沿着心肾连续体的心血管和肾脏连接

摘要

心肾综合征包括众所周知的肾脏功能与心血管疾病之间的关系。无论是发达国家还是发展中国家，世界各地都有大量不同程度的心肾功能不全患者。影响其中一方的疾病大多与另一方有关。这种相互作用代表了一种被称为心肾综合征的临床疾病的发病机制。肾脏疾病和心血管疾病有相似的病因危险因素。大多数血管事件是由加速的动脉粥样硬化引起的。此外，心血管事件很少发生在没有基础疾病的患者;相反，它们通常发生在病理生理过程的最后阶段，导致进行性血管损伤，包括重要器官损伤，特别是肾脏和心脏，如果这些因素不受控制。慢性肾脏疾病是一个新的危险因素包括在这一阶段加速血管和心脏损害。

1.介绍

肾功能和心功能之间的相互作用对调节功能和血流动力学控制非常重要。肾脏在体液平衡、电解质平衡和血压调节中起着中心作用[1]。心脏和肾脏之间的关系发生在多个水平，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统(SNS)、利钠肽、内皮素和抗利尿激素[2]。因此，了解这两个重要的系统对改善心肾疾病患者的管理至关重要。人口老龄化、高血压、2型糖尿病、肥胖和其他心血管(CV)危险因素的发病率增加与心肾疾病的发病率增加有关。因此，心力衰竭和慢性肾脏疾病(CKD)的患病率持续增加并不令人惊讶。此外，有研究表明，在心衰和急性冠状动脉综合征患者中，即使是轻度至中度肾功能恶化也与较高的发病率和死亡率相关[3.]。多项流行病学数据和临床研究显示CKD与CV疾病发病率和死亡率加速之间存在密切关系[4]。此外，尽管由于心血管危险因素的控制和最佳的治疗管理，冠状动脉疾病的死亡率在过去十年中下降了35%，但CKD患者在这一时期并没有实现这一趋势。大量CKD患者在进展为终末期肾病(ESRD)之前死于心血管并发症，原发心脏病患者的肾功能障碍预示着心血管疾病的发病率和死亡率显著增加[5]。因此，随着人口的老龄化和心血管疾病危险因素的控制，特别是动脉高血压，了解肾脏功能障碍作为心血管疾病的致病因素的机制势在必行。

2.心肾疾病的病理生理机制

心血管病是全球范围内死亡和严重发病或致残的主要原因，没有基础疾病的患者很少发生心血管事件;相反，它们通常发生在病理生理过程的最后阶段，导致进行性血管损伤。这个阶段被称为心肾连续体[6]。数字1显示了心肾连续体的概述，阐明了从第一阶段开始动脉粥样硬化过程顺序发生的简化版本，在这一阶段中，可以检测到CVD危险因素，如果通过实施最佳的治疗方法适当控制病情，可以预防CVD危险因素。最近召开的一次共识会议提出了心肾疾病的分类，包括根据其病理生理机制将心肾综合征分为五种亚型[7]。

肾脏疾病和心血管疾病具有相同的致病危险因素，包括高血压、血脂异常、糖代谢紊乱、吸烟、肥胖和缺乏运动。如果这些因素得到控制，那么动脉粥样硬化过程的演变和进一步的靶器官损伤(TOD)或CV事件就可以得到预防。因此，预防不仅可以在第一阶段进行，而且可以在整个连续过程中进行。随着心肾过程的进展，动脉粥样硬化血管损害也会发生，亚临床器官损害也会被发现。这是连续血管疾病的中间阶段，也是心血管疾病总体风险的决定因素。这一阶段包括CKD，许多与肾功能下降相关的情况，如贫血、继发性甲状旁腺功能亢进或致动脉粥样硬化物质积累，成为新的CVD危险因素，加速血管疾病的发生。正如氯沙坦干预高血压终点降低(LIFE)研究显示的那样，此时的治疗方法可以使CV损伤恢复，在该研究中，尿白蛋白/肌酐比值(UACR)的降低和左室肥厚(LVH)的回归与CV事件的低发生率相关。因此，必须针对心血管疾病的危险因素制定严格的目标。关于TOD在确定有无高血压个体心血管疾病风险方面的关键作用，目前已有大量证据。如果CV损伤没有得到恢复，这一过程就会发展为CV事件，并将CKD发展为显性肾病和CVD。 Although prevention strategies must be present along the continuum, interventions at this point should only retard the occurrence of CV and renal events [8]。这一阶段代表了血管疾病进一步进展的情况，导致症状性TOD(心肌梗死、心绞痛、中风、短暂性缺血发作、晚期慢性肾功能衰竭、外周动脉疾病)的出现，最终导致终末期肾脏疾病(ESRD)或死亡。在这个阶段，我们能做的最好的事情就是延缓这种事件发生的可能性。

