适应性免疫反应的调节细菌两性离子多糖

文摘

pathogen-derived分子外国粒子的检测自适应免疫细胞触发T和B淋巴细胞增加保护细胞和体液反应,分别。最近免疫学进展阐明蛋白质和一些脂类生物分子,从而诱导保护性原则在微生物感染T细胞反应。多糖是微生物病原体和许多疫苗的重要组成部分。然而,研究关于激活适应性免疫系统的多糖最近才获得利益。传统上,多糖被认为是T cell-independent抗原没有直接激活T细胞或诱导保护性免疫反应。在这里,我们回顾最近的一些进展“碳水化合物免疫生物学”。一群细菌多糖,被称为“两性离子多糖(保证)”最近被确定为有效的免疫调节剂。保证所需的抗原的免疫调节效应的处理和表达的抗原呈递细胞,活化的CD4 T细胞和亚种群CD8 T细胞和宿主细胞因子反应的调制。也在本文中,我们讨论这些独特的免疫调节它的潜在用途的新疫苗接种策略对慢性炎症性疾病,自身免疫、传染性疾病、过敏和哮喘的条件。

1。介绍

免疫系统的主要作用是保护宿主免受微生物入侵和感染。而非特异性,先天免疫机制调解的第一阶段瞬态保护对抗入侵的病原体,更高级的适应性免疫机制预防微生物入侵和感染通过激活抗原T细胞和B细胞。适应性免疫反应是优越的先天免疫,因为他们提供病原体特异性和免疫记忆,有效防止未来再感染的主机由同一病原体(1]。

有效的自适应免疫反应的生成传染性病原体入侵的微生物病原体的识别需要T细胞和B细胞。而B细胞可以识别本机病原体表面蛋白抗原,T细胞不能直接识别病原体的表面分子。T细胞专门识别入侵病原体的抗原处理组件(2]。一个例外是超级抗原,一群强大的抗原发生在各种细菌和病毒结合以外的正常T细胞受体(TCR)网站,与多个细胞分子和激活T细胞的反应是非(3,4]。抗原呈递细胞(apc)的一组特殊细胞有效的过程和现在的自我,异物pathogen-derived抗原的T细胞识别(5- - - - - -7]。专业的装甲运兵车,如树突状细胞(dc)、巨噬细胞和B细胞、高效流程pathogen-derived分子在细胞间产生可以加载到主要组织相容性抗原片段分子(一起)。一起然后抗原片段呈现给T细胞识别(5]。而提出的CD4 + T细胞识别抗原MHC II级(MHCII)分子抗原MHC类提供的我(MHCI)是公认的CD8 + T细胞。尽管微生物病原体是由蛋白质、碳水化合物、脂类、蛋白质和核酸,只有抗原目前被认为是处理和装甲运兵车在MHC分子的t细胞识别和激活(5,8- - - - - -10]。几项研究使用TCR转基因小鼠模型表明,T细胞积极选择peptide-MHC复合物的胸腺皮质,和晶体结构的可用性TCR-peptide-MHC-complexes [11)强化了理论只T细胞识别抗原肽。这些研究的结果进一步证实了这个概念,只有蛋白质的抗原诱导适应性T细胞反应。然而,重要的问题仍末端抗原是否可以激活T细胞在一个MHC-restricted方式。糖脂的CD1-mediated演示的发现γδT细胞(12,13),αβTCR + NK T细胞(14)表明,T细胞也可以识别非蛋白分子。然而,碳水化合物抗原,致病菌和共轭疫苗的重要组成部分,被认为是T cell-independent抗原不呈现在MHC分子,不诱导T细胞激活(15]。然而,最近抗原处理和表示方法的研究进展和碳水化合物免疫生物学挑战这一传统概念。

