文摘

背景。曲妥珠单抗能改善生存与转移性乳腺癌her2阳性的女性(MBC)。长期生存的后果包括更高的额外转移的可能性,包括那些在中枢神经系统(CNS)。中枢神经系统转移的影响在两个曲妥珠单抗中止和生存在老年患者没有被描述。患者和方法。我们使用监测流行病学和最终结果(SEER)医疗保险数据识别一群与MBC 66岁以上的562名女性被诊断为1月1日之间,2000年和2005年12月31日,免费的中枢神经系统转移,曲妥珠单抗后发起MBC诊断。时间停止,死亡时间使用比例风险模型进行了分析。结果。新诊断中枢神经系统转移既与曲妥珠单抗中止(相对风险的风险更高 ( R H ] = 1 。 7 8 ,95%可信区间1.11 - -2.87)和高死亡率( R H = 2 。 4 9 ,95%可信区间1.84 - -3.37)。新中枢神经系统转移的发生率相当不同网站之间的转移(每1000 patient-months 10.7到14.7),除了骨头就是高(24.1 1000)。结论。中枢神经系统转移的诊断与中断曲妥珠单抗治疗的可能性的增加以及死亡的风险。

1。介绍

中枢神经系统(CNS)转移是常见的并发症在转移性乳腺癌的发展(MBC),发生在多达15%的这类病人根据观测数据(1- - - - - -4]。尸体解剖研究表明利率高达30%,这表明大部分是临床上未被发现5]。此外,患者人类表皮生长因子受体2 (HER2)积极疾病接受曲妥珠单抗可能一生的中枢神经系统转移率高达50% (3]。

在her2阳性MBC,曲妥珠单抗是显示用于一线治疗结合紫杉醇,和作为一个代理对病人曾收到至少一个化疗方案(6]。而曲妥珠单抗的安全性和有效性在许多临床试验评估MBC的女性(7- - - - - -15),是不为人熟知的流行病学转移在老年her2阳性人群更有可能不那么咄咄逼人疾病和不代表在试验。

曲妥珠单抗与死亡率的显著改善,改变疾病的自然史和让病人活得更久。因为中枢神经系统转移过程中往往出现后转移性疾病(16),中枢神经系统转移的发展代表了一个越来越大的挑战在MBC的治疗,包括可能影响决定中断治疗。因此,重要的是要理解和量化的程度治疗中枢神经系统转移的发生率会导致停药(17]。

本研究的目的是评估因素与治疗中止有关老年妇女和her2阳性结果与用曲妥珠单抗治疗转移性疾病。特别是,我们试图确定是否新诊断中枢神经系统转移可能会影响停止曲妥珠单抗的死亡率。第二个目标是识别与中止和死亡率相关的其他因素在这个人口。

2。方法

2.1。数据源

本研究数据的来源是美国国家癌症研究所(NCI)的监测流行病学和最终结果(SEER)癌症登记处与医疗保险登记和索赔数据(SEER-Medicare数据)。这个数据库已经详细描述了在其他地方(18]。先收集和发布癌症发病率和生存20以人群为基础的癌症登记处的数据在美国(美国)覆盖了大约26%的美国人(19]。注册中心收集病人的人口统计数据,原发肿瘤,肿瘤形态学诊断和舞台,第一个疗程和随访至关重要的地位。额外的医疗模式和结果数据除了生存只可以通过医疗保险索赔数据的合并。SEER-Medicare数据,65岁以上的人,有资格获得医疗保险97%,93%的患者在SEER文件匹配的医疗保险登记文件(20.]。在本研究进行的时候,SEER-Medicare链接包括所有医疗保险资格的人出现在16先注册到2005年,他们的医疗保险索赔部分(住院)和B部分(门诊病人和医生服务)到2006年。患者更大的格鲁吉亚(2010年)和美国本土注册(阿拉斯加阿拉斯加印第安人、切诺基民族和本土)目前还不清楚。

2.2。病人的资格

两组女性与转移性疾病包括在这项研究:那些第一次被诊断出患有乳腺癌四期在2000年和2005年之间(以下称为“事件”病人)和那些被诊断出患有乳腺癌0-III期在2000年和2005年之间,后来被诊断出患有一个遥远的递归结束前他们的医疗保险索赔(以下称为“复发”的病人)。患者包括如果他们第一次收到曲妥珠单抗后MBC的诊断。另外,我们要求女性参加医疗保险部分A和B,没有健康维护组织(HMO)覆盖12个月前诊断MBC确保索赔信息的可用性来估计基线疾病负担。女性被排除在外,如果他们死在诊断或如果他们以前不到12个月的医疗保险参与MBC诊断。

此外,因为我们的主要目的是评价影响中枢神经系统转移的新兴起始曲妥珠单抗后,中枢神经系统转移的女性曲妥珠单抗的时候开始被排除在队列和主要分析。然而,敏感性分析是由添加这些妇女回到队列(见下一节2。7)。

