转录但平移激活特定的信使rna转录活跃是一个重要的组件的UPR-mediated途径ER应激(29日,30.]。因此,福利活动和eIF2α磷酸化维护胰腺的功能尤为重要β肽,它不断合成和分泌大量的胰岛素分子的生理波动血糖(29日,31日]。下面讨论的几项研究已经表明,破坏他们的活动增加的易感性β细胞死亡和诱导β与胰岛素抵抗相关细胞失败T2D [23,32,33]。相比之下,砍的活跃也诱导表达通过转录激活ATF4 [34),一个重要的ER stress-mediated proapoptotic基因β细胞死亡(35,36]。因此,现在相信PERK-mediated信号通路可能表现得像一个二进制开关决定生死的β细胞根据ER应力状态的性质。

2.1.2。IRE1α通路

活跃的细胞腔的域功能可互换与IRE1 ER应激信号传输α,另一个传感器,GRP78释放在接触ER应激(24]。IRE1α喜欢活跃,autophosphorylated和化学活性的胞质激酶结构域错误折叠蛋白质的积累,导致c端核糖核酸酶的激活域和特定乳沟的信使rna编码包含转录因子基本亮氨酸拉链X-box-binding蛋白质(XBP1) [37- - - - - -39]。的拼接Xbp1信使rna编码一个强大的转录因子(XBP1s)对于许多UPR在蛋白质折叠基因重要,走私、分泌,和ER-associated退化(40- - - - - -42]。因此,XBP1s对许多专业很重要的转录功能分泌细胞,特别是β细胞(42,43]。因此,IRE1α-XBP1途径有助于恢复ER体内平衡以满足蛋白质折叠的需求和蛋白质运输(44]。旁边的止血功能,IRE1α慢性ER应激下,也激活proapoptotic c-Jun氨基端激酶(物)信号通路与b细胞淋巴瘤2 (BCL2)的家人,导致细胞功能障碍和细胞凋亡15,45]。此外,它已被证明最近IRE1核酸内切酶的活动α劈开ER-localized mRNA,包括胰岛素原mRNA,导致β细胞功能障碍和细胞凋亡46,47]。

2.1.3。ATF6通路

压力传感器调解第三UPR通路激活转录因子α(ATF6α)和ATF6β结构ATF6同系物α(48),也与GRP78和保留在ER膜。ER应激期间,两个蛋白质释放GRP78的高尔基体(49,50从他们的活跃的胞质片段(p50ATF6]α和p60ATF6β)是由S1P S2P蛋白酶和迁移到原子核(51]。尽管ATF6的激活模式β在ER应激似乎ATF6也一样αATF6和生化研究β建议ATF6也有类似的生物功能α、分析小鼠胚胎成纤维细胞(mef)缺乏ATF6α或ATF6β透露,ATF6α但不是ATF6β负责转录诱导ER陪伴包括GRP78和p50ATF6吗α二聚化XBP1s能够绑定两个ER应激反应元素(分散)和UPR元素(UPRE)守恒的UPR基因的启动子,导致显著激活的基因恢复适当的ER功能,蛋白质折叠,ERAD [52,53]。然而,淘汰赛ATF6的两倍α和ATF6β引起胚胎杀伤力而ATF6α或者ATF6β胚胎及产后发展不足的老鼠是可有可无的分别,这些结果表明,ATF6α和ATF6β拥有至少一个重叠函数对鼠标的发展至关重要52,53]。尽管ATF6α没有显示胰腺空鼠模型β细胞死亡ATF6功能不足α(52,53),hyperactivation ATF6α减少胰岛素基因表达通过upregulation孤儿核受体的小异质二聚体合作伙伴(轴马力;NR0B2)已被证明在扮演一个角色β细胞功能障碍(54]。

3所示。ERAD和Non-ERAD机制

UPR涉及三个不同的机制,即转录诱导ER-resident陪伴促进蛋白质折叠,平移衰减减少蛋白质折叠的需求,和ERAD降解的蛋白质积累的ER腔。现在新兴的数据表明,UPR恢复ER内稳态的功能是促进ERAD和non-ERAD(如自噬和先发制人的质量控制)机制将聚合的蛋白质从ER和减少新基板的压力。因此,有效去除错误折叠蛋白质的细胞ER应激保护至关重要。在这里,我们将回顾相关的蛋白质降解途径。

