系统性:儿童关节炎的临床表现和治疗

文摘

系统性青少年特发性关节炎(sJIA)构成的一小部分青少年特发性关节炎(JIA),但有一个不相称地的死亡率更高。尽管分组下,它被认为是一种多因素疾病autoinflammatory疾病。本文的目的是审查的流行病学、发病机理、遗传学、临床表现、并发症、治疗、预后和sJIA的结果。sJIA表示和临床表现的没有什么变化在过去的几十年,但集体发病机制的理解和开发新的靶向治疗(特别是生物制剂)改变和改善sJIA患儿疾病的结果。

1。介绍

1897年,乔治·弗雷德里克·爵士仍然描述了22个孩子,12人有独特的星座的症状包括慢性关节炎、腺病,脾肿大,发烧1]。最初的,后来被其他名字(系统性幼年型类风湿性关节炎、系统性幼年型慢性关节炎),这个实体现在被称为系统性关节炎(2]。,以便提高识别和研究国际协会的风湿病联盟(ILAR)提出一个分类贾(2,3]。履行的标准系统性青少年特发性关节炎(sJIA)必须16岁以下的孩子,在一个或多个“关节炎关节或者之前发烧的至少2周的时间,记录是每天至少3天(“平凡的”),并伴有一个或多个以下:(1)损耗(nonfixed)红斑的皮疹,(2)广泛性淋巴结肿大,(3)肝肿大和/或脾肿大,(4)浆膜炎”3]。除外责任包括“(a)牛皮癣或历史的牛皮癣患者一级亲属,(b)关节炎HLA-B27积极的男性开始后6日的生日,(c)强直性脊柱炎,enthesitis-related关节炎,关节炎和炎症性肠病,莱特尔氏综合征,或急性前葡萄膜炎,或历史的一个障碍在一级亲属,(d) IgM类风湿因子的存在至少2次至少3个月分开”(3]。尽管包括包容伞下的青少年特发性关节炎(JIA), sJIA很可能是一个不同的疾病,因为它似乎是与其他形式的贾在临床表现和发病机制(4(发病机制下的指节)。在下面几节中我们将审查的流行病学、发病机理、遗传学、临床表现、并发症、治疗、预后和sJIA的结果。

2。发病的年龄、性别和种族

根据定义,sJIA可以出席任何点,直到16岁;然而,在最近的一项研究behren et al ., 74 0 - 5岁之间的136名患者,和年龄2岁是最常见的表示()[5]。几项研究表明,性别分布大致相等(5,6]。民族从behren sJIA病人等的研究相似,在宾夕法尼亚州的人口(有82%的白人和14%的非裔美国人)(5]。

3所示。发病率和患病率

在最近的研究中,莫德斯托et al ., sJIA的患病率为3.5每100000人(7]。当回顾旧文学,10 - 20%的病例幼年型类风湿性关节炎(JRA)是由系统性疾病(8];我们正在等待数据从最近的研究使用当前分类系统。不成比例,sJIA贡献大约三分之二的总死亡率在贾9]。sJIA范围的发病率每年每100000人0.4 - -0.9之间(表1)[7,10- - - - - -15]。

4所示。发病机制和遗传学

细胞因子调节异常是sJIA看到。虽然干扰素γ水平降低,促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)、白细胞介素- 6 (il - 6)、interleukin-8单核细胞化学引诱物蛋白1,E-selectin,细胞粘附分子水平升高在sJIA [16- - - - - -21]。最近,interleukin-1的角色β(il - 1β)sJIA收到关注。多余的il - 1β会导致发热、厌食、疼痛过敏,关节破坏,血管炎和血栓形成22];它的失调可以导致sJIA的临床和实验室研究结果。在帕斯卡等的研究中,培养健康的外周血单核细胞造成的sJIA患者血清il - 1的分泌增加;增加il - 1的生产β蛋白质从单核细胞的活跃sJIA病人也见过(23]。il - 1β似乎有一个关键的角色,也可能是负责高程在il - 6 (23]。

il - 6的分泌有重要作用影响的系统性表现以及在sJIA关节炎。海拔在外周血il - 6和滑液料;它的表达似乎与疾病活动和并行的热曲线24]。急性期反应物(如c反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原,和铁蛋白)刺激了il - 6 (25]。似乎负责sJIA贫血,以及促进生产hepcidin [26]。Hepcidin是由肝脏和负责跨膜铁运输;升高时,它可以防止释放铁的巨噬细胞,肝细胞,血浆和肠上皮细胞,造成血清铁水平下降(26]。此外,il - 6可能激活破骨细胞,导致骨质疏松症,以及煽动软骨损伤(27]。

其他细胞因子可能发挥作用在sJIA interleukin-18(地震)28),myeloid-related蛋白(MRP) 8和MRP-14 [29日,30.)、巨噬细胞游走抑制因子(MIF) [31日)和白介素4 - 1098 T / G多态性(32]。此外,失调的表达抗炎性细胞因子白细胞介素- 10”(il - 10)(通过启动子多态性)似乎发挥重要作用sJIA [33]。

先天免疫异常sJIA使它可能与autoinflammatory疾病分组(34),事实上,根据第四国际国会系统性autoinflammatory疾病,sJIA是一个复杂的多因子的autoinflammatory疾病(35]。缺乏强有力的主要组织相容性复合体协会可以看到sJIA和autoinflammatory疾病(34]。