2.3。曝光时间和结果

国际疾病分类,9日修订,临床修改(ICD-9-CM)程序代码21)和医疗通用程序编码系统(HCPCS)代码22)在医疗保险索赔被用来识别静脉注射化疗药物和曲妥珠单抗在观察期间管理。医疗保险D部分(处方药覆盖)数据不可用;因此,抗雌激素或其他口服治疗不能被识别。出于保密原因,先只提供的日历月被诊断出癌症,所以对于事件的病人,MBC诊断日期被定义为诊断的第一天。对于复发患者,诊断日期被定义为第一个医疗保险索赔的日期表示遥远的复发。观察期开始当天曲妥珠单抗是发起(索引或基线日期)。

死亡的日期被分配使用医疗保险日期。在这种情况下,医疗保险日期不见了,先使用日期。所有其他病人被认为是活着的最后分析期间(2006年12月31日),除了从医疗费转向HMO覆盖那些被审查时覆盖的变化。中止被定义为至少60天没有曲妥珠单抗治疗和没有重新启动,使用的第一天间隔作为停药日期。结果,患者不可能在60天内停药观察,年底和死亡不算作中止。

2.4。病人的特点

患者根据人口和临床特点描述当时MBC诊断。病人年龄MBC诊断分层分为五组:66 - 69,70 - 74,75 - 79,80 - 84年,≥85。要求符合条件的患者至少有一年的医疗保险登记诊断之前确保队列的最低年龄是66年。种族/民族使用SEER记录竞赛变量定义为白人,黑人,西班牙裔和其他(主要是由美洲印第安人/本地阿拉斯加,夏威夷当地人或其他太平洋岛民,和亚洲)(23]。

医疗保险申请住院,门诊,医生服务被用来计算每个病人的癌症发病率指数(24- - - - - -26]。算法用于识别这些条件反映Deyo et al。27)改编的Charlson发病率指数(28),包括多个程序代码从Romano et al。29日适应。重量是分配给每个条件,权重是总结为每个病人获得指数。

2.5。识别的复发和转移

对复发患者,遥远的复发是被一个ICD-9-CM代码在医学申请二次癌症(197. xx - 198. - xx),不包括乳房(198.81,198.82),淋巴结(196. xx) (30.,31日]。转移的数量和位置被确定使用特定ICD-9-CM诊断编码了复发。基于最近的验证研究中枢神经系统转移的肺癌患者,一个发生ICD-9-CM代码198.3用于指示存在转移到大脑或脊髓(以下称为中枢神经系统转移)(32]。所有其他转移被识别和基于具体分为以下类别代码:骨、肺/胸部,肝脏和其他。第一次出现在每个站点类别为每个病人记录(见部分2。6),每个分类作为礼物时,曲妥珠单抗起始(基线)或之后。患者超过一个站点的转移并不确定为独特的群体,因为潜在的大量的这样的组织。

2.6。统计分析

使用kaplan meier方法累积发病率估计占审查和死亡。累积发病率据报道在36个月,只有6%的最初还活着。发病率估计在所有时间的观察和表达的情况下每patient-month观察。

Cox比例风险模型被用来确定曲妥珠单抗停药时间的相关因素和死亡时间。因为曲妥珠单抗治疗是一个标准包含在这项研究中,死亡不可能发生,直到曲妥珠单抗后发起的。因此,为了避免不朽的时间偏差(33),该指数(基线)日期这些分析是第一个要求曲妥珠单抗的日期。一个独立变量是包含占时间(天,使用自然对数转换)从MBC诊断到初始曲妥珠单抗,这是评价敏感性分析。

模型的时间停止,转移的网站显示在基线和时间变化后基线(即。,反映出新的转移曲妥珠单抗起始时并不存在)。此外,住院治疗(全因)作为一个时变协变量。其他病人和肿瘤特征作为协变量的基线。协变量模型的时间死亡,是相同的,除了添加时变协变量指示曲妥珠单抗的中止。分析没有调整的多重比较。

2.7。敏感性分析

敏感性分析进行测试结果的可靠性模型规范的变化。这包括增加患者中枢神经系统转移诊断前曲妥珠单抗启动队列和包括中枢神经系统转移的存在作为基线协变量,以及使用延迟输入方法改变模型的时间尺度自MBC诊断而不是自曲妥珠单抗起始时间。后一种方法更精确地控制之间的时间MBC诊断和曲妥珠单抗起始只包括患者存活的时间是一样长的,因为风险诊断组(34]。