2。细菌两性离子多糖激活CD4 T细胞

大部分的天然多糖分子组成的带负电荷(阴离子)糖分子。这些阴离子糖分子无法激活T细胞,不诱导b细胞抗体同形像开关(16]。然而,丹尼斯·卡斯帕的实验室确认的一组细菌多糖进行正面和负面指控在同一个重复糖分子,因此叫做“两性离子多糖(保证)”(17- - - - - -22]。致病的细菌菌株,如脆弱拟杆菌(b . fragilis),链球菌引起的肺炎(肺炎链球菌),金黄色葡萄球菌(年代。葡萄球菌),生产保证(22- - - - - -24]。的荚膜多糖抗原PSAb . fragilis(9343年和638年国家反恐怖主义中心的r) [22)和Sp1的肺炎链球菌血清型1 (24它是研究最广泛的。它的生物活性不同的菌株非常相似,因此,在本文中,我们使用术语保证代表全部。它显示一个扩展的右手螺旋结构中两个糖重复单位每转形成凹槽与正电荷暴露在表面(图1)[24,25]。由于这种独特的结构,它具有免疫调节活动,与其他多糖(26- - - - - -28]。实验研究在大鼠和小鼠显示腹腔内挑战与保证无菌盲肠的内容(SCC)佐剂诱导致病条件,如腹腔脓肿(26,29日]。鳞状细胞癌就未能引起脓肿形成。然而,皮下接种疫苗只使用它之前防止脓肿的腹腔内挑战归纳(30.]。腹腔脓肿形成,这通常发生在继发性腹膜炎和腹部手术,是一种保护机制使用的身体限制微生物病原体的传播。在它的初始和后续研究,ZPS-induced病态是t细胞依赖。在这些实验中,T-cell-deficient老鼠无法形成脓肿与保证(接种后31日,32]。进一步的实验与α/βTCR-knockout老鼠显示脓肿的形成依赖α/βTCR + T细胞(33]。CD4 T细胞的激活需要ZPS-mediated腹腔脓肿感应因为缺乏小鼠CD4 T细胞未能形成脓肿(33]。当脓肿形成抑制T细胞的转移从动物免疫与保证(34),这些结果表明,脓肿诱变和保护它的存在很可能由t细胞适应性免疫系统的组件。

(一)保证“PS A1”b . fragilis

(b)保证Sp1的肺炎链球菌1型

(一)保证“PS A1”b . fragilis
(b)保证Sp1的肺炎链球菌1型

图1

脆弱拟杆菌 肺炎链球菌 它的结构。(一)重复的糖分子PS A1携带两性离子电荷的动机。(b)保证Sp1血清型1。

它需要积极的免疫调节作用和负电荷图案作为单电荷的中和主题废除它的生物活性26]。的abscess-inducing功能b . fragilis,突变non-ZPS分子,严重减弱(35]。另一方面,non-zwitterionic分子转换成一个两性离子使分子生物活性(27,36]。这些研究表明,与大多数其他多糖,它代表一个独特的群体的碳水化合物能够激活适应性免疫系统的组件。

3所示。处理和表示它的CD4 t细胞激活

激活的T细胞蛋白质的抗原需要抗原处理的MHC分子其次是细胞识别和表示peptide-MHC复合物的表面上装甲运兵车[5,6]。另外,促有丝分裂的细菌超级抗原可以是非激活T细胞通过交联一起的装甲运兵车和Vβ独立子单元的细胞在细胞表面的细胞内抗原处理和表达途径。胞内抗原加工途径可分为外源性和内源性通路(6),但最近发现的抗原crosspresentation和自噬机制显示这两个通路之间重要的相声(9]。因为抗原crosspresentation和自噬机制他处(9),这些通路的重要性在保证处理和表示目前未知,本文主要关注传统的外源性途径。外源性途径,细胞外被吞饮到细胞的抗原或受体介导内吞作用是针对核内体,然后成熟,与溶酶体融合。在溶酶体中,蛋白质抗原被溶酶体酸性水解酶酶降解成小分子抗原肽,可以装上MHCII MHCII-like分子的帮助下(在老鼠和人类HLA-DM DM)(了5])。peptide-MHCII复合物通过tubule-vesicular结构然后运输到细胞表面,他们在哪里定位细胞识别的CD4 T细胞(37,38]。内生途径,细胞内外国抗原和自体蛋白水解酶处理。生成的肽片段然后运到的内质网(ER)抗原加工相关转运体(TAP)的蛋白质。呃,肽片段安装MHCI分子(7,9]。peptide-MHCI复合物运送到细胞表面,然后被CD8 T细胞。

