内毒素诱发肿瘤起始事件Nontumorigenic乳腺上皮细胞,增强Invasion-Related表型Pretumorigenic和致瘤的乳腺上皮细胞

文摘

炎症与一些癌症的发展,包括乳腺癌。然而,分子机制推动乳腺癌启动或增强炎症尚未破译。因此,我们选择调查启动炎症的作用,提高肿瘤表型在nontumorigenic pretumorigenic,致瘤的乳腺上皮细胞。Noncytotoxic内毒素(ET)含量能够诱导的炎性表型测定不同的细胞系。结果表明,短期ET接触调节矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)活动nontumorigenic乳腺上皮细胞的老鼠(SCp2)和人类起源(hmt - 3522 S1;S1)和调节炎症介质包括一氧化氮(NO)和白介素1 -β在肿瘤发生的人类乳腺癌细胞(mda - mb - 231),剂量依赖性的方式。长期治疗,但不是短期,引发SCp2细胞的迁移、增殖和肿瘤发生的人类乳腺癌细胞迁移MCF-7和mda - mb - 231。短期和长期等风险优先增强入侵pretumorigenic S1-connexin 43淘汰赛(Cx43-KO S1)细胞nontumorigenic S1同行相比。此外,两个外星人接触中断腔的形成和apicolateral分布β连环蛋白3 d文化S1细胞。总之,ET治疗浓度,引起炎性表型肿瘤起始事件触发nontumorigenic pretumorigenic乳腺细胞,和增加乳腺癌细胞的致瘤性。我们的研究结果强调炎症的作用提高迁移,入侵,失去正常的3 d形态和表明,这种炎症侮辱“添加受伤”pretumorigenic和致瘤的乳腺上皮细胞。

1。介绍

炎症是与几位癌症的启动过程1]。具体来说,慢性炎症长期以来一直与癌症有关的发展(2]。例如,患结直肠癌的风险增加而炎性肠道疾病,如溃疡性结肠炎和克罗恩病(3,4]。肝细胞癌的风险也更加明显在慢性肝炎和肝硬化的设置5]。同样,胃炎症引起的幽门螺杆菌感染与胃恶性肿瘤(6]。

内毒素(ET),革兰氏阴性细菌细胞壁的脂多糖成分,是一种已知的炎症触发涉及癌症入侵和血管生成7- - - - - -9]。慢性接触外星人了促进肺肿瘤发生[10),影响转移的关键决定因素,等显示增强前列腺癌细胞的迁移11]。

在所有癌症中,乳腺癌是最常见的癌症相关死亡的第二个原因在全世界女性肺癌之后12]。一个复杂的炎症和乳腺癌风险之间的关系被描述(13]。例如,c反应蛋白水平升高的炎症标记物,与患乳腺癌的风险增加(14]。然而,慢性炎症之间的关系和转换正常乳腺上皮细胞进入肿瘤组织的原因还不是很清楚。研究表明炎症微环境的参与在乳腺癌的恶性发展15]。因此,研究炎症生物标记物,由于多孔介质,其下游影响慢性侮辱是重要的理解癌症启动(16]。

上面的,是知之甚少的影响ET-induced对乳腺癌启动事件的慢性炎症,这种炎症是否会引发损失的3 d形态分化和顶端极性正常乳腺组织的特点。

由我们实验室之前的研究表明,ET-activated NF-kB抑制β酪蛋白表达和调节明胶酶、细胞因子、神经生长因子(神经生长因子)和一氧化氮(NO)在啮齿动物乳腺细胞(17,18]。因此,我们选择研究短期和长期的影响等炎症挑战nontumorigenic, pretumorigenic,肿瘤发生的人类乳腺上皮细胞系。我们建议ET-induced炎症nontumorigenic提高肿瘤起始事件和pretumorigenic乳腺上皮细胞,增加乳腺癌细胞系的致瘤性,表明炎症不仅侮辱触发肿瘤起始事件,也可以“添加受伤”pretumorigenic和遗传性乳腺癌细胞。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

nontumorigenic小鼠乳腺上皮细胞(SCp2)文化,低段SCp2细胞的数量(年龄在18岁至25岁之间)中使用。细胞(请提供的p y Desprez,杰拉尔丁刷癌症研究所,加州太平洋医学中心,旧金山,CA)是维护和传播被描述为Maalouf et al。17]。