3所示。结果

3.1。曲妥珠单抗起始患者的特征

有562名患者符合入选标准研究(表1)。百分之六十被诊断为复发性疾病,其余患者被诊断出患有疾病事件。的平均年龄是76岁。骨转移出席基线几乎一半的病人(48%)与其他网站的转移存在于29%至33%的患者。观察的平均时间(从开始曲妥珠单抗死的资格,或最终的观察)是527天。中位数是416天,(四分位范围199 - 712天)。

表1
特征的病人没有中枢神经系统转移的时候开始曲妥单抗(治疗转移性乳腺癌。
3.2。转移的发生率

女性复发性疾病( = 3 3 6 ),5年累计开始曲妥珠单抗后中枢神经系统转移的发生率为37% (95% CI 27 - 49%)使用kaplan meier估计量。在事件的女性疾病( = 2 2 6 ),5年累计开始曲妥珠单抗后中枢神经系统转移的发生率为53% (95% CI 41 - 67%)。的生存率较复发和事件组差异不显著( = 0 。 1 7 )。

发病率为新转移可比的诊断中枢神经系统,肺/胸部,肝脏在大约14每1000例患者年(表2和图1)。骨转移率高在24 / 1000,白细胞数量和较低的其他网站结合在每1000 (11。在24个月,转移的累积发病率为每个站点如下:骨(43%,95%置信区间36% - -51%),肺/胸部(31%,95%置信区间25% - -37%),中枢神经系统(31%,95%置信区间26% - -37%),肝脏(25%,95%置信区间20% - -31%),和其他(22%,95%置信区间CI 17% - -28%)。

表2
发病率为转移。

图1
累积的转移发生率与转移性乳腺癌的妇女接受曲妥珠单抗超过36个月。注:数据截断36个月,因为只有6%的人群是用于额外的跟踪。发病率估计在特定转移患者免费基线。见表2每个网站的风险转移。
3.3。曲妥珠单抗中止

曲妥珠单抗停药率估计为每1000 patient-months 37 58% (95% CI 52% -64%)还活着有停止的24个月(图2)。曲妥珠单抗中止模型的时间,没有转移出席基线与中止有关(表3)。新发现的存在中枢神经系统转移后诊断与1.78倍曲妥珠单抗停用的风险更高(95% CI 1.11 - -2.87);没有其他新发现的转移与停药有关。唯一的其他因素与中止这一事件患者35% (95% CI 12% -52%)复发的病人相比不太可能停止治疗。见表3完整的模型结果。

表3
曲妥珠单抗永久停用的风险调整模型。

图2
累积率曲妥珠单抗中止在转移性乳腺癌的女性。注意:浅灰色酒吧代表95%置信区间的乐队。
3.4。死亡的时间

生存中值曲妥珠单抗起始的时间是19个月(95% CI第15 - 22)。多元比例风险模型中的时间死亡,肝转移的存在在基线风险增加2倍,而基线肺/胸部转移相关(表增加了1.4倍4)。新肝脏和中枢神经系统转移的诊断在随访期内有关2.5倍和2.8倍的增加风险,分别。由于任何原因住院治疗和新的心血管疾病也强烈的死亡的独立预测因素。最后,停止曲妥珠单抗也和死亡联系在一起的 H R = 2 。 4 4 ,95%可信区间1.90 - -3.15)。

表4
死亡的风险调整模型。
3.5。敏感性分析

当中枢神经系统转移的患者在基线(曲妥珠单抗起始时间)被添加到队列( = 4 8 ),结果并没有改变在任何有意义的方式和中枢神经系统转移的存在并不停药或死亡的风险明显不同(结果未显示)。此外,改变模型的时间尺度来反映自诊断(而不是曲妥珠单抗起始以来)使用延迟输入方法也改变不了结果。

4所示。讨论

基于这些分析老年妇女与MBC(≥66岁),中枢神经系统转移的诊断是一个独立的危险因素相关的中断曲妥珠单抗和死亡率。此外,新的肝脏和“其他”转移也伴随着2-3-fold增加死亡的风险。基于这些数据,在服用曲妥珠单抗的女性死亡的风险开发新的中枢神经系统转移似乎与肝转移。这是一个特别有趣的发现因为中枢神经系统转移的女性更有可能停止他们的曲妥珠单抗治疗,但女性与肝转移。

这个微分的转移的停药率表明,死亡的风险不是唯一标准用来确定中止。一个因素可以解释这种差异的一部分,因为曲妥珠单抗不容易穿过血脑屏障,临床医生可能假设曲妥珠单抗是不再有效,而中断治疗。然而,有证据表明,曲妥珠单抗可能仍然在这些患者是有效的,所以不清楚停药是最优的方法(35]。