3.与肾脏疾病相关的心血管疾病

心肾连续体的基础是病理生理连续体，它描述了在分子和细胞水平上的进展过程，表现为临床疾病。在过去的二十年中，大量的研究提供了更多的关于治疗干预的知识，能够沿着连续体进行干预。

因此，当可以评估CVD的危险因素时，这个过程就开始了。在心肾疾病的第一阶段，预防方法是中断疾病进展最相关的策略[9]。在这个意义上，一些数据已经证明，没有肾损害证据的高危患者可能受益于早期治疗干预。多中心、双盲、随机贝加莫肾病糖尿病并发症试验(BENEDICT)评估了药物干预是否可以预防无器官损害证据的高危患者的微量白蛋白尿。主要结果显示，干预降低了微量白蛋白尿的发生率[10]。来自其他正在进行的试验的证据将阐明这个问题，以及随机奥美沙坦和糖尿病微量白蛋白尿预防(ROADMAP)研究——安慰剂对照、多中心、双盲、一项平行组研究调查了血管紧张素受体阻滞剂(ARB)奥美沙坦美多索米对2型糖尿病高血压患者微白蛋白尿发生率的影响，并以血压<130/80 mmHg为目标。此外，ROADMAP还将分析奥美沙坦美多索米对视网膜病变和其他微血管循环的影响[11]。糖尿病视网膜病变坎地沙坦试验(DIRECTs)的结果被设计用来检测当使用ARB坎地沙坦阻断血管紧张素II型1型受体时糖尿病视网膜病变的初级(发病率)和二级(进展)预防。二级预防仅适用于白蛋白尿正常、血压正常或接受治疗的高血压2型糖尿病患者。该试验系列还将支持阻止导致CV损伤的动脉粥样硬化进程进展的预防策略[12]。

对有多种危险因素的人进行最佳管理是至关重要的，特别是当高血压与其他疾病相关时。由于认识到一些降压药可能会产生不良的代谢作用，因此进行了降压药治疗试验来调查新发糖尿病的发生率。几乎所有以新发糖尿病为终点的试验都显示，与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、arb或钙拮抗剂相比，利尿剂和/或受体阻滞剂治疗的患者的发病率明显更高[13- - - - - -16]。血管紧张素受体拮抗剂[17]及高等教育机构[13[已被证明与钙拮抗剂相比与显著减少糖尿病新发病例有关。正在进行的替米沙坦单独和联合雷米普利全球终点试验(ONTARGET)比较了替米沙坦、雷米普利和它们的联合在预防高危患者心血管疾病发病率和死亡率方面的作用[18]。替米沙坦被选为ONTARGET的ARB，因为它在两次给药之间的24小时内提供持续的降压活性[19]。之所以选择ACEI雷米普利作为比较对象，是因为在心脏结局预防评估(HOPE)试验中，雷米普利被证明在类似患者人群中降低心血管事件的发生率[20.]。入选ONTARGET的患者有血管疾病(冠状动脉疾病、外周动脉闭塞疾病、中风)或糖尿病伴TOD。主要转归是CVD、死亡、卒中、急性心肌梗死和充血性心力衰竭住院的复合终点。各种肾脏终点也包括在内。替米沙坦随机评估研究(TRANSCEND)是ONTARGET的一项平行研究，比较了替米沙坦与安慰剂在ACEIs不耐受患者的CV保护作用[18]。该试验的初步结果已经发表，并强调替米沙坦在治疗血管疾病或高危糖尿病患者方面与雷米普利相当，而且耐受性更好[21]。这两种药物的联合使用与更多的不良事件相关，但没有增加效益。预计这项试验将提供更多关于心肾连续体预防的证据，包括超过15万病人年的数据。预防高血压试验(TROPHY)假设坎地沙坦的早期治疗可能预防或延迟高血压的发病。主要结果显示坎地沙坦在预防高血压方面优于安慰剂[22]。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结局试验(ASCOT)评估了高血压患者使用他汀类药物的益处[23]。在一万多名有高血压和额外心血管危险因素且血清总胆固醇<6.5 mmol/L的患者的治疗中加入阿托伐他汀，与安慰剂相比，血清总胆固醇降低了19.9%。这在总CV和肾脏事件(减少36%)和卒中(减少27%)方面都有显著的好处。近日，通过联合治疗避免收缩期高血压患者心血管事件(ACCOMPLISH)试验提前终止，因为该试验达到了预定的疗效结果，并有一项中期分析报告。该试验招募了超过11,400名接受氨氯地平联合苯那普利或氢氯噻嗪联合苯那普利的患者。心血管疾病发病率或死亡率的主要综合终点被定义为心血管疾病导致的死亡、致死性或非致死性心肌梗死、致死性或非致死性中风、血运重建或需要住院治疗的不稳定心绞痛。与氢氯噻嗪/苯那普利相比，氨氯地平/苯那普利治疗可显著降低CVD发病率和死亡率(相对风险(RR) 0.80;95%置信区间(CI) 0.71-0.90) [24]。这些相互关联的CVD危险因素导致的机械和化学损害促进了血管损伤的一般进展，这些损伤始于内皮功能障碍和动脉粥样硬化。这导致终末器官损害，如LVH、亚临床动脉粥样硬化血管损害和肾脏损伤，可通过微量白蛋白尿和肾功能紊乱(估计肾小球滤过率(eGFR) <60 mL/min/1.73 m)检测到²或血清肌酐轻微升高)。在第二阶段，血管损伤过程可能会消退，抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)已被证明是最有效的药物干预，同时严格控制CVD危险因素。