3.1。ER-Associated退化(ERAD)通路

真核细胞的蛋白质数量和质量控制系统旨在从ER处置错误折叠的蛋白质(55]。因此,陪伴在ER区分物理差异蛋白质正确折叠和展开的ER (56,57]。Hsp70-type(比如GRP78)和glycan-dependent监护人(如calreticulin和calnexin)绑定的蛋白质,有助于保持底物的溶解度,导致装修不正确的构象的蛋白质(57- - - - - -59]。错误折叠蛋白质的高效去除ERAD途径似乎是非常特殊的,因为它与特定的底物和直接交易,显然,是至关重要的保护细胞免受ER应激和恢复适当的函数。几个不同的步骤完成这个途径。首先,尽管机制选择基质仍在调查中,当细胞识别晚期错误折叠的蛋白质无法获得其原生结构(60,ER-mannosidase我(ERManI)和mannosidase-like蛋白质(EDEMs)标记目标糖蛋白退化和激活之后降解途径(61年- - - - - -63年]。第二,基质在ER retrotranslocated膜通过multicomplex渠道,包括Sec61 Derlin-1或E3泛素连接酶家族成员(64年- - - - - -66年]。第三,目标蛋白质ubiquitylated E3连接酶。最后,目标蛋白质然后从ER的蛋白酶体降解膜和运输。虽然在胰腺ERAD机制的重要性β肽没有得到广泛的研究,但最近的研究表明,有缺陷的蛋白质降解减少泛素羧基末端水解酶L1 (UCH-L1)活动可以妥协的可行性β在T2D细胞。Downregulation UCH-L1表达式和活动β诱发细胞ER应激和凋亡67年]。此外,E3泛素连接酶HRD1可能有保护作用作为ATF6的泛素连接酶α(68年),抑制hyperactivation ATF6αWFS1-deficient小岛的老鼠。

3.2。自噬

虽然ERAD控制较小的单位展开和错误折叠蛋白质的降解,较大的骨料和长寿通过溶酶体中降解蛋白质是解毒,这一过程被称为自噬(69年]。自噬最初确定为胞质细胞器退化的一个动态的过程(70年]。现在它也被作为一个额外的处理对蛋白质降解途径UPR通路(密切相关69年]。例如,eIF2的磷酸化α也需要自噬的诱导71年]。因此,ER应激刺激自噬作为一种适应性反应从ER清理晚期错误折叠的蛋白质。

3.3。先发制人的质量控制(pQC)

除了典型的哺乳动物如ERAD质量控制途径,新的分泌蛋白质降解途径最近被发现。在急性压力,一些分泌和膜蛋白被转发信号sequence-selective方式从正常的命运被易位到ER proteasome-mediated退化的途径。他们cotranslational重路由的胞质降解减少错误折叠的负担基质进入,称为这个过程先发制人的质量控制(pQC) [72年]例如,朊病毒蛋白质(PrP)是mistranslocated和转发到胞质ER应激期间立即由蛋白酶体降解。这个过程主要是由特定的信号序列的蛋白质(72年,73年]。

高效UPR通路激活在早期阶段的ER应激容易改造蛋白质错误折叠和恢复适当的函数。ER应激过度延长,晚期错误折叠蛋白处理从ER ERAD途径。同时,pQC通路指错误折叠蛋白从内质网到细胞溶质的退化,导致错误折叠的负担减少基质进入ER。因此,当UPR和/或ERAD通路受损,pQC通路显然有利于细胞ER应激(图下1)。此外,去除大的聚合,激活细胞自噬的很大一部分聚合可以直接运输到溶酶体的降解没有通过高尔基体(图2)。然而,晚期错误折叠的蛋白质往往积累和总ER。当前面提到的蛋白质降解机制并不功能有效地处理日益增多的基质,细胞不能被获救从ER和细胞溶质的积累错误折叠的蛋白质。这可能激活几个ER stress-mediated pro-apoptotic途径导致的死亡强调细胞(74年]。


图2
潜在的激活机制处理错误折叠蛋白质的ER。错误折叠的蛋白质在ER ERAD可以通过串行处理激活,pQC和自噬蛋白质错误折叠和聚集的程度。自发地在一般情况下,少量的蛋白质错误折叠和高效降解ER即使在静止状态。ER应激下,错误折叠蛋白质的积累ER激活pQC减少蛋白质受损ER的负担以及ERAD通路从ER处理错误折叠的蛋白质。然而,在长时间的压力,ERAD不有效地处置和降解蛋白质总量的呃,导致激活的另一种方法来清理,叫做“自噬”。这些通路的激活旨在增加ER保护细胞免受错误折叠蛋白质的能力。
4.1。活跃/ eIF2α通路