人类乳腺癌细胞nontumorigenic hmt - 3522 S1 (S1)和pretumorigenic S1-connexin 43淘汰赛(Cx43-KO S1)文化,方法Fostok et al。19)进行二维(2 d)和3 d的条件。苏菲博士提供的细胞被好心的调整(普渡大学)。

肿瘤发生的人类乳腺癌细胞mda - mb - 231和MCF-7文化,请博士提供的米娜比塞尔(劳伦斯,劳伦斯伯克利国家实验室CA),低通道数字(18 - 30)生长在湿润孵化器(95%的空气,5%二氧化碳)37°C, RPMI 1640年媒体(Lonza、比利时)补充1% penicillin-streptomycin (Pen-Strep)和10%胎牛血清的边后卫。媒介改变了每隔两天,和细胞融合80%。

短期ET接触由等治疗后48小时收购70 - 80%的融合,之后的媒体收集和化验,而长期接触由连续治疗一个月的时间内,补充与媒体的每一个变化,为了模拟慢性炎症。等治疗,添加浓度(0.1 -10µg / ml)并不影响细胞的生存能力而引发炎症反应。

2.2。Zymography化验(Substrate-Gel电泳)

从各自的文化和文化媒体收集储存在−80°C。白明胶酶活动收集到的媒体进行了分析使用Talhouk描述的方法等。20.]。混合样品卷1:1的比例(V / V)与2 x样品缓冲加载并运行在7%聚丙烯酰胺凝胶浸满明胶(4.5毫克/毫升)。明胶酶出现明显的白色带蓝色黑色彩色凝胶;然后,颜色是反向使用ImageJ (http://imagej.nih.gov/ij/)软件为了可视化明胶酶一样黑色的乐队在白色的背景下。峰地区的MMP的乐队是量化使用ImageJ一式三份,和数据被表示为MMP乐队峰面积的平均成倍增加(任意基底密度)三个独立实验的±标准差(SD) (AU±SD)。

2.3。伤口愈合实验

未经处理的细胞和那些遭受长期ET治疗在6-well镀板密度为2.5×10⁵细胞/毫升在各自文化传媒(的边后卫Pen-Strep DMEM / F12含1%,5%,和0.1%的胰岛素SCp2细胞和RPMI 1640补充Pen-Strep 1%和10%的边后卫mda - mb - 231和MCF-7细胞)。培养基的细胞受到长期等治疗也补充了0.1µSCp2细胞和1 g / ml等µ克/毫升等对mda - mb - 231和MCF-7细胞。72小时后,到达充分融合,细胞被洗两次磷酸缓冲盐(PBS) 1 x,然后补充的边后卫Pen-Strep增长媒体包含1%和1%。控制细胞不及时治疗,另一组被补充他们的文化受到短期ET接触媒体为0.1µg / ml的ET SCp2细胞和1µ克/毫升等对mda - mb - 231和MCF-7细胞。培养基的细胞受到长期等治疗也补充等。同时,伤口直接使用200µl吸管顶,伤口网站监控整个时间在2,6,12,伤后48小时。照片是使用光学显微镜,拍摄的,关闭受伤区域的测量使用ImageJ受伤后48小时。

2.4。入侵检测

据Fostok et al。19),6-well组织培养板装有插入(8μ米孔隙大小)。400年插入被涂上一层μl(基底膜基质)Engelbreth-Holm-Swarm (EHS)增长的媒体解决方案1:20比和孵化为4小时37°C;3×10⁵S1插入细胞被播种。24小时后,这些细胞被固定在PBS使用4%甲醛在室温下1 x 20分钟。细胞向内插入被用棉签和迁移细胞的细胞核与赫斯特33342年复染色(分子探针,H3570)浓度为0.5μ在室温下g / ml 10分钟。插入被切割和安装在一个微观下滑延长®黄金不变色试剂(表达载体分子探针)。然后插入是由荧光显微镜检查。