Pyrin(也称为marenostrin)是一个781个氨基酸的蛋白质编码基因的家族性地中海热(MEFV)上发现的染色体16 p [36,37]。炎症(差别Pyrin扮演了一个角色在对这些38,39]。MEFV基因突变的注册表保存在在线数据库Infevers [40),以及大约180个序列变化已确定,,5个突变是最常见的(41]。当MEFV基因突变发生,pyrin的功能被破坏,控制炎症是强39]。毫不奇怪,一些遗传缺陷在sJIA autoinflammatory综合症(也39,42在FMF),尤其是MEFV基因的突变存在(43]。在民族FMF很常见,以下疾病率的增加MEFV基因突变(相比之下,一个种族匹配的人口):结节性多动脉炎(44],Henoch-Schonlein紫癜[45],遗传病的疾病46- - - - - -49]。较高的MEFV sJIA患者的基因突变被认为与种族匹配相比人口()[39]。有趣的是,即使只有一个等位基因突变和多态性的影响,可以看到亚临床炎症(50,51]。MEFV基因的突变可能促使运营商开发sJIA或更严重。在最近的一项研究阿亚兹,MEFV sJIA患者的突变频率在14.28%(明显高于一般人群());M694最常见的突变,出现频率为10% (39]。

已经假定基因关联sJIA和巨噬细胞活化综合征(MAS)通过突变存在穿孔素基因(PRF1) [52- - - - - -54两MUNC13-4[]和多态性555)和干扰素调节因子(IRF5) [56)基因。然而,Donn等人研究了已知与家族有关的基因形式的hemophagocytic lymphohistiocytosis(通过)通过和MAS都将讨论更多并发症部分)下,没有看到一个增加易感性sJIA [57]。只有数量有限的基因进行了分析,此外,MAS的遗传协会在现有sJIA病人并不是研究[57]。

5。特征表示

最常见的临床特征是发热、关节炎和皮疹。少是淋巴结病、心包炎、肝脾肿大(5,58]。大多数患者表现为实验室研究结果表明炎症:升高红细胞沉降率(ESR)、c反应蛋白(5,58),白色,血小板增多,肝转氨酶和海拔,以及贫血(5]。海拔肺动脉栓塞(5,59)、铁蛋白和醛缩酶(5是见过。

有些病人的最初的sJIA是危及生命的MAS(并发症下进一步讨论)。临床研究结果非常类似于sJIA和败血症,与不懈的发烧≥38°C,中枢神经系统症状,出血,淋巴结病,肝脾肿大,皮疹,浆膜炎,心肌炎60]。实验室研究结果包括血小板减少、hyperferritinemia,肝酶升高,白细胞增多,正常或减少ESR, hypofibrinogenemia,高甘油三酯血症(61年]。

6。临床表现

6.1。发烧

发烧是最常见的症状时最初的陈述。根据behren et al ., 98%的患者出现发热(5],队列研究来自英国,法国和西班牙,100%的患者出现发烧(这是一个入选标准)58]。经典,它被描述为一个司空见惯的发烧,峰值大于39°C每日一次或两次,通常发生在晚上(8,62年- - - - - -64年]。虽然司空见惯的模式是ILAR sJIA的诊断标准之一,behren等。研究显示不同的模式。经典的模式是只看到37%的患者在初始报告;其他展览早上发烧(12%)、bi-daily发烧(15%)、间歇发烧(27%),和不懈的发烧(5%)5),以及没有达到39°C (5,62年]。除了发烧,有些孩子迅速退热和达到低于正常的温度8,64年,65年]。而孩子发热,其他症状如关节炎、皮疹或浆膜炎会恶化,导致重要的日常生活的干扰;但是,一旦孩子退热,它并不罕见看到恢复常规活动(8,62年,66年]。

6.2。肌肉骨骼

关节炎是第二个最常见的临床症状5],关节炎和关节痛可以先于[65年,66年]。根据behren et al ., 88%的儿童出现关节炎(5]。在这些情况下,关节炎不存在最初,它通常出现在几个月内;很少的关节炎将不存在,直到几年后8]。在behren等的研究中,polyarticular之间平均分配和oligoarticular模式指出在演示(关节oligoarticular polyarticular 41%, 40%,和7%)[5];然而,在欧洲研究比例不同,和一个oligoarticular模式是在表示两倍于polyarticular模式(58]。手腕、膝盖和脚踝主要是最常涉及关节首次演示(5,8]。尽管大多无症状,颞下颌关节的关节炎还可以看到[67年,68年]。的疾病,慢性进行性关节炎在大约三分之一到二分之一的病人(65年,69年),最终polyarticular联合参与发现在大多数的情况下8]。颈椎关节炎以及髋关节关节炎(通常是双边和破坏性的)还可以看到[8]。

另一个肌肉骨骼sJIA的表现是滑膜囊肿的发展(70年- - - - - -73年]。这些囊肿更频繁地发生在上肢(70年];他们通常自己解决,但他们可能会破裂和现在pseudothrombophlebitis [8]。淋巴水肿也可以发生在一种罕见的肌肉骨骼表现(8,74年]。淋巴血管的炎症可能引起这种无痛肿胀(8]。在大多数情况下,药物治疗不显示,但压缩袜子可以改善淋巴水肿(8]。

6.3。皮疹

乔