罕见的人类常染色体隐性遗传疾病,Wolcott-Rallison综合症,特点是早期阶段糖尿病、多发性骨骺发育不良,生长迟缓(75年,76年]。这些患者内分泌和外分泌不足和胰腺萎缩的数量减少β肽(77年,78年]。这种综合症被发现与突变有关活跃基因。此外,糖尿病和之间的联系活跃基因在北欧家庭(79年)和南印度人口(80年]。

除了人类研究,调查使用活跃−−/老鼠和老鼠(Ser51Ala与突变)磷酸化eIF2α显示一个潜在的ER压力和之间的关系β细胞功能(29日,30.,81年]。胰腺β细胞在全身发育正常活跃零老鼠但显示糖尿病患者表型主要是由于出生后不久β细胞死亡(30.,81年,82年]。在这些研究中,ER膨胀是胰腺中观察到β细胞。此外,还有更多的胰岛素原生产活跃−−/β细胞受到高葡萄糖,使他们体验更高的平移量和更高的压力比ER野生型。这些结果表明,ER过载和未解决的压力可能会导致β在那些老鼠细胞死亡。有条件的删除活跃在不同的发展阶段显示活跃表达β肽不需要后天在成年老鼠维持葡萄糖稳态,而其表达式是胎儿和新生儿的先决条件β细胞增殖和分化82年]。

类似于活跃−−/老鼠,eIF2α纯合子突变小鼠显示胰腺不足β细胞在胚胎阶段,他们死于出生后18小时内(29日]。此外,β细胞的突变小鼠胚胎阶段减少胰岛素的内容和显示严重膨胀ER (31日,33]。结果表明eIF2的函数α磷酸化可能需要β随着胚胎细胞分化和增殖β细胞的活跃−−/老鼠。然而,最近的结果表明,eIF2α磷酸化但不活跃表达β细胞在成年阶段需要维护β细胞功能和葡萄糖体内平衡。没有eIF2α磷酸化的β细胞有缺陷的细胞内贩卖ER货物引起的蛋白质,增加了氧化损伤,降低应激反应和表达β-cell-specific基因和凋亡加剧和不受监管的胰岛素原翻译(33]。因为Ser51Ala纯合突变eIF2α(/一个)不允许任何补偿由其他eIF2磷酸化α激酶(比如heme-regulated激酶抑制剂(HRI EIF2AK1),一般控制的氮代谢激酶2 (GCN2 EIF2AK4)和dsRNA-activated蛋白激酶(PKR EIF2AK2)) (83年在成人β细胞在生理刺激,而其他eIF2α激酶PERK-deficient成人β细胞可能eIF2补偿要求α磷酸化。这可能导致表型差异特征活跃−−/和/一个老鼠。杂合的突变(S / A)小鼠没有自发发展糖尿病;然而,在45%的高脂肪的饮食,这些老鼠显示,葡萄糖耐受不良和胰岛素分泌缺陷β细胞(31日]。这些结果表明,通过eIF2平移监管α磷酸化需要维护功能完整性的ER。这一假说的研究进一步证明了使用小鼠条件/突变β细胞(33]。的/一个老鼠被转基因的表达野生型eIF2获救α互补,可以专门删除βtamoxifen-inducible Cre重组酶的细胞。早在3周后删除的野生型eIF2αcDNA、β细胞表现出显著膨胀ER和线粒体肿胀33]。

4.2。WFS1

Wolfram综合征(WFS)是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病,其特征是早发性糖尿病、视神经萎缩、听力障碍(84年]。这种综合症基因与突变Wfs1基因编码的蛋白质wolframin [85年,86年]。在人类病例,老鼠缺乏的Wfs1基因产生葡萄糖不耐受和明显的糖尿病是由于胰岛素分泌不足。胰腺β突变小鼠细胞ER应激的磷酸化eIF2所示α和XBP1的拼接形式87年- - - - - -89年]。最近的研究表明,WFS1可能影响质膜蛋白或稳定的成熟的膜蛋白。WFS1的不足β细胞造成钠+/ K+腺苷三磷酸酶β1单元和E3泛素连接酶HRD1 [68年,90年]。因此,wolframin可能参与ER子单元的寡聚蛋白质的折叠和装配。此外,Wolframin可能抑制ATF6αhyperactivation在β细胞通过稳定HRD1, ATF6α蛋白酶体。因此,WFS可能作为负调节慢性或不肯舍弃ER应激。

