糖尿病血液透析患者的血清硬化蛋白、身体成分和肌减少

摘要

硬化蛋白（Scl）是一种抑制成骨细胞的糖蛋白，主要由骨细胞分泌，并受激素变化和骨骼负荷的调节。慢性肾功能衰竭患者的身体功能下降和血清Scl浓度升高已有报道，但迄今为止对糖尿病患者和非糖尿病患者在治疗方面的差异知之甚少血液透析患者易患肌肉减少症和骨骼脆性。客观的为确定92例血液透析患者中肌细胞减少症的患病率及其与血清Scl浓度和代谢参数的关系。本研究评估了人体测量数据和身体表现。采集了Scl、葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、钙、磷酸盐、PTH和25 OH维生素D meas的血样透析后使用多频生物电阻抗评估瘦体重。结果.平均年龄为63.3岁 ± 13.6岁时，63%的患者为男性，44.6%患有糖尿病。糖尿病患者的平均体重指数（BMI）较高（26.6%） ± 5.2对24.1 ± 3.7; ）糖尿病患者和非糖尿病患者在步态速度和握力方面没有差异。65.2%的参与者骨骼肌质量指数(SMI)较低，其中76.7%为男性，36.7%为糖尿病患者。平均血清Scl为86.9±39.0 pmol/L，男性较高(94.6±41.7; ),在SMI较低的个体中（94.9 ± 40.7; ),糖尿病患者(97.2±46.6; ）.经过多变量分析和调整潜在混杂因素后，高血清Scl与低SMI和糖尿病的存在独立相关。以下变量与糖尿病呈正相关:血压;体重指数;腰围;腰围/臀围;血浆葡萄糖;血清sci;和脂肪的质量。结论我们发现糖尿病血液透析患者的血清Scl浓度较高，且与肌肉质量呈负相关。

1.介绍

肌肉减少症可以定义为肌肉质量和肌肉力量的逐渐和全面的丧失，这可能是由高龄、慢性疾病、缺乏身体活动、使用某些药物和/或营养不足引起的。由于尿毒症引起的蛋白质损失和代谢损害，慢性肾脏疾病可导致肌肉合成减少和肌少症。糖尿病(DM)是慢性肾脏疾病(CKD)的主要原因之一，也与肌少症风险增加有关，肌少症可能与神经刺激减少、胰岛素抵抗、促炎状态、线粒体功能障碍和氧化损伤引起的周围神经病变有关[1］.

除了骨骼肌减少，CKD患者还存在骨代谢紊乱。肾性骨营养不良导致骨质量和强度的丧失，导致骨折以及发病率和死亡率的增加[2］.据报道，糖尿病患者骨折风险较高，骨质疏松性骨折被认为是糖尿病的一种并发症[3.］.

在小鼠身上进行的一项研究表明，2型糖尿病由于低骨形成和高骨重吸收，对小梁骨结构和皮质骨几何结构有有害影响[4］.然而，2型糖尿病患者尽管骨密度和骨转换正常，但骨折的风险很高[5］.

已有研究调查肌肉和骨量之间的关系及其相互影响[6]在他们的研究报告中，个体在青春期积累的瘦体质量对成人股骨近端的结构强度有积极的影响，直到他们成为年轻人。

通过观察到硬化蛋白可以部分解释老年肥胖减肥者的骨丢失和骨结构恶化，进一步证实了肌肉和骨之间的关系[7］.

硬化剂是一种Wnt的糖蛋白抑制剂ß-catenin信号通路由SOST基因产生，主要由骨细胞分泌。因此，它可以抑制骨骼形成，并可能增加摔倒、骨折、骨质减少和骨质疏松的风险[8]。硬化蛋白也在血管平滑肌中检测到，并在动脉粥样硬化过程中增加，从而限制心血管重塑。这表明硬化蛋白对动脉重塑的作用局部上调，这与抗硬化蛋白抗体具有延长药代动力学释放尤为重要正在开发用于治疗骨质疏松症的药物[9］.