2.5。免疫荧光标记

S1腺泡从新鲜3 d文化在11天用0.5%过氧化氢和permeabilized carbonyl-free Triton x - 100 (Sigma-Aldrich)细胞骨架缓冲区(氯化钠100毫米,300毫米蔗糖,10毫米管道、pH值6.8,5毫米MgCl₂1毫米Pefabloc 10µ250年g / ml抑肽酶µ氟化钠)在4%甲醛固定之前(Sigma-Aldrich)。是兔多克隆抗体使用β连环蛋白(圣克鲁斯生物技术1:100年,200年µg / ml)。驴anti-rabbit二级抗体共轭Alexa萤石568(红色)(表达载体分子探针,尤金或)是用于制造商提出的稀释(1:2000)。0.5核复染色了µ33342克/毫升赫斯特(分子探针,H3570),和标本被安装在延长®黄金不变色试剂(表达载体分子探针)。分析了最少一百腺泡为每个使用激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)免疫染色。免疫荧光标记的图像记录使用LSCM (LSM 410、蔡司、德国)。图像处理用禅宗lite软件和ImageJ和组装使用Adobe Photoshop®6.0 (Adobe Systems,圣何塞,CA)。

2.6。格里斯反应测定一氧化氮,一氧化氮合酶活性

未经处理的mda - mb - 231细胞在6-well镀板密度为2.5×10⁵细胞/毫升RPMI 1640培养基补充的边后卫Pen-Strep 1%和10%。24小时后,细胞被洗两次与PBS 1 x,然后补充的边后卫Pen-Strep RPMI 1640包含1%和1%。mda - mb - 231细胞离开控制未经处理的细胞或受到短期ET接触通过补充他们的文化媒体0.1或1µg / ml。条件媒体收集治疗后48小时(17]。

没有是由格里斯的分析化验,亚硝酸盐(NO)的稳定自发氧化的产品使用格里斯试剂工具包(分子探针,尤金或)根据制造商的协议。在重复样本化验,数据表示为的平均浓度三个独立实验的±SD (μg±SD)。

2.7。酶联免疫吸附试验

测量白介素1 -β(il - 1β)分泌,以应对在mda - mb - 231细胞,媒体收集等治疗后48小时(如上所述)化验了酶联免疫吸附试验(ELISA) il - 1β(DuoSet工具包;研发系统公司、明尼阿波利斯、MN)根据制造商的协议。在重复样本化验,数据表示为平均il - 1β(pg) / 10⁶三个独立的细胞实验±SD。

2.8。统计分析

数据提出了意味着±SD,使用Microsoft Excel进行统计比较。未配对或配对t以及用于比较两组,而单向方差分析(方差分析)与图基测试是用于三个或更多组治疗一个独立变量。重要性水平是 , ,和 。

3所示。结果

Noncytotoxic ET浓度引起炎症反应而不影响细胞的生存能力决定了在这项研究中使用的不同的细胞系。随后,等0.1µg / ml治疗正常鼠乳腺上皮SCp2细胞,在10µS1 g / ml nontumorigenic人类乳腺上皮细胞和pretumorigenic同行,Cx43-KO S1细胞(21),1µg / ml的致瘤的细胞系包括人类乳腺癌细胞的中间(MCF-7)和高侵袭性(mda - mb - 231)。

3.1。短期治疗内毒素水平提高MMP-9条件媒体正常的老鼠(SCp2)和Nontumorigenic人类乳腺上皮细胞(S1)

SCp2细胞,可以分化最优信息和cell-matrix互动(22),治疗与0.1、0.5或1µg / ml等48小时(短期暴露),之后的媒体是由zymography MMP-9化验。活跃MMP-9水平调节治疗后0.1,0.5,1µ克/毫升的外星人比未经处理的控制。量化的解决乐队表示∼2 - 4,MMP-9活动条件和6倍增长媒体SCp2细胞治疗0.1,0.5,1µ克/毫升,分别比未经处理的控制细胞(数字1(一)和1 (b))。同样,活跃MMP-9水平条件媒体的S1细胞调节治疗等相比,未经处理的控制。量化的解决乐队表示4.5 - 4.9 - 7.4 -,和增加10倍MMP-9 S1细胞活动的媒体处理5、10、15、20µ克/毫升,分别比未经处理的控制细胞(数字1 (c)和1 (d))。