4.3。

虽然 (蛋白激酶的抑制剂,IPK)首次PKR已知的抑制剂,其功能已被证明会抑制另一个eIF2α激酶,活跃。然而,最近的证据表明, 作为cochaperone ER腔中Hsp70家族成员毕普[91年]。老鼠缺乏 基因显示逐渐出现糖尿,高血糖症主要是由于胰腺的细胞凋亡β细胞(92年]。此外,p58IPK删除在秋田犬老鼠(携带C96Y突变isn2)加重糖尿病的基因表型(93年]。这些结果表明,陪伴ER能力是很重要的保护功能β细胞。

4.4。ATF6α

ATF6α还发现有关β细胞功能基因的研究。在皮马印第安人的一项研究中,美国本土的人口与II型糖尿病患病率高,(94年他们发现了一个变异与T2D ATF6协会(95年]。在另一个在荷兰进行的研究群体,他们还发现,大多数的单核苷酸多态性(snp)Aft6等位基因与空腹血糖受损相关显著,葡萄糖耐量,T2D [96年]。此外,相关的变异不同于那些在皮马印第安人。自从ATF6α对保护性细胞反应是重要的展开和错误折叠蛋白质的积累,这个过程的干扰可能导致β细胞凋亡。然而,没有直接证据表明胰腺癌βATF6细胞死亡α空鼠模型。

5。ER应激的原因β细胞

越来越多的证据表明,ER应激的主要原因之一β细胞功能障碍和死亡(6- - - - - -14]。然而,目前尚不清楚是什么ER应激的主要原因β细胞,其中subpathway UPR负责这个过程。在本节中,我们将描述的潜在来源和ER stress-mediated机制β细胞死亡。

5.1。Lipotoxicity-Mediated ER应激

高脂血症(血清脂质水平升高)也持续胰岛素抵抗的结果。人们认为长期过高水平的循环游离脂肪酸(远期运费协议)是进步的假定的介质β细胞功能障碍和死亡在T2D [97年]。当FFA水平升高双重基底以上脂质灌注,肥胖的非糖尿病患者个人显示显著减少分子胰岛素释放(98年]。它最近表明,饱和长链FFA棕榈酸酯诱发ER应激克隆和主要的小鼠和人类β细胞,而不饱和长链远期运费协议做或不做诱导ER应激较小的内容(10,11,99年,One hundred.]。棕榈酸酯优先激活IRE1和活跃α通路(101年- - - - - -103年]。然而,它是不确定的棕榈酸酯能否具体激活ATF6α因为棕榈酸和油酸诱导总分支Xbp1信使rna,已知ATF6的表达α目标基因Hspa5(Grp78)是有争议的102年,104年]。饱和远期运费协议如何激活的蛋白质反应没有回答。最近的一些研究表明,棕榈酸酯触发ER应激β通过干扰细胞ER Ca2 +处理。棕榈酸Calcium-specific染料化验显示耗尽ER Ca2 +和减缓ER Ca2 +在吸收β细胞(104年]。尽管palmitate-mediated ER Ca2 +损耗增加错误折叠的蛋白质积累的机制石棺——/内质网钙2 +腺苷三磷酸酶(SERCA)抑制剂thapsigargin cyclopiazonic酸,两个常见合成压力,ER的详细分子机制2 +损耗由棕榈酸酯不是众所周知的。其他报告显示棕榈酸酯的饱和脂质含量迅速增加,导致受损ER形态学和完整性,从而可能会直接或间接诱导ER应激(One hundred.,105年]。例如,ER由棕榈酸酯的脂质含量控制缺陷阻碍ER-to-Golgi蛋白质贩卖水泡性口炎病毒G蛋白(VSVG),导致的蛋白质反应通过错误折叠蛋白质的积累在ER腔106年]。有趣的是,脂肪酸去饱和作用增加了硬脂酰辅酶A desaturase 1 (SCD1)减少palmitate-induced MIN6细胞死亡β细胞和人类胚胎肾(HEK)细胞(107年]。相比之下,击倒INS-1 SCDβ细胞减少稀释棕榈酸酯的单不饱和脂肪酸(MUFA),降低了脂肪酸分区成复杂的中性脂质和增强palmitate-induced ER应激和凋亡108年]。此外,ER的脂质含量控制的重要性的化合物β细胞进一步体现了糖尿病小鼠模型的研究。首先,损失leptin-deficient SCD1恶化糖尿病的肥胖老鼠(109年]。第二,SCD1 SCD2 mRNA表达被证明是诱导胰岛的前驱糖尿病的血糖Zucker糖尿病脂肪(ZDF)老鼠,而一些脂肪酸desaturases包括SCD1 mRNA水平显著降低糖尿病ZDF鼠胰岛(108年]。