专门研究动脉高血压的国际指南认为，微量白蛋白尿、血清肌酐值升高和eGFR降低是导致其他共存因素增加风险的主要心血管疾病危险因素[25- - - - - -27]。高血压患者肾脏损害的诊断通常基于肾功能下降和/或尿白蛋白排泄升高。肾功能下降是根据肾脏病饮食改良(MDRD)公式计算的eGFR分类的，该公式评估年龄、性别、种族和血清肌酐[28]。eGFR <60 mL/min/1.73 m²显示CKD 3期，而值<30和15 mL/min/1.73 m²表明CKD分期分别为4期和5期[29]。Cockcroft-Gault公式估计肌酐清除率(CrCl)，并基于年龄、性别、体重和血清肌酐[30.]。该公式适用于>60 mL/min范围，但高估了CKD 3-5期的CrCl [31]。这两种方法都有助于检测血清肌酐值仍在正常范围内的轻度肾功能受损。

GFR的降低和CVD风险的增加也可能从血清胱抑素C水平的升高中推断出来[32]。血清肌酐浓度升高或eGFR(或CrCl)降低表明肾小球水平的血浆滤过率降低，而尿白蛋白或蛋白排泄增加则表明肾小球滤过屏障紊乱，导致白蛋白通过增加。微白蛋白尿已被证明可以预测1型或2型糖尿病患者显性糖尿病肾病的发展[33]。然而，只有大约40%的2型糖尿病患者会出现微量白蛋白尿，其中大约50%会在接下来的10年内出现微量白蛋白尿[34]。相比之下，在糖尿病和非糖尿病高血压患者中，微量白蛋白尿，即使低于目前考虑的阈值[35，已经被证明可以预测CV事件。一些研究报告了心血管病和非心血管病死亡率与尿蛋白/肌酐比值之间的持续关系，男性为3.9 mg/g，女性为7.5 mg/g [36]。因此，“微量白蛋白尿”一词可能具有误导性(因为它也错误地暗示轻微的损伤)，理论上应该用“低级别白蛋白尿”一词代替[37]。微量白蛋白尿可以通过将尿白蛋白浓度标度为尿肌酐浓度的方法在点尿样本中测定(24小时或夜间的尿液样本由于尿液取样不准确而被禁止)。微白蛋白尿增加心血管疾病风险的初步证据来自对高危患者的观察[38]。HOPE研究的数据[39]证实了微量白蛋白尿的预测价值，其预测能力与既往冠状动脉疾病的预测能力相似，对伴发和不伴发糖尿病患者的预测能力相同。尿白蛋白排泄(UAE)作为非糖尿病高血压患者和普通人群心血管疾病危险因素的相关性也已得到证实[40]。其中一些研究表明，尿白蛋白和心血管疾病风险之间的关系是一个连续的关系，它开始于较早表明的确定的截止点以下。可以肯定的是，UAE和GFR降低都与心血管疾病风险的增加独立相关，当两者同时存在时，心血管疾病风险尤其高[41]。事实上，当eGFR下降<60 mL/min/1.73 m时，蛋白尿的患病率，无论是微观的还是宏观的，都会增加²［42]。