3.2。短期暴露于内毒素诱发炎症反应在人类乳腺癌mda - mb - 231细胞

短期(48小时)治疗与0.1或1µg / ml外星人在人类乳腺癌细胞mda - mb - 231肿瘤发生的炎症介质的水平增加,即,没有和摘要意思β。量化的zymography乐队表示向上,但非统计性意义重大,MMP-9活动1.5∼-1.7倍增加的趋势在媒体的mda - mb - 231细胞治疗0.1和1µg / ml,分别比未经处理的控制细胞(数字2(一个)和2 (b))。从3.9的水平没有显著增加µ克/ 10⁶条件控制媒体未经处理的细胞mda - mb - 231细胞13.1µ克/ 10⁶0.1细胞治疗µg / ml。5倍增加(20没有水平µ克/ 10⁶在处理1细胞)指出µ克/毫升(图2 (c))。摘要意思——水平β从0.1 pg /增加10⁶未经处理的细胞的细胞条件媒体0.9 pg / 10⁶0.1细胞治疗µg / ml。细胞治疗1µ克/毫升等有18倍(1.8 pg / 10⁶细胞)在他们的媒体相比,未经处理的控制(图2 (d))。

3.3。长期而不是短期的,内毒素治疗提高正常小鼠乳腺上皮细胞的迁移(SCp2)和人类乳腺癌细胞(MCF-7和mda - mb - 231)

伤口愈合试验表明,受伤的区域表示在短期内处理SCp2细胞相比没有明显不同的未经处理的控制。然而,长期接触0.1µg / ml增强关闭伤口,让受伤的面积的66%是利用细胞迁移,而只有41%未经处理的控制伤后48小时(数字3(一个)和3 (b))。后注意nontumorigenic乳腺细胞ET接触的反应,我们选择调查的影响等治疗(1µg / ml)调制迁移和扩散的人类乳腺癌低侵入性MCF-7和高度侵袭性mda - mb - 231细胞。有趣的是,长期的,而不是短期的,1µ克/毫升等增强MCF-7增殖率和mda - mb - 231细胞。短期治疗没有显著提高增殖率,而细胞暴露于长期ET治疗∼5和未经处理的1.9倍MCF-7(图3 (c))和mda - mb - 231细胞(图3 (d)),分别。MCF-7细胞短期暴露于1µg / ml等有一个边际,但意义重大,长期接触1时效果µg / ml ET明显增强关闭伤口比未经处理的控制;受伤面积的50%是利用细胞迁移,而只有28%的未经处理的控制在受伤后48小时(数字3 (e)和3 (f))。另一方面,关闭受伤区域表示在短期内对mda - mb - 231细胞没有明显不同的相比,未经处理的控制;然而,长期接触1µg / ml等增强关闭伤口比未经处理的控制,即受伤面积的72%是利用细胞迁移,而只有33%的未经处理的控制在受伤后48小时(数字3 (g)和3 (h))。值得注意的是,长期治疗等低侵入性MCF-7细胞更加明显的影响增强扩散(5倍)比入侵(1.6倍),而ET治疗高度侵袭性mda - mb - 231细胞同样增强(2倍)的迁移和扩散。

3.4。内毒素优先提高入侵Pretumorigenic人类乳腺上皮细胞Cx43-KO S1

在我们实验室最近的研究表明,损失的缝隙连接蛋白43联接蛋白的表达(Cx43)触发细胞周期进入和入侵通过S1 nontumorigenic人类乳腺上皮细胞的基底膜(19]。确定ET治疗入侵的影响,transwell细胞入侵进行分析。未经处理的Cx43-KO S1细胞获得∼1.8倍增加他们的入侵能力比未经处理的S1细胞(数字控制4(一)和4 (b))。这种增强的入侵能力在我们的实验室(与以前的研究一致19]。短期(为期九天)和长期(一个月)等治疗S1细胞诱导增加约1.5倍S1的入侵能力的细胞,而控制未经处理的细胞(图4 (b))。有趣的是,Cx43-KO S1细胞受到短期ET治疗显示∼增长了2.2倍的能力通过基底膜基质入侵,而长期接触导致∼增加2.8倍的入侵能力ET-treated Cx43-KO S1细胞,而控制未经处理的S1细胞(图4 (b))。