后曲妥珠单抗的是否中止有关的中枢神经系统转移导致更高的死亡率风险不能回答这个研究设计。这是因为治疗中止抱愧蒙羞的临床医生对病人的预后。没有详细的临床信息,我们只能近似预测使用变量的数据(例如,住院治疗,新的转移,心血管疾病,等等)。这么高的一个干预和病人的预后之间的相关性,有时被称为“混杂的迹象,”是最有可能的解释与曲妥珠单抗中止相关死亡率风险就越高。事实上,这些分析的相关限制,我们无法区分曲妥珠单抗中止和中断的化疗,因为85%的女性停止服用曲妥珠单抗的接受化疗也同时停止化疗。

在老年女性服用曲妥珠单抗,转移在中枢神经系统发达,是其他网站(图类似1和表2)。此外,累积发病率阴谋的线性性质的所有网站转移通过36个月说明,尽管与曲妥珠单抗治疗,MBC继续随着时间的进展相当统一的风险转移到其他网站。骨转移最常见的发生,造成诊断的区别在两个月后曲妥珠单抗起始。这可能反映了有效的可用性治疗预防skeletal-related事件,因此医疗索赔这种情况的可能性更大,而不是更高的发病率。图1表明,中枢神经系统转移在之后的过程中更常见的诊断转移性疾病而不是之前,建议由其他人(16]。

女性事件转移患者比那些不太可能停止曲妥珠单抗35%复发。虽然这相同的特征并不是与死亡率的显著变化,结果表明,持续治疗复发性不同的看待MBC事件MBC相比。最后,我们还显示,许多其他因素除了中枢神经系统转移与死亡风险增加有关联在MBC的女性,尤其是住院治疗。

中枢神经系统转移的发病率在女性接受曲妥珠单抗可以挑战识别在文献中。虽然许多研究报告累计开发转移的患者的比例为25%至40%,大多数不使用方法,占的时间跟进,以及后续从死亡和损失的观察(例如,使用kaplan meier或竞争风险方法)(36- - - - - -38]。然而,至少有三个研究报告1年期kaplan meier累积发病率估计中枢神经系统转移的妇女接受曲妥珠单抗。这些估计,26%、27%和30%,更接近我们的2年估计的31% (39- - - - - -41]。这表明,中枢神经系统转移的发生率可能会降低在老年女性,从一个大荟萃分析的结果发现一致的使用竞争风险的方法42]。另一个挑战来自其他研究比较我们的结果是,许多关注新的中枢神经系统转移不考虑其他转移的新网站。因此,它是不可能辨别是否中枢神经系统转移发展以不同的速度比在其他网站。因此,在我们的研究中,我们把所有网站的转移提供一个更完整的图片出现。

有限制,这些分析都应该牢记。首先,这是对观测数据的分析。识别网站的转移是基于诊断码记录在行政账单(即。,声称)数据,这可能有限的敏感性和特异性。在非小细胞肺癌的验证研究使用索赔数据,使用单一的诊断代码的中枢神经系统和脊髓转移与100%敏感性(即。,所有患者中枢神经系统转移是正确识别)和特异性为97%(还捕获了一些假阳性)31日]。同样,在乳腺癌的拉蒙特的一项研究显示,使用诊断代码转移与分析的敏感性100%,特异性97%无进展生存(使用临床试验数据作为黄金标准)(32]。而支持我们的方法,这些研究通常是小的,并且有可能在我们的数据敏感性和特异性不高。重要的是,除了验证研究中枢神经系统转移,没有数据来估计的敏感性和特异性识别特定地点的转移。因此,这些利率应谨慎解释。此外,正如上面所提到的关于骨转移,这些转移的诊断利率很可能反映了筛选实践以及可用的干预措施。

此外,我们没有对数据的访问在口服治疗。只有41%的人群是已知激素阳性,激素治疗的信息可能会被用于这个子集的病人也会影响测试结果。同时,我们的数据相关老年妇女和MBC可能不反映年轻患者的经历。最后,我们的数据反映实践模式从2000年到2006年,可能不能反映当前的护理模式。

5。结论

中枢神经系统转移的诊断与两曲妥珠单抗治疗的中止以及死亡率。转移发展的速度似乎是线性相关的生存时间和出现在各种网站的复发之间具有可比性,可能除了转移到骨头。

票据融资

本文是由Genentech公司通过合同结果的见解,Inc .本合同指定作者可以自由发布基于本研究的发现没有限制。

信息披露

m·d·Danese k .林奎斯特和r·格里菲斯工作成果的见解,inc .)在一份研究和咨询能力。j . Doan d Lalla, m·布拉姆是基因泰克公司的员工,公司进行了这项研究。结果见解,Inc .)也进行了研究领域的乳腺癌Celgene公司,公司和安进公司

确认

本文利用有关SEER-Medicare数据库。这些数据的解释和报告作者的唯一责任。作者承认的努力应用研究项目,NCI;办公室的研究、开发和信息,CMS;信息管理服务(IMS)有限公司;监测、流行病学、最终结果(SEER)计划肿瘤登记SEER-Medicare数据库的创建。