最近的研究表明,它是由几个组件处理的外源性途径参与蛋白质抗原的处理和讨论如下。最近观察到ZPS-mediated CD4 T细胞的活化需要直接接触MHCII-expressing apc (24)表明一个exogenouse抗原处理通路可能存在的保证。此外,ZPS-mediated CD4 T细胞的活化需要多糖的内化到apc胞饮和内吞作用39,40]。相关研究表明,它PSA1b . fragilis被降解成小多糖单位一氧化氮(NO)在endosomal隔间(40]。的ZPS-containing胞饮作用或核内体进行了进一步成熟,并与溶酶体融合39,40]。未能与内质网检测保证定位标记(TLS WKM,未发表的数据),表明这些多糖不太可能提供的加工和内源性抗原处理和表示通路(40]。在溶酶体,保证colocalize MHCII分子和各种蛋白质抗原包括卵清蛋白(39,40]。类似于蛋白质抗原,溶酶体隔间的酸化,激活溶酶体酸性水解酶,分解复杂的蛋白质抗原成更小的抗原肽,需要ZPS-induced活化的CD4 T细胞(24,40- - - - - -42]。有趣的是,生化分析表明,它绑定到MHCII分子(24,40,43),这种绑定需要两性离子电荷主题(40]。它绑定MHCII分子DM的催化活性,需要一个伴侣分子促进肽编辑和加载到MHCII分子溶酶体。在缺乏DM,它没有绑定到MHCII分子(39,40,43]。活细胞成像分析表明ZPS-MHCII复杂逆行运输机制,通过MHCII tubular-vesicular从溶酶体结构的细胞表面抗原呈递细胞(39]。正如所料,逆行MHCII-mediated运输保证从溶酶体到细胞表面的抑制在缺乏DM分子(39]。因此,在缺乏DM伴护活动,它既不绑定到MHCII也不运输到细胞表面表达CD4 T细胞。综上所述,上述研究表明,结合它在溶酶体MHCII不是偶然的,而是由高度特定事件。

与传统的抗原,细菌超级抗原不需要细胞内处理步骤结合MHCII [44]。因此,细胞内处理和MHCII-mediated逆行运输要求的保证APC演示表明它不显示superantigen-like活动。同意这一观点,ZPS-activated CD4 T细胞广泛使用βV (Vβ)细胞,这是超级抗原不同,使用有限的VβTCR曲目(45,46]。总的来说,这些研究显示小说MHCII-mediated表示途径保证CD4 T细胞(图2)。

图2

在体外 在活的有机体内 αβ (一)图解模型说明表示通路的关键步骤保证DCs的抗原。(1)保证抗原被通过PI3-kinase-dependent macropinocytosis内化机制,(2)受体介导内吞作用。(3)在早期核内体,DCs可能经受氧化破裂,包括一氧化氮(NO)的生产过程中,低分子量(MW)多糖抗原。ZPS-containing核内体早期与晚期核内体融合,然后与溶酶体。Macropinosomes与核内体或溶酶体融合。(4)MHCII蛋白Ii链和DM分子组装的endoplasmatic网(ER),运输到高尔基体,然后开始发育成exocytic囊泡。与exocytic泡ZPS-rich endo /溶酶体融合,创建一个MIIC泡携带MHCII, DM, LAMP-1,蛋白酶和糖苷酶。(5)有限合伙人触发成熟的idc增加Ii乳沟夹,DM,和MHCII-antigen-binding活动,蛋白酶和糖苷酶活动,可能过程保证不同的低分子大小的碎片。DM催化作用的抗原与它交换剪辑和其他自身多肽。它是装上MHCII。 (6) ZPS/MHCII complexes are shuttled in tubules originating from lysosomes to the cell surface for (7) fusion with the cell membrane and presentation on the cell surface. (8) Presentation of MHCII/ZPS and costimulatory CD40 and CD86 signals induce DC/T cell engagement and immune responses of CD4 T cells和通过细胞受体。(b)它激活的CD8 T细胞表面交联tcr没有MHCI-mediated演示。

虽然它处理和表示和激活适应性免疫系统最近已被广泛的研究,相对较少的信息关于先天免疫系统的组件ZPS-induced免疫反应。王等人的最近的一项研究表明,它激活TLR-2,天生的病原体识别分子。它与TLR-2交互影响的感应伊诺的upregulation MHCII和costimulatory分子与它相关的处理和表示T细胞。在缺乏TLR-2, ZPS-induced分泌干扰素(干扰素γCD4 T细胞、腹腔脓肿诱变)的显著降低(47]。我们观察到,NF -κB它Sp1的核易位是抑制TLR-2和地击倒细胞(未发表的数据)。刘易斯等人最近报道,保证酸化endosomal隔间提高了多糖和蛋白质抗原的处理,提高了TLR-9识别微生物的核酸(42]。因此,ZPS-mediated适应性免疫系统的激活反过来增强了先天的正确结扎病原体识别分子,如TLR的途径。由于本文的重点是它的调制自适应免疫系统,剩余的部分将专注于适应性免疫反应。