值得注意的是基底MMP-9分泌的活动水平Cx43-KO S1 S1细胞相比更高。Cx43-KO S1细胞表现出更快的扩散(19]。因此,纠正30%的细胞数量差异指出Cx43-KO S1 S1细胞相比,我们发现增加7倍MMP-9活动Cx43-KO S1介质相比,S1细胞(数字4 (c)和4 (d))。此外,Cx43-KO S1 MMP-9活动的细胞始终保持较高水平,而S1细胞在短期和长期治疗(数字4 (e)和4 (f))。

3.5。内毒素治疗破坏在人类乳腺上皮Nontumorigenic S1腺泡腔形成

S1 3 d文化组织分化细胞单层腺泡腔周围,有根深蒂固的顶端极性(23]。我们以前证明Cx43表达的损失破坏这S1细胞正常的腺泡的形态和上皮细胞极性(21]。是否等治疗可能会影响乳腺上皮的组织,S1细胞受到短期和长期治疗,之后,腺泡的形态发生和管腔形成评估。而64%的控制治疗S1显示典型的腺泡腔结构封闭在一个层细胞(图5(一个)控制和5 (d)控制),只有40 - 45%的短期和长期的S1腺泡治疗10µg / ml等形态与正常undisrupted腔表明ET治疗中断腺泡的形态(数字5 (b)和5 (c))。

3.6。内毒素治疗破坏β连环蛋白定位在S1腺泡

从我们的实验数据表明,S1与正确的腺泡形态显示apicolateral分布β连环蛋白和gap交界复合物(21)(图5 (d)控制和6(一)控制)。因此,我们决定等治疗是否会诱发β在S1腺泡连环蛋白定位错觉。这的确是在腺泡腔被打乱的,无论是在控制未经处理(数据没有显示)或短期或长期ET-treated腺泡,即β连环蛋白是重新分配在整个细胞膜(图5 (d))。有趣的是,与单层S1腺泡腔中对照组(图6(一)),∼60%显示apicolateral本地化的β连环蛋白(图6(一)前巷),其余∼40%更加突出横向和基底的重新分配β连环蛋白(图6 (b))。这一比率没有显著改变后短期接触等;然而,在长期的接触,只有∼48%的S1与单层腺泡腔apicolateral本地化的维护β连环蛋白,而更加突出横向和基底再分配增加到∼52%(图6 (b))。

4所示。讨论

尽管先前的研究的存在将慢性炎症与恶性转变在许多组织(15),对炎症的影响在乳腺癌的发生或发展。炎症是否会触发肿瘤起始事件,指出失去正常的乳腺上皮细胞的形态特征,细胞周期,和增强的迁移和入侵21),不是众所周知的。我们的研究调查的角色使用nontumorigenic ET-induced炎症侮辱在乳腺癌启动事件(SCp2和S1)啮齿动物乳腺和人类乳腺上皮细胞,分别,这种侮辱是否可以“伤害”添加到pretumorigenic遗传性乳腺癌细胞(Cx43-KO S1)或(MCF-7和mda - mb - 231)。

4.1。炎症和乳腺癌

等的使用在体外和体内模型来模拟inflammation-like条件是被广泛接受的。体外等显示诱导炎性表型在肺泡上皮细胞24),脐静脉内皮细胞(25),牛和啮齿动物乳腺上皮细胞(18,26,27),除了刺激巨噬细胞(28,29日),T细胞(30.),和B细胞(31日从不同的物种。体内,诱发乳腺炎在一些动物模型,当引入羊的乳腺32],山羊[33,34),和牛35,36]。

符合我们当前的发现,先前的研究表明,ET接触调制的功能正常和肿瘤发生的细胞。等抑制分化标记的表达βNF -酪蛋白,激活κB,白明胶酶活动增加,刺激了生产没有和炎性细胞因子白介素、肿瘤坏死因子等α(肿瘤坏死因子-α),在nontumorigenic鼠乳腺SCp2 CID-9细胞(17,18]。在肿瘤发生的细胞,诱导肿瘤血管生成通过il - 6和VEGF生产增加了基质成纤维细胞与结肠癌(37)和增强肺转移在异种移植小鼠模型(38]。此外,等离子体从ET-stimulated收集人类和啮齿动物血激活NF -所示κB通路,提高前列腺癌细胞体外迁移(11]。