5.2。错误折叠Protein-Mediated ER应激

由于胰岛素原代表mRNA总数的20%,30 - 50%的总蛋白质合成β细胞(110年- - - - - -112年),蛋白质错误折叠突变胰岛素ER应激的可能是一个有效的原因。秋田犬突变体在老鼠和人类,半胱氨酸96酪氨酸替换isn2基因,显示高血糖和减少β细胞群(35]。这错义突变破坏二硫键形成成熟的胰岛素导致ER胰岛素原的折叠错误。积累的突变胰岛素诱导细胞死亡主要通过ER应激,调节ER应激标志基因的表达,如毕普ATF6拼接XBP1s,激活α,秋田犬突变小岛和排骨β细胞行(113年- - - - - -115年]。杂合的,但不是纯合子,秋田犬的突变小鼠,纯合子切中断延迟糖尿病发展建议β细胞死亡是部分切依赖(93年]。

类似于秋田犬糖尿病由于积累的错误折叠胰岛素原,ER积累胰岛淀粉样多肽(IAPP,糊精)低聚物可能导致β细胞损失T2D [12]。人类IAPP是一个89个氨基酸的蛋白质,经过处理37-amino酸amyloidogenic肽coexpressed和cosecreted胰岛素β细胞。一项研究表明,胰岛淀粉样蛋白存在尸检在超过90%的患者T2D [8]。此外,增加ER应激标志基因的表达,如毕普和砍在小岛的人类T2D患者(22]。IAPP-driven ER应激理论被动物研究overexpressing人类IAPP例证β细胞。人类IAPP但不是鼠IAPP形式有毒寡聚物和触发器ER应激细胞凋亡β细胞的大鼠和小鼠鼠模型(12]。因此,细胞内沉积的人类IAPP毒性低聚物可以ER压力和之间的联系β在人类T2D细胞死亡。

5.3。高Glucose-Mediated ER应激

胰岛素抵抗在T2D导致血糖水平仍然居高不下(116年]。在高血糖状态,称为高血糖,β细胞增加其代谢活动,最终导致细胞的压力。这反过来可能会进一步削弱β细胞功能和生存,这一过程被称为glucotoxicity [117年]。已经表明,glucotoxicity介导至少部分是多余的一代的活性氧(ROS) (117年,118年]。当多余的葡萄糖是可用的β细胞,可以生成过多的活性氧β细胞由几个生化途径包括线粒体氧化磷酸化、ER氧化折叠途径,和其他代谢途径;溢出葡萄糖是分流的(如葡萄糖胺和氨基己醣代谢和山梨糖醇代谢)(117年,118年]。ROS升高扰乱胰岛素合成和分泌减少等关键转录因子的表达和活动PDX-1 MafA,调节胰岛素原基因和其他多种基因参与β细胞分化、增殖和生存(119年]。