它的演讲MHCII分子提出了许多有趣的问题。首先,做任何溶酶体糖苷酶酶存在于哺乳动物细胞,可以将它分解成小的片段,然后绑定到MHCII吗?第二,它绑定到MHCII分子在哪里?最近的结构和功能的研究表明,与MHCI分子,MHCII分子的开放式antigen-binding槽可以容纳更大的抗原肽(48- - - - - -50]。因此,DM促进它的加载到底MHCII antigen-binding槽的?第三,保证分子必将MHCII分子什么尺寸的?在生化研究表明,它大约15 - 20 kDa与MHCII分子(24,40),圆二色性(CD)光谱分析表明,至少三个重复的糖分子所需的保证螺旋结构和MHCII-binding能力(51]。因此,它的大小,结合MHCII变量,甚至最小的保证片段必将MHCII远远大于正常处理的抗原肽和绑定到肽绑定MHCII槽。这一事实提出了反面的可能性MHCII之外的糖分子的抗原结合槽,可以挂在两边的MHCII分子。这种构象可能影响规范化TCR和CD4-coreceptor MHCII-antigen复合物的相互作用。最后,做任何ZPS-specific apc表面受体存在?回答这些问题是很重要的对于理解它处理和表示MHCII分子和更有效的polysaccharide-based疫苗预防疾病的产生。

4所示。CD4 t细胞激活的机制保证

如上所述,由于其独特的三级结构(51),它具有免疫刺激性函数之前被完全归因于蛋白质的抗原。在体外,人类和小鼠CD4 T细胞的刺激它诱导细胞增殖和抑制细胞凋亡24,41,45,52]。Costimulatory信号也需要筹集足够的t细胞反应保证CTL4A时因为t细胞增殖抑制免疫球蛋白/ B7 CD28和CD40 / CD40L联系人被抑制(41)(图2)。因此,CD4 T细胞的激活它取决于costimulatory因素。分散它的演讲MHCII分子意味着t细胞激活是由细胞识别。然而,目前尚不清楚如何保证可能绑定到细胞。Vβ链曲目ZPS-stimulated t细胞数量的分析显示,一个广泛的亚科,包括所有的Vβ亚科,而不是使用特定的Vβ基因(45,46]。因此,寡克隆激活T细胞,它似乎是可能的。Clonotype映射的T细胞刺激在体外与它显示寡克隆t细胞扩张(45]。这个nonrestricted Vβ使用表明可能保证识别的CDR3上antigen-binding TCR的域。然而,结构分析,如x射线晶体学,需要验证这一假设。

近端和远端识别信号事件的确切机制与它相关的识别是知之甚少。我们之前显示,它刺激上调CD69的表达,早期T细胞激活标记,CD4 T细胞(39]。细胞刺激后,CD69 - map激酶信号通路(快速调节的53,54),这表明这个途径可能参与ZPS-mediated t细胞激活。然而,需要更多的研究来确定它的识别结果在关键近端细胞信号分子的激活,如Lck Zap70, Lat, SLP76 [55]。此外,分析ZPS-specific t细胞克隆需要增加我们对t细胞活化机制的理解。Stingele等人融合在体外激活大鼠T细胞和小鼠胸腺瘤细胞系BW5147.G.1.4生成ZPS-specific T细胞克隆(46]。这些t细胞克隆表明加强对它的反应刺激和防止腹腔脓肿形成实验模型。然而,保证之间重大crossreactivity亚型,但不是与non-ZPS分子,观察这些t细胞克隆。试图生成鼠标ZPS-specific t细胞克隆在体外没有会见了成功。在生成特定的T细胞克隆的困难可能是由于它复杂的免疫调节活动,如诱导T细胞无力和代IL-10-producing T细胞(下面讨论),而抑制T细胞克隆扩张所需的生产- 2 (46,56]。作为一种替代方法,clonotype映射abscess-inducing CD4 T细胞的小鼠模型显示ZPS-specific克隆的存在(45]。因此重要的是要知道消融ZPS-induced免疫抑制,如il - 10生产和无力,可以扩大上述识别ZPS-specific CD4 t细胞克隆体外。

5。它引发监管CD8 T细胞识别交联

因为大多数它的研究主要集中在CD4 T细胞相互作用,它的影响刺激的CD8 T细胞只有最近被研究过。我们表明,它促进免疫抑制CD8 t细胞反应(57]。虽然没有CD8 T细胞没有抑制脓肿感应(33),他们的消耗导致显著的发展更大的脓肿(57]。此外,CD8 T细胞局部脓肿壁。CD8 T细胞入侵网站CD28的炎症^{- - - - - -}表型(图3(b))。这些CD8 + CD28^{- - - - - -}细胞也CD44lowCTLA4 + CD39 +合成il - 10和TGFβ在刺激与保证,将细胞免疫抑制细胞CD8 Treg (CD8 Treg)。CD8 + CD28^{- - - - - -}t细胞的数量在小鼠暴露于它扩张。ZPS-induced CD8 + CD28^{- - - - - -}被证明抑制非特异性免疫抑制T细胞CD4 T细胞反应在体外和ZPS-specific t细胞反应在活的有机体内。之前的过继转移CD8 + Treg腹腔内挑战它防止脓肿形成(57]。除了IL-10-producing CD8 + Treg的感应,它还导致免疫抑制CD4 + Treg,产生il - 10和防止病理条件下,如炎症性肠病(IBD)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)58- - - - - -60]。因此,它的免疫调节效应主要由il - 10的生成、抗炎细胞因子。除了寄生虫、病毒和分枝杆菌(61年),它是第一个微生物抗原识别到目前为止能够诱导这些CD8 + Treg人群。

图3

^{- - - - - -} 它调节CD4和CD8 t细胞反应。(a)专业的抗原呈递细胞,如DCs内化过程,保证在MHCII分子。然后被ZPS-MHCII复杂细胞的CD4 T细胞costimulatory分子的存在。这导致CD4 T细胞的活化和分化。ZPS-activated CD4 T细胞产生不同的细胞因子和有不同的免疫功能,如(1)诱导腹部脓肿、(2)帮助平衡Th1 / Th2免疫反应,(3)诱导促炎IL-17 T细胞的分化,(4)诱导il - 10生产抗炎CD4 T海军学校规则,和(5)表型分化成记忆。(b)与CD4 T细胞激活需要识别ZPS-MHCII复杂的细胞,它激活的CD8 T细胞不需要抗原处理和表示。保证交联的细胞受体激活CD8 T细胞。ZPS-activated CD8 T细胞分化成CD8 + CD28Treg和有不同的免疫调节效应如脓肿诱导和抑制CD4 t细胞激活。

CD8 Treg的感应,它独立于直接t细胞/ APC发生接触,但CD8 t细胞激活是依赖于细胞信号。刺激的细胞与它近端细胞信号分子诱导激活,如ZAP70 CD8亚群。与该寡克隆CD4 t细胞活化抗原识别,发生的CD8 t细胞激活是通过增强细胞交联。因此,ZPS-mediated活化的CD4和CD8细胞发生明显通过不同的途径。的CD4 T细胞,它处理和表示MHCII是激活的先决条件。另一方面,一个族群的CD8 T细胞是细胞充分激活通过交联。这将是有趣的探索为什么CD4和CD8 T细胞的细胞显示截然不同保证识别机制。蔡等人的最近的一份报告显示,TLR-2受体激动剂诱导CD8亚群的分化62年]。因此,有趣的是知道,如果感应CD8亚群的它还需要TLR-2 CD8 T细胞活化。也,CD8 + Treg由TCR产生交联,重要的是要知道不同分子大小的它影响他们的扩张。此外,未来的研究需要确定为什么它专门CD28激活^{- - - - - -}CD8 T细胞数量保证CD4 T细胞的刺激时CD28-B7-dependent [41]。

6。它调节细胞因子的免疫系统

腹腔脓肿的形成是最重要的与腹部手术相关的并发症。的ZPS-producingb . fragilis细菌广泛记载于腹腔脓肿的形成(63年,64年]。同时,它已被证明导致T-cell-mediated不同寻常的免疫调节作用的免疫保护,防止感应的脓肿。除了装甲运兵车和CD4 T细胞的激活,ZPS-mediated免疫调节调节细胞因子的产生和细胞粘附分子(图3(a))。它诱导肿瘤坏死因子的生产α和IL-1a腹膜细胞,这被证明是重要的感应脓肿(65年,66年]。肿瘤坏死因子α和IL-1a transendothelial中性粒细胞迁移所必需的。抑制肿瘤坏死因子的生产α导致减少细胞间粘附分子1 (ICAM-1)多形核细胞,关键球员在腹腔脓肿的形成。减少ICAM-1抑制多形核的细胞的迁移到腹膜腔和防止脓肿的发展66年]。除了引起化学引诱物的分泌,如il - 1、TNFα和引发65年),调节炎症细胞聚集的地点,它也产生il - 6,多效性的炎性细胞因子(52]。与促炎和抗炎细胞因子il - 6是一个功能和刺激T细胞中发挥了重要的作用,通过阻止细胞凋亡增殖和生存(67年- - - - - -70年]。没有il - 6,脓肿形成抑制,这表明招聘,需要激活,和生存的CD4 T细胞诱导的脓肿形成。我们和其他人最近表明,它诱发Th17 T细胞的分化,促炎细胞因子的分泌IL-17 [33,45]。CD4 T细胞的分化Th17血统需要TGF -β和il - 6(综述[71年])。阻塞的生产IL-17抑制脓肿形成,它的感应,表明IL-17在发病机制中扮演重要角色的ZPS-mediated腹腔脓肿形成。而在TGF - il - 6刺激β促进Th17 T细胞发展(71年),il - 6反式刺激T细胞的废除Foxp-3的发展从天真的CD4 + CD25 + Treg^{- - - - - -}人口(72年]。因此,重要的是要知道除了诱导促炎的免疫反应,il - 6也与它抑制Treg分化在腹内的挑战。

它拥有一个不同寻常的生物属性,允许其防止腹腔脓肿的感应在皮下接种疫苗时使用。最初的研究表明,防止脓肿的形成是由在老鼠因为脓肿是普遍接受anti-IL-2 - 2抗体和保证。此外,CD4 T细胞的过继转移小鼠与保证预防接种的感应腹腔脓肿的接受者IL-2-dependent地(73年]。因此,需要2 ZPS-specific CD4 T细胞分化的效应细胞。细胞因子il - 10是另一个,涉及保护ZPS-mediated脓肿感应(56,57]。il - 10是一种非常有效的抗炎细胞因子,限制了在实验感染模型中炎症反应(74年- - - - - -76年]。在纤维化的啮齿动物模型,分组人口的CD4 T细胞可以产生il - 10在保证免疫(56]。另一项研究表明,IL-10-producing CD4 T细胞,CD45RBlow,预防肠道炎症引起的幽门螺杆菌hepaticus(58]。我们最近表明,在保证免疫,CD8 + Treg种群扩大,产生il - 10,抑制腹腔脓肿的CD4-mediated感应57]。除了具体影响ZPS-induced脓肿的形成,IL-10-producing CD4 Treg人群似乎普遍保护粘膜免疫系统介导的疾病的微生物病原体,如h . hepaticus全身的实验性结肠炎(58,59]。因此,保证免疫接种可以有吸引力的工具,以防止感染和T细胞hyperactivation。基于这一理论,这将是有趣的,以确定如果皮下保证疫苗防止分化Th1和Th17促炎的CD4 T细胞数量。

虽然它的独特的免疫调节效应诱导以及保护腹腔脓肿的形成几十年前已经知道,潜在的细胞和分子机制尚未完全清楚。正如上面所讨论的,腹内的保证挑战引发促炎的CD4 T细胞的分化导致脓肿形成。然而,同样的免疫原,当皮下注射佐剂,诱发免疫抑制CD4和CD8亚群的激活,分泌免疫抑制il - 10分子和防止腹腔脓肿形成。然而,有趣的是,CD4和CD8 T细胞被雇来在腹腔脓肿壁保证政府(45,57),但免疫抑制CD4和CD8表型的诱导抑制在腹膜脓肿的发展。这引发了有关的重要问题的可能性不同APC子集参与保证演示在腹腔淋巴结诱导微分激活T细胞的子集。在遇到体内管理保证SCC佐剂一起ZPS-specific可能存在于免疫系统的T细胞克隆(没有特征)扩大和调解腹腔脓肿形成。另一方面,在皮下政府没有辅助,保证激活装甲运兵车比在腹内的挑战不同,或激活不同子集的装甲运兵车比参与保证演示在腹腔,造成调节性T细胞的激活。我们和其他人之前报道,它可以诱发的upregulation CD86在装甲运兵车28,41]在体外和信号通过CD86在促进代IL-10-producing T细胞(77年,78年]。因此,这将是有趣的知道发生在免疫反应的差异,当它是由腹腔内或皮下路线的差异表示保证抗原的装甲运兵车在这些网站。此外,这将是值得研究如果皮下政府的保证与促炎的辅助可以得到保护,抗炎免疫反应,或改善对后续腹腔脓肿感应的挑战。

7所示。保证平衡宿主的免疫系统

而皮下接种疫苗和腹腔脓肿感应研究发现有趣的它的免疫调节方面,重要的是要注意,它不断向免疫系统。保证组件的共生的菌群,等b . fragilis在肠道,金黄色葡萄球菌在皮肤和粘膜肺炎链球菌在上呼吸道。因此,它在证明影响宿主的Th1 / Th2平衡免疫系统。殖民与b . fragilis包含它诱发免疫系统的转向Th1反应在无菌鼠,这对Th2免疫系统偏振(28]。b . fragilis产生的突变形式保证(b . fragilis∆PSA)缺乏两性离子电荷,未能引起Th1无菌鼠免疫系统的转变。这种调制的宿主的免疫系统,它是由il - 12,由DCs和转录的激活信号传感器和催化剂4 (STAT4)信号分子在CD4 T细胞产生Th1细胞因子,如干扰素γ[28]。此外,保证政府CD4记忆T细胞产生促炎Th1和Th17表型(45]。因此,它演示了装甲运兵车促进促炎的CD4 T细胞的分化Th2-biased适应性免疫系统。

8。临床意义

第一个小鼠模型,用于保证研究评估了它对腹腔脓肿的形成的影响。腹腔脓肿的形成是一个主要的并发症与腹部手术、内镜治疗和炎性疾病涉及粘膜屏障缺陷,如炎症性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)或憩室炎。b . fragilis是其中一个最常分离细菌从腹部脓肿64年,79年]。除了脓肿发展,另一个经常与腹部手术相关的并发症是粘连的形成。皮下免疫与它已被证明,防止或减少形成脓肿和粘连的实验动物模型中(26,56]。这些研究还显示IL-10-producing监管的角色CD4 T细胞和可溶性il - 10 - 2在预防腹腔脓肿的形成。因此,保证注射在腹部手术是很有吸引力的方法可能防止并发症和减少发病率,死亡率,和高成本。

在运算单元,人类多发性硬化(MS)的小鼠模型,发病机理是由反应T细胞这一目标中枢神经系统的髓鞘基本的蛋白质(80年]。细胞因子il - 10据报道是一个监管。在实验性自身免疫性脑脊髓炎高水平的il - 10(与疾病缓解有关实验性自身免疫性脑脊髓炎81年]和[女士82年]。此外,而il - 10(老鼠开发严重不足实验性自身免疫性脑脊髓炎83年,84年),转基因小鼠中人类il - 10在抵抗疾病(85年]。重要的是,Ochoa-Reparaz等人的最近的一份报告显示,通过它可以保护小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎il - 10的生产生产CD4细胞亚群(60]。因此,保证免疫,诱导il - 10的亚种群生产CD4 +和监管CD8 + T细胞,可能治疗的潜在影响的发展。

克罗恩病被认为是造成T细胞免疫异常(例如,病理mucosal-associated免疫系统T细胞平衡)(86年]。它已被证明正确的T细胞失衡在无菌鼠(28),最近的研究表明,免疫接种的保证b . fragilis预防炎症性肠病(IBD)在小鼠58,59]。这些保证研究提高我们理解潜在的免疫条件和微生物菌群之间的交互和宿主的免疫系统,促进炎症性肠病。

它使用的另一个广泛讨论的临床意义是预防过敏([28和了87年])。简单地说,在工业化国家,改善卫生条件和过度使用抗生素和疫苗消除许多共生体和致病性菌群存在于我们的身体。这些微生物群落中扮演关键的角色塑造我们的免疫系统。由于他们的消除,某些群体的人在发达国家更容易受到免疫系统的疾病,过敏和哮喘等特点是Th2免疫反应。因为它显示改善缺陷Th2-biased无菌鼠的免疫系统,保证免疫还可以防止过敏和哮喘。

最近的一项研究报告称,与合成疫苗保证图案提供保护B群链球菌感染(36]。这意味着它是候选疫苗不仅对菌株携带相关的特定多糖也有蒴的细菌物种。Sp1-producing肺炎链球菌仍然是细菌性肺炎的最常见的原因,这通常是一种致命的疾病。到目前为止,超过90种血清型的年代。肺炎已确定。目前使用两种疫苗预防肺炎球菌感染是protein-polysaccharide肺炎球菌结合疫苗(Prevenar13),和一个23-valent肺炎球菌多糖疫苗(PPSV,也称为Pneumovax23)(参考疾病控制中心的网站,http://www.cdc.gov/ncidod/aip/research/spn.html)。成人肺炎球菌多糖疫苗是非常有效的,尽管不是孩子,表明没有结合蛋白质,碳水化合物仅可以在成人诱导保护性免疫反应。有趣的是,肺炎球菌疫苗也含有的荚膜多糖肺炎链球菌血清型1,压力产生它Sp1 (Prevenar13 web页面,http://www.prevnar.com/What-Is-Prevnar13Pneumovax23 web页面,http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/p/pneumovax_23/pneumovax_pi.pdf)。

为保证Sp1能够激活适应性免疫系统的CD4 T细胞,未来的研究可以优化保证浓度接种疫苗来预防肺炎球菌和相关的细菌感染。

因此,它的不同寻常的免疫调节特性使他们有吸引力的候选人对许多疾病的治疗条件。然而,ZPS-based疫苗接种战略仍在早期试验阶段。优化它作为免疫调节/候选疫苗,更多的研究旨在阐明免疫调制的机制保证是必要的。

9。总结

与带负电荷的多糖、细菌多糖与积极和带负电荷的糖分子能够激活CD4和CD8 T细胞的适应性免疫系统。这一现象表明,除了蛋白质抗原分子能够激活传统αβT细胞。然而,胸腺选择机制在活的有机体内代这ZPS-specific T细胞克隆目前未知。开发特定细胞的转基因小鼠模型需要理解ZPS-specific T细胞的选择和发展。这些细胞可能更丰富的粘膜ZPS-producing细菌等b . fragilis和肺炎链球菌都包含在肠道和上呼吸道的共生的菌群,分别。因此,这些ZPS-specific T细胞在不断地接触它的装甲运兵车的粘膜免疫系统。因此,稳态演示这一独特的免疫调节微生物抗原有利于我们的免疫系统,因为它可以在塑造一个功能有能力发挥关键作用,免疫系统。然而,当它不小心进入无菌区域,如腹腔在腹腔手术时腹部内容可以泄漏进入腹腔,或腹腔内接种和保证无菌盲肠的副官,迅速招聘ZPS-specific,促炎的CD4 T细胞可以诱导。这种招聘的CD4 T细胞与其他先天细胞导致腹腔脓肿的一代,身体的防御机制来控制感染。最近的研究表明,ZPS-mediated腹腔脓肿感应取决于它处理和表示MHCII装甲运兵车的分子识别和活化的CD4 T细胞。然而,未来的研究需要确定如何保证分子必将MHCII范式描述到目前为止只对蛋白质抗原。结晶糖分子的困难阻碍ZPS-MHCII交互的结构方面的研究以及TCR-ZPS-MHCII-complex。然而,新方法如分子对接(88年)可能是有用的在解决技术上的难题分析ZPS-MHCII交互。

它独特的免疫调节特性是能够防止腹腔脓肿发展实验模型时皮下注射免疫与腹腔内接种前保证。皮下接种期间,它诱导抗炎、免疫抑制T细胞。这个群体包括监管CD4和CD8 T细胞,分泌免疫抑制细胞因子il - 10。因此,相同的免疫原可以引起促炎和抗炎反应依赖于政府的路线和模式。而促炎反应的诱导和脓肿感应需要保证接种无菌盲肠的内容作为一个辅助,诱导免疫抑制反应,它不需要一种佐剂。因此,除了装甲运兵车的抗原表达的差异可能引起这些反对生物反应,由辅助作用也需要更详细地研究。此外,还需要进一步的研究来理解APC-independent激活的机制的CD8 T regs皮下保证免疫。

不管悬而未决的问题,积累数据,它是我们了解碳水化合物免疫学改变。我们现在知道,核内体酸化通过它可以提高APC功能,如抗原的处理和显示。这是与传统的观点分歧,碳水化合物积累在溶酶体和抑制抗原处理和表示。它的研究也表明,除了蛋白质、碳水化合物也可以绑定到MHCII,一个开门的观察领域的进一步研究抗原处理和表示。此外,这种铺平了道路设计的新碳水化合物疫苗传染性生物体。此外,它研究表明,一些碳水化合物抗原可以激活CD4和CD8 T细胞的适应性免疫系统,引起炎症或免疫抑制反应在政府通过不同的路线。诱导抗炎细胞因子的生产的能力,如il - 10,使它成为一个有吸引力的分子的生成疫苗可以预防细菌感染,炎症性肠病、自身免疫性疾病,如多发性硬化症。

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