发展为ESRD的患者是发展为不同形式CKD的群体中的少数。他们可以被认为是幸存者，因为在ESRD发展之前，大部分CKD患者的死亡是由CVD造成的[43]。反过来，先进的CVD又促进了CKD的发展，CKD和CVD之间的关系就形成了恶性循环。CKD和CVD是如此密切相关，这使得人们对研究高血压、心力衰竭和心肌梗死后患者的肾功能演变的试验越来越感兴趣。这种兴趣是完全合理的，因为，在所有这些情况下，肾功能改变可预测心血管事件或死亡的发展。

即使在早期阶段，CKD也会增加任何高血压患者和任何已确定形式的CVD患者的CVD风险[44]。CKD人群中CV事件的减少需要实施有效的综合治疗干预，保护肾脏和CV系统。这些干预措施必须在CKD的最初阶段实施，严格的血压控制对于任何CVD风险和高血压升高的患者都是必要的。在没有其他心血管疾病危险因素的情况下，血压升高是考虑心血管疾病高风险的必要条件。相比之下，当患者存在三种或三种以上相关的CVD危险因素、TOD、糖尿病或相关的临床条件时，只需要正常的高血压水平或更低的值就可以进行相同的评估。因此，高血压和高附加心血管疾病风险的患者可以在心血管和肾脏疾病连续体的三个阶段中的任何一个发现。一旦肾功能出现轻微的紊乱，心血管疾病的风险就会继续增加，直到发生ESRD。

随着肾功能下降，TOD出现，CKD增加了一些临床特征，随着动脉粥样硬化疾病的进展，心血管事件的可能性增加。ckd诱导的贫血和继发性甲状旁腺功能亢进会使有或无心肌病患者的预后恶化，纠正这些情况对于降低心血管疾病的绝对风险至关重要[45，46]。根据血清肌酐水平，在提交作者高血压单元的患者中，7.6%的患者肾功能下降，25%的患者CrCl下降[47]。基于社区的纵向研究表明，CKD是包括心肌梗死、致死性充血性心力衰竭、中风和死亡在内的复合研究结果的独立危险因素[48]。在原发性高血压和肾功能正常的患者中(定义为eGFR >90 mL/min/1.73 m²)，那些在13年随访期间罹患CKD的患者心血管事件发生率比那些肾功能完好的患者高2.5倍[49]。正如在高血压人群中广泛证明的那样，CVD风险越高，CKD患病率就越高[50]。

肾功能不全和心血管不良事件之间关系的证据最初是在心血管疾病死亡发生率升高的ESRD人群中记录的。大约50%的ESRD患者死于CVD, CVD死亡率远远高于普通人群中年龄调整后的CVD死亡率。这种差异存在于所有年龄层，但最明显的是在较年轻的年龄组，其中ESRD患者的CVD死亡率>是同龄肾功能正常对照组的300倍[51]。到ESRD发生时，40%的患者有CHF的迹象，其中85%的患者左室结构和功能异常

肾脏疾病和心血管疾病死亡率之间的关系也已被证明适用于中度肾功能损害的患者。事实上，大多数患者的eGFR <60 mL/min/1.73 m²死于cvd相关原因，而不是发展为ESRD。此外，心脏结构和功能异常的证据已经被证实。利用超声心动图技术和诊断LVH的可比标准描述了肾功能不全人群的心脏结构数据，发现CrCl为>30 mL/min的患者LVH患病率为16%，CrCl <30 mL/min的患者LVH患病率为38% [52]。因此，LVH在肾功能不全患者中很常见，甚至在他们进展到透析之前，所以LVH的患病率与肾功能恶化的程度相关。许多报告显示，肾功能损害和心血管疾病死亡率增加之间的关系已扩展到肾脏功能障碍的范围，甚至包括最轻微的肾脏疾病。此外，这种关系似乎在基线CV健康程度广泛不同的人群中得以维持。LVH是高血压人群不良预后的独立预测因子，在LIFE研究中，它与白蛋白排泄的关系与年龄、血压、糖尿病、种族、血清肌酐水平或吸烟无关[53]。与左室几何形状正常的患者相比，在左室向心性重塑组中，高血压和左室偏心性或同心性的患者微白蛋白尿发生率大约高2倍。虽然高血压患者肾功能受损和左室肥厚的临床意义尚不完全清楚，但许多报告将肾白蛋白渗漏与发病率和死亡率联系起来。

LIFE研究还表明，UACR的简单测量进一步细化了左室几何形状的风险分层，LVH患者同时有蛋白尿的风险增加，这种情况应进一步调查，以改善治疗和咨询。在糖尿病患者中，随着UACR值的升高，CVD终点的风险呈逐步增加的趋势。数据表明，蛋白尿水平低于通常作为糖尿病患者切点的水平，说明患者心血管疾病发病率和死亡率的风险增加。UACR不能预测心肌梗死的风险。也许糖尿病本身是CVD发病率和死亡率的一个强有力的预测因子，在蛋白尿水平相当低的人群中，蛋白尿作为一个危险因素的影响部分重叠。其他研究表明，蛋白尿低于确定值是有或无糖尿病患者CHF的危险因素，这意味着其他人群的蛋白尿和CVD风险之间的关系不能直接应用于非糖尿病高血压患者[54]。

全球(所有风险因素)(AU:全球,这意味着在全球范围内,还是把所有风险因素在个别病人?)和严格控制的和心血管疾病的危险因素和治疗行动为了回归已经建立了血管损害必须医疗战略的基石,因为,如果不停止,CKD的cardiorenal连续进展(蛋白尿,eGFR <30 mL/min/1.73 m²)、显性心血管疾病和中风。目前的干预措施主要集中在CV和肾脏事件的延迟发展上[27]。当UACR降低并避免GFR下降时，CV事件和随后的死亡显著减少。如果肾功能下降进展到最后阶段，就会出现蛋白尿。在2型糖尿病中，血管紧张素II拮抗剂氯沙坦(RENAAL)试验降低NIDDM终末点的数据显示，治疗前6个月蛋白尿的变化与长期肾保护程度近似线性相关:前6个月蛋白尿每减少50%，随后随访中ESRD风险就会减少45% [55]。此外，对伊贝沙坦在糖尿病肾病试验(IDNT)的二次分析表明，在研究的第一年，当蛋白尿增加时，肾功能衰竭的风险降低[56]。随后，这两项研究(IDNT和RENAAL)证明，无论血压控制如何，ARB(厄贝沙坦或氯沙坦)在减缓肾病进展方面比传统疗法或钙通道阻滞剂更有效。此外，对这两项大型试验的二次分析表明，ARB的效果和血压水平之间存在一些相互作用。我们还可以得出结论，在两项试验中，最佳的血压水平往往会放大ARB的肾保护作用。在参与微量白蛋白尿、心血管和肾脏结局-心脏结局预防评估(MICRO-HOPE)的高血压、微量白蛋白尿和2型糖尿病患者的大队列研究中，与其他治疗相比，ACEI在降低显性肾病发生率方面更有效[57]。此外,Irbesartan的2型糖尿病患者微蛋白尿和(IRMA-2)研究表明,治疗与ARB Irbesartan比传统疗法更有效预防临床蛋白尿的发展和支持所料,回归正常蛋白尿患者微量白蛋白尿和2型糖尿病,尽管血压控制相似[58]。

4.以肾脏预后为重点的全球治疗方法

肾小球滤过率(GFR)的下降是可变的，由于蛋白尿的存在，糖尿病肾病患者的下降速度通常更快。几种治疗方案已被证明是有效的速度减缓肾功能下降。在这些治疗方法中有降压药(最好是ACEIs和/或血管紧张素II拮抗剂)、低盐低蛋白饮食和降脂药物[59]。不幸的是，为了使这种治疗最有效且符合欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会指南，有必要在患者肾功能明显丧失之前的早期疾病阶段对其进行识别。通过估算肾小球滤过率和测量高血压患者的微量白蛋白尿可以简化这种鉴定。UACR水平约为>2 mg/g或估计的2 mg/天排泄率与心血管疾病、心肌梗死、中风和血压升高的死亡显著相关。因此，治疗期间蛋白尿水平的降低可以转化为高血压血管异常的恢复，从而降低总体风险。在2型糖尿病患者和糖尿病肾病,也非糖尿病患者肾脏疾病患者,数据显示,在肾素血管紧张素醛固酮系统干预减少蛋白尿的程度与肾脏保护的程度也降低心血管疾病风险的程度(60]。收缩压和舒张压的降低对降低蛋白尿水平很重要。尽管血压值和蛋白尿之间有着密切的关系，但与钙拮抗剂、β受体阻滞剂或利尿剂等多种不同的治疗干预相比，ACEIs和arb在高血压患者中显示出更显著的减少微量蛋白尿的能力[61]。

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版权所有©2011 José A. García-Donaire和Luis M. Ruilope。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。