最近的研究表明，阻力训练可以增加肌肉质量，并对骨密度产生积极影响。然而，解释这一现象的机制尚不完全清楚。据报道，硬化蛋白水平可以通过机械刺激进行调节[7］.因此，我们研究了阻力训练对抑制硬化蛋白提高肌肉质量和骨密度的作用。在此背景下，硬化蛋白被认为是检测骨代谢紊乱的良好生物标志物[10，11］.

血清硬化蛋白水平可能与年龄、BMI、骨密度、肾功能和糖尿病有关。预期寿命的增加还导致糖尿病和CKD等慢性疾病的增加，以及肌肉减少症等老年固有并发症的增加。因此，研究生物多样性与血液流变学之间的关系变得非常重要arkers，如硬化蛋白，和高发病率的共病，其发病率和死亡率升高，导致生活质量下降，并增加全球卫生系统的成本。本研究的目的是确定接受血液透析的肌减少症患者的发病率及其与糖尿病和硬化症的关系stin水平。

2.研究人群和方法

2.1。病人

该研究包括了在Agamenon Magalhães医院接受血液透析的92名患者。所有参与者均给予书面知情同意。除基底细胞癌外，还排除了失代偿性甲状腺功能低下和甲状腺功能亢进患者、全身糖皮质激素患者和活动性瘤变患者。

患者填写一份问卷，并接受体格检查，然后评估肌肉力量和身体表现。

2．2．握力和体能表现

使用e-clear手动数字测功机（EH101型）在血液透析前测量肌力，注意到每隔一分钟在患动静脉瘘的手臂对面的手上进行三次尝试的平均值。对于仅使用静脉导管进行血液透析的患者，在双臂上进行测试，考虑的值为主要手臂的值。值小于30 kg被认为是男性的低肌力，值低于20 kg被认为是女性的低肌力。通过沿4米的步态速度测试（m/s）分析身体表现。结果小于0.8 男性和女性的m/s都被认为较低。

血液透析治疗结束后，在初步评估患者时记录以下人体测量数据:体重;高度;身体质量指数(BMI);腹部周长;臀围;手臂和小腿围。

骨骼肌质量指数（SMI）、肌力和身体机能在肌肉减少症的诊断中进行评估。对肌肉减少症进行诊断和分类，并将其细分为前肌肉减少症（低SMI）、肌肉减少症（低SMI加上低肌力或低身体机能）和严重肌肉减少症（低SMI与低肌力和体力表现相关）。SMI通过估计骨骼肌质量除以身高的平方来计算。值为10.75 千克/米²男性和6.75岁以下 千克/米²或更少的女性被认为是低的[1］.

2.3.测量

在血液透析后立即使用多频率电生物阻抗(Biodynamics 310, UK)进行身体组成，即认为重量是“干燥的”。

无脂体重指数是用无脂体重除以身高的平方来计算的。

利用患者用于透析的静脉通路，在血液透析前立即采集83例患者的血液样本进行血清硬化素测定。这些样品使用夹心定量方法ELISA(生物医学公司，奥地利维也纳)进行分析。试验内和试验间的变异系数分别为5%和3%。高于31 pmol/L被认为是升高。同时采集样本，测量总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、透析前葡萄糖、钙、磷、甲状旁腺激素和25OHD。

该研究是根据赫尔辛基宣言设计的，并由阿加梅农·马加莱斯医院伦理研究委员会（CAAE 52567615.6.0000.5197）批准。

2.4.统计分析

收集的数据来自每个进入通过使用创建的数据输入掩码Epilnfo version 7软件和任何必要的修正后出口到社会科学统计软件包,13.0版本,以便统计分析有关本研究的目标可以进行了。

首先，为了描述研究人群的特征，对获得绝对频率的数据进行了描述性分析(N)与定性/分类变量相关的相对频率（%），对于定量/数值变量，它们以平均值的形式表示 ± 标准差。

对于单变量分析，为了根据研究变量识别被比较组之间的差异，定性变量使用卡方检验（必要时使用Fisher检验），学生的t -检验用于比较考虑与数量变量相关的组。为了验证硬化蛋白与连续变量之间的关系，本研究采用Pearson相关系数进行了相关分析使用价值。

在单变量分析中与结果有一定关联的变量(值 ）选择的样本构成多变量分析的初始模型，在该模型中对logistic模型进行调整。随后，使用落后的模型进行了验证。表示某种关联(值)的变量 ）在最终模型中仍然存在肌少症、硬化蛋白和糖尿病等变量。除此之外,优势比（OR）表示结果发生的几率，用作风险度量，并与其各自的置信区间（95%置信区间）一起获得。

3.结果

平均年龄为63.3岁 ± 13.6岁（63%为男性，41%为糖尿病）。最常见的合并症是动脉系统性高血压（88%），其次是糖尿病（44.6%）（表1）1）.41名糖尿病患者中，2人被诊断为1型糖尿病，39人被诊断为2型糖尿病。

65.2%的受试者（76.7%为男性，36.7%为糖尿病患者）的肌肉质量指数较低，其中10.9%为肌减少前期，23.9%为肌减少，30.4%为严重肌减少。

走路速度测试显示，男女之间存在显著差异，51%的女性压力较小( ）.然而，肌肉力量测试显示，男女之间没有显著的统计学差异( ）.

研究对象的血清硬化蛋白平均水平为86.9 ± 39 pmol/L，男性高于女性（94.6 ± 41.7对73.8 ± 30.3; ）.

有糖尿病和无糖尿病的受试者之间的差异如下：前肌细胞减少症（4.9%对15.7%）；肌细胞减少症（17.1%对29.4%）；严重肌细胞减少症（31.7%对29%）( ）.在61%的糖尿病患者和51%的无糖尿病患者中发现步行速度受损。在80.5%的糖尿病患者和64.7%的无糖尿病患者中观察到肌力下降（表1）2）.

血清硬化蛋白水平与肌肉质量指数呈负相关，而糖尿病和硬化蛋白水平之间观察到正相关。血清硬化蛋白水平在肌肉质量指数低的个体中显著升高(94.9±40.7; ）糖尿病组(97.2±46.6; ）(表3.）.在单因素分析中，低瘦体质量糖尿病患者的高水平硬化蛋白也很重要(114.5±51.7; ）.

男性的无脂体重指数与肌肉力量呈正相关( ）.然而，年龄与该指数呈负相关。

4.讨论

本研究确定了血液透析患者骨骼肌减少的患病率，并评估了这些糖尿病患者与血清硬化蛋白浓度的相关性。肌肉力量评估、身体表现和肌肉质量测量显示，31.7%和29.4%的患者，有糖尿病和没有糖尿病，分别有肌肉减少。Kim等人[12]对95名接受血液透析的患者进行评估，发现他们的平均年龄为63.9岁 ± 10.0%，57.2%为男性，67%患有糖尿病。一项评估慢性肾脏疾病患者保守治疗肌减少症的患病率及其与死亡率的相关性的研究报告显示，53%的患者年龄在60岁以上，62%为男性，49%为糖尿病患者[13］.

在这个示例的个人平均年龄为56.8±15.6年,我们研究发现低肌肉质量指数和sarcopenia 65.2%和23.9%的患者,分别与患病率男性高于女性(32.8%比8.8%),和确定诊断糖尿病的17.1%的个人。Pereira等[14]在他们的研究中，他们使用生物阻抗和测力计诊断了一组平均年龄为60.3岁的人的肌肉减少症 ± 11.9，其中82.4%为男性，5.9%的患者存在肌肉减少症，35.3%的患者存在糖尿病。然而，肌肉减少症患病率的差异可能与我们的研究评估了已经接受血液透析的慢性肾病患者的事实有关，也与我们使用肌肉减少症诊断标准的事实有关，不仅是低肌肉质量指数与肌力降低的关联，但也有低肌肉质量与步行速度降低的关联。韩国对810人进行的一项研究发现，通过全身密度测定法，其中15.7%的人存在肌肉减少症，并显示糖尿病患者出现肌肉减少症的几率是未患糖尿病患者的三倍，这进一步证实了糖尿病易患肌肉减少症的数据[15］.

与我们的发现相印证的是，在韩国三个血液透析中心按照EWGSOP标准进行的一项研究，使用生物阻抗和测力仪，发现前肌少症和肌少症的患病率分别为9.5%和33.7% [16］.中国的一项研究显示，前肌少症(14.4%)和肌少症(14.8%)的结果不同。虽然本研究也使用生物阻抗和测径仪来诊断肌肉减少症，但根据亚洲肌肉减少症工作组(AWGS)定义的标准，使用了不同的参数[15］.

本研究显示，与非糖尿病组相比，糖尿病组的步行速度和肌肉力量受损更为普遍(分别为61% vs. 51%和80.5% vs. 64%)，但单变量分析无显著差异。在对公众进行的多变量分析中，我们观察到女性出现低步行速度的几率是男性的4.3倍(IC 95% 1.663-11.066; ）.Wang等[17在他们的研究中，没有发现糖尿病患者与对照组相比，男性和女性的肌肉力量有任何显著差异。然而，在步行速度测试中，他们注意到男性之间的显著差异(1.08±0.22 vs. 1.23±0.18， ）女性(1.07±0.26 vs. 1.26±0.16) ）.在一项研究中也发现了类似的数据，该研究比较了患有2型糖尿病的无慢性肾脏疾病女性的生理功能(12.4±5.9 kg vs. 13.4±5.3 kg; ）［13］.

我们的研究发现，研究组的血清硬化素水平平均为86.9±39.0 pmol/L，男性高于女性(94.6±41.7 vs. 73.8±30.3)。校正潜在混杂因素后，血清硬化蛋白水平与肌肉质量指数呈负相关( ）与糖尿病( ）.糖尿病组血清硬化蛋白水平平均值显著高于糖尿病组(97.2±46.6 vs. 79.7±31.2; ),男性居多(109.5±50.9 vs. 77.4±31.2; ）.一项对糖尿病血液透析患者的研究表明，与非糖尿病患者相比，患者的硬化蛋白水平较高[18］.对于未进行透析的糖尿病患者，其他研究表明与非糖尿病人群相比，硬化蛋白含量增加[19- - - - - -21，这可能至少部分地解释了糖尿病患者骨性脆弱的机制。

Kim等人[12]在他们的研究中，评估了一组302名在两家韩国医院内分泌和肾脏科诊所接受治疗的糖尿病患者，并将他们的样本按肾小球滤过水平分组分发。他们发现糖尿病患者血清硬化蛋白水平升高，男性的硬化蛋白水平明显高于女性（121.4%） ± 6.8对76.1 ± 6.5 pmol/L， ）.硬化蛋白水平在肾小球滤过率最差的患者中较高，强调了硬化蛋白与肾功能的关系。该数据与Pelletier等人的发现一致[18研究发现，患有慢性肾病的患者的硬化蛋白水平高于对照组。

血清硬化蛋白水平与低肌肉质量呈显著负相关(94.9±40.7; ）.这可以通过研究证明，硬化蛋白是由机械刺激调节的。Robling等人[22在他们的研究中，研究了在机械刺激和废弃的环境中促进硬化蛋白调节的作用。该研究的结论是，硬化蛋白水平通过机械刺激降低，并与组织张力的分布密切相关，从而改善骨形成。

在男性中，无脂肪质量指数与肌肉力量呈正相关，而年龄与该指数呈负相关。

关于硬化蛋白和血清甲状旁腺激素浓度，我们没有发现它们之间存在显著相关性，这与之前的研究一致[15，18而未进行血液透析的肾功能不全患者甲状旁腺激素水平无显著差异。相比之下，Cekja等人[23，发现硬化剂与甲状旁腺激素呈负相关( ， ）.我们的糖尿病患者比非糖尿病患者的硬化蛋白浓度更高，BMI、WC和HC等肥胖测量值也明显更高。另一个有趣的领域是，一项对健康人群的研究表明，BMI与男性和女性脂肪和硬化蛋白之间存在正相关[24］.

相比之下，ARCH研究评估了Romosozumab(一种抑制硬化素的单克隆抗体)和Alendronate在预防骨质疏松症女性骨折方面的比较，尽管显示出更高更快的骨量增加和髋骨骨折的减少，观察到心血管事件发生率更高(2.5% vs 1.9%)。在一项双盲研究中，服用Romosozumab组的心血管事件比服用阿仑膦酸组更常见，缺血性心脏和大脑事件导致了这种不平衡[25］.

该研究中出现的严重心血管不良事件比FRAME研究(该研究评估仅服用Romosozumab 1年的骨质疏松女性椎体骨折的存在情况)中更多，[26]这些事件的发生率在服用罗莫珠单抗组和安慰剂组之间是平衡的。这些事件的潜在机制可能是硬化蛋白在血管平滑肌中的作用，因为研究表明，SOST存在于其他组织中，包括主动脉血管平滑肌因此，服用罗莫珠单抗可以改变血管重塑，而血管重塑通常是通过Wnt途径诱导的。除此之外，硬化蛋白在血管钙化区域受到积极调节。另一种可能性虽然很遥远，但与之相比的药物阿仑膦酸钠具有心脏保护作用，因此可以减少患者的心血管事件数量omosozumab组似乎比预期的要高[27］.

5.结论

我们发现糖尿病血液透析患者血清硬化蛋白浓度较高，与肌肉质量呈负相关。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

所有的作者都对这部著作做出了同样的贡献。

致谢

这项研究得到了巴西累西腓伯南布哥大学医学院阿加门农Magalhães医院内分泌学和糖尿病部的支持和实施。2019年6月，在旧金山举行的美国糖尿病协会科学会议上，这项工作以海报的形式部分展示。

参考文献

1. A.J.Cruz Jentoft，J.P.Baeyens，J.M.Bauer等人，《肌肉减少症：欧洲关于定义和诊断的共识：欧洲老年人肌肉减少症工作组的报告》年龄与老化第39卷第3期4，页412-423,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
2. M.E.Khamseh、M.Malek、R.Aghili和Z.Emami，“肌肉减少症和糖尿病：发病机制和后果，”英国糖尿病与血管疾病杂志，第11卷，第5期，第230-234页，2011年。视图:出版商网站|谷歌学者
3. B. P. Martinez, A. K. M. S. Batista, I. B. Gomes, F. M. Olivieri, F. W. R. Camelier, and A. A. Camelier，“住院老年患者肌肉骨骼疾病的病理生理学中肌肉减少症的频率及其相关因素”，BMC肌肉骨骼疾病，第16卷，第5期。1，页108,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
4. F. Lamarca, J. J. Carrero, J. C. D. Rodrigues, F. G. Bigogno, R. L. Fetter, and C. M. Avesani，“老年维持性血液透析患者骨骼肌减少发生率:不同诊断标准的影响”，营养、健康与衰老杂志，第18卷，第7期，第710-717页，2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
5. C. Beaudart, J. Y. Reginster, J. Petermans et al，“生活质量和身体成分与骨骼肌减少有关:SarcoPhAge研究”实验老年学，第69卷，第103-110页，2015年。视图:出版商网站|谷歌学者
6. S.A.Jackowski、R.A.Faulkner、J.P.Farthing、S.A.Kontulainen、T.J.Beck和A.D.G.Baxter-Jones，“在青春期生长突增期间，股骨近端骨强度指数的变化之前出现峰值瘦组织质量累积。”骨头，第44卷，第5期。6, pp. 1186-1190, 2009。视图:出版商网站|谷歌学者
7. R. Armamento-Villareal, C. Sadler, N. Napoli等人，“肥胖老年人体重减轻会增加血清硬化蛋白并损害髋关节几何，但这两种情况都可以通过运动训练加以预防。”骨与矿物研究杂志，第27卷，第5期，第1215-1221页，2012年。视图:出版商网站|谷歌学者
8. V.M.Brandenburg，P.D'Haese，A.Deck等人，“从骨骼疾病到心血管疾病的12个步骤——硬化蛋白作为CKD-MBD主要参与者的进化，”小儿肾脏学第31卷第1期2, pp. 195-206, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
9. A. Gay和D. A. Towler，《心血管疾病中的Wnt信号:机遇与挑战》，脂质学的最新观点第28卷第2期5, pp. 387-396, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
10. R.N.Foley、C.Wang、A.Ishani、A.J.Collins和A.M.Murray，“美国普通人群的肾功能和肌肉减少症：NHANES III，”美国肾病杂志第27卷第2期3，页279-286,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
11. N.Ozkayar，B.Altun，M.Halil等人，“肾移植受者肌肉减少症的评估，”肾泌尿学月刊，第6卷，第4期，第1-5页，2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
12. S. H. Kim, S. Y. Yoon, S. k .Lim, Y. Rhee，“肾功能障碍对2型糖尿病患者循环硬化蛋白水平的影响”，国际内分泌学杂志， 2014年第1期，文章编号715908,5页，2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
13. a . G. Nilsson, D. Sundh, L. Johansson等人，“老年妇女2型糖尿病与较好的骨微结构有关，但骨材料强度较低，身体功能较差:一项基于人群的研究。”骨与矿物研究杂志，第32卷，第2期5，第1062-1071页，2017。视图:出版商网站|谷歌学者
14. R. A. Pereira, A. C. Cordeiro, C. M. Avesani等，“保守治疗慢性肾脏疾病中的肌少症:患病率和死亡率的相关性”，肾脏透析移植，第30卷，第2期10, pp. 1718-1725, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
15. T. N. Kim, M. S. Park, S. J. Yang等，“2型糖尿病患者肌肉减少症的患病率和决定因素:韩国肌肉减少症肥胖研究(KSOS)”，糖尿病护理第33卷第3期7, pp. 1497-1499, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
16. J. C. Kim, K. Kalantar-Zadeh和J. D. Kopple，“老年终末期肾病患者的虚弱和蛋白质能量消耗”，美国肾脏学会杂志，第24卷，第2期3, pp. 337-351, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
17. Wang T.， Feng X.， Zhou J. et .，“2型糖尿病与中国老年人肌少症和前肌少症风险增加相关”，科学报告，第6卷，第2期1, p. 38937, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
18. 佩尔蒂埃，杜布尔，m . c。Carlier, A. Hadj-Aissa, and D. Fouque，“成人CKD患者肾功能与血清硬化蛋白的关系”美国肾脏学会临床期刊，第8卷，第5期，第819-823页，2013年。视图:出版商网站|谷歌学者
19. T.Neumann，L.C.Hobbauer，M.Rauner等人，“1型糖尿病患者循环硬化蛋白水平的临床和内分泌相关性，”临床内分泌学，第80卷，第2期。5, pp. 649-655, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
20. A.Gaudio，F.Privitera，K.Battaglia等人，“与wnt抑制相关的硬化蛋白水平/β-catenin信号传导和减少2型糖尿病的骨代谢，”临床内分泌与代谢杂志，第97卷，第10期，第3744-37502012页。视图:出版商网站|谷歌学者
21. 山本、山内和杉本，“硬化蛋白水平升高与2型糖尿病患者的椎体骨折相关，”临床内分泌与代谢杂志第98卷第1期10, pp. 4030-4037, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
22. A.G.Robling，P.J.Niziolek，L.A.Baldridge等人，“活体骨的机械刺激可减少sost/硬化蛋白的骨细胞表达。”生物化学杂志，第283卷，第9期，第5866-58752008页。视图:出版商网站|谷歌学者
23. D.Cejka，R.Marculescu，N.Kozakowski等人，“硬化蛋白的肾清除随着肾功能下降而增加，”临床内分泌与代谢杂志，第99卷，第5期。1, pp. 248-255, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
24. K.Amrein，S.Amrein，C.Drexler等人，“硬化蛋白及其与健康成年人体力活动、年龄、性别、身体成分和骨矿物质含量的关系，”临床内分泌与代谢杂志，第97卷，第1期，第148-154页，2012年。视图:出版商网站|谷歌学者
25. K.G.Saag，J.Petersen，M.L.Brandi等人，“罗莫佐单抗或阿仑膦酸盐用于骨质疏松症妇女骨折预防，”新英格兰医学杂志，第377卷，第15期，第1417-1427页，2017年。视图:出版商网站|谷歌学者
26. F. Cosman, D. B. Crittenden, J. D. Adachi等，“Romosozumab治疗绝经后女性骨质疏松症，”新英格兰医学杂志第375卷16, pp. 1532-1543, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
27. c·j·罗森，“Romosozumab-promising还是practice changing?”新英格兰医学杂志，第377卷，第15期，第1479-1480页，2017年。视图:出版商网站|谷歌学者

版权

版权所有©2020 Maria Carolina Medeiros等。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。