越来越多的证据表明,蛋白质折叠ROS的ER和生产密切相关的事件(120年]。在一些报道,长期UPR激活导致活性氧的积累通过两个来源:UPR-regulated氧化蛋白质折叠机制的ER和线粒体的氧化磷酸化118年,121年]。ER腔,氧化蛋白质折叠是由蛋白二硫化物异构酶(PDI)和一个家庭的ER氧化还原酶1 (ERO1)催化二硫键形成折叠的蛋白质。在这个反应中,一个氧化剂黄素腺嘌呤二核苷酸(时尚)绑定ERO1氧化PDI,然后随后直接氧化折叠的蛋白质。FAD-bound ERO1然后将两个电子传递给分子氧,可能导致活性氧的生产,如过氧化氢或过氧化(120年]。超表达错误折叠的蛋白质CPY(酵母空泡的羧肽酶蛋白Y)激活了UPR引起氧化应激和凋亡。然而,删除所有的半胱氨酸残基CPY减少氧化应激和细胞死亡122年]。因此,氧化蛋白质折叠在ER ROS生成的源泉。众所周知,ER应激增加Ca的泄漏2 +主要从ER腔inositol-1、4, 5-trisphosphate受体(IP3R) [21]。最近的研究表明,ER Ca2 +泄漏可能发生oxidation-induced激活的Ca2 +发布渠道IP3R在ER应激和氧化应激(123年]。增加胞质钙2 +可以通过多种机制刺激线粒体ROS生产(124年]。介绍了Ca2 +uniporter或线粒体阿诺定受体,Ca2 +刺激三羧酸循环和一氧化氮合酶(NOS),随后生成一氧化氮。一氧化氮和Ca2 +抑制呼吸作用复杂我、III或IV,增强活性氧生成。高水平的线粒体内活性氧生成然后进一步增加Ca2 +释放来自ER。反过来,Ca2 +也解离细胞色素c从内膜心磷脂,触发渗透过渡孔(PTP)和细胞色素c外膜释放。现在,ER Ca的恶性循环2 +释放和激活细胞色素——线粒体ROS生产c介导的细胞凋亡。糖尿病胰腺的ERβ细胞合成大量的胰岛素原保持normoglycemia可以ROS生产的一个重要站点,因为正确折叠的胰岛素原绝对取决于氧化蛋白质折叠的二硫键的形成。这个理论部分是由最近的报告,活跃和eIF2αphosphorylation-deficientβ细胞减少了UPR反应显示增加胰岛素原合成由于平移失去控制;因此,大量积累的胰岛素原ER归因于活性氧积累β细胞可能通过ER氧化蛋白质折叠机制和Ca2 +mediated-mitochondria激活(33,82年]。因此,过量的活性氧和线粒体细胞死亡通路可能诱发β细胞死亡。因此,发现增加胰岛素原合成造成氧化损伤β细胞可能反映了事件β与胰岛素抵抗相关细胞失败T2D [74年]。

在高葡萄糖条件下,有可能增加胰岛素原生物合成可能压倒ER蛋白质折叠能力导致UPR激活。慢性接触(超过24小时)β细胞high-glucose hyperactivation IRE1引起的α显示Xbp1信使rna剪接,而急性暴露(1 - 3小时)高葡萄糖IRE1激活α没有Xbp1信使rna剪接(47,118年,125年]。在慢性high-glucose状态,激活IRE1α降低胰岛素原信使rna有助于减少胰岛素原生物合成(47,125年]。此外,最近的报告表明,IRE1α的核糖核酸酶导致许多ER的本地化mrna的内切核苷酸的衰变,包括编码陪伴,从而最终等哺乳动物细胞的细胞功能障碍和死亡β细胞(46,47,125年]。然而,研究还显示,IRE1激活α在生理水平可能产生有益的影响帮助增强胰腺的胰岛素原的生物合成β细胞的诱导IRE1下游基因的一个子集α(47]。因此,根据ER应激的形式,β细胞可能通过IRE1产生二进制信号的生与死α。

我们证实高血糖放大FFA-mediated毒性β细胞(117年,118年]。尽管为什么葡萄糖加剧β细胞lipotoxicity不是众所周知,最近的一份报告表明,慢性高血糖可能放大的脂肪段ER应激β细胞(101年]。研究表明,高葡萄糖放大palmitate-mediated IRE1的刺激 和活跃通路。葡萄糖刺激哺乳动物雷帕霉素靶复杂1 (mTORC1),一个重要的养分传感器参与调节细胞的压力,和激活mTORC1通过增加IRE1介导放大的脂肪酸lipotoxicityα蛋白质含量和激活物通路,导致增加β细胞凋亡。

6。结束语

越来越多的证据表明,hyperactivation ER UPR不可或缺的体内平衡的作用β细胞功能障碍和死亡在T2D的进展和遗传形式的糖尿病。因此,目前认为ER应激相关疾病,包括T2D发生从适应强调细胞的凋亡。完全理解的分子机制负责生命和死亡将阐明未来T2D预防和治疗。

确认

这项工作是由韩国研究基金会由韩国政府(MOEHRD) (brl - 2010 - 0001199)。作者道歉排除相关同行评议的文章由于大小限制。作者感谢扎克•卡拉威博士与手稿准备援助。