长期ET治疗增强扩散和迁移适度(MCF-7)和高度侵袭性的人类乳腺癌细胞(mda - mb - 231),这表明炎症提高乳腺癌细胞的致瘤性。事实上,炎症已经报道加速肿瘤进展在乳腺癌小鼠模型(由39])。此外,化疗所致炎症是药物抗性报道作为一个主要贡献者和转移两个同源的和乳腺癌异种移植模型(40]。Trivanović等人证明MCF-7细胞获得epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)属性后接触的媒体从inflammation-primed收集人类脂肪细胞(41]。同样,香港等人表明,et治疗诱发的EMT-like表型mda - mb - 231细胞,导致增强的迁移和入侵42]。我们的结果进一步支持了先前提出的机制涉及toll样受体4 (TLR4)过表达在乳腺癌患者淋巴结转移,这是两ET-treated人类乳腺癌细胞,诱导MCF-7和mda - mb - 231,导致增加侵袭性(43]。事实上,TLR4诱发的表达T-LAK cell-Originated蛋白激酶(TOPK),提出了调节MMP-9白明胶酶表达和活动,因此作为关键中介ET-induced迁移和入侵人类乳房腺癌细胞系(44]。

4.2。炎症微环境和细胞表型

细胞微环境中起着重要作用转变成转化表型(45]。具体来说,炎症的侮辱,提高细胞因子和基质金属蛋白酶的表达,可能会让正常组织的去分化和损失表型,乳腺癌的早期迹象46,47]。值得注意的是肥胖是引发乳房脂肪组织炎症,导致患乳腺癌的风险增加(48,49],与损失有关的顶端分布3 d Cx43文化S1乳腺上皮细胞,有丝分裂纺锤体取向(美索)和诱导增殖和积层在S1腺泡19,21]。这种致癌效应被认为是由脂肪tissue-derived adipokine瘦素(50,51]。有趣的是,我们表明,ET治疗S1腺泡受损的正常形态发生,表明干扰形成的单层腔3 d文化S1细胞和改变的本地化β连环蛋白。我们实验室曾表明,在S1 Cx43表达细胞的损失触发细胞周期进入和入侵通过基底膜(19,21]。而ET治疗调节MMP-9的活动和与此同时增强S1细胞的入侵,这些影响在Cx43-KO S1 pretumorigenic同行更加明显。这表明pretumorigenic乳腺细胞比正常细胞对ET的侮辱更敏感,表明炎症微环境损伤tumor-initiated细胞补充道。早期研究Riccardi等人强调炎症在癌症恶化的影响,即肿瘤上皮细胞获得了通过炎性刺激间质表型。间质表型是表现为免疫调节功能和其他immune-inhibitory属性,通常由mesenchymal-stromal表达细胞,导致肿瘤免疫逃避和癌症进展(52]。

5。结论

总之,这项研究表明,ET-induced炎症触发或增强肿瘤起始事件nontumorigenic pretumorigenic乳腺上皮细胞,分别提高乳腺癌细胞的致瘤性。我们的研究结果强调炎症的作用诱导癌症启动事件,描绘成损失的正常分化3 d形态文化nontumorigenic乳房细胞,除了增加迁移和入侵的能力。我们的研究也表明,这种炎症侮辱“添加受伤”pretumorigenic和遗传性乳腺癌细胞。未来的研究应该关注学习的肿瘤起源能力ET-treated Cx43-KO S1细胞,和tumor-enhancing ET-treated mda - mb - 231和MCF-7细胞与对照组相比,他们的体内。

数据可用性

数据共享不适用本文没有生成数据集或在当前的研究分析。

的利益冲突

RST和NN国际乳腺癌和营养普渡大学(IBCN)项目。

确认

作者感谢丽塔Kalot和安吉拉Mermerian批判性阅读手稿。这项工作是支持的资助Kamal a Shair中央研究科学实验室(ka CRSL)研究基金会、大学研究委员会(市区)在贝鲁特美国大学,黎巴嫩,黎巴嫩和国家科学研究委员会(CNRS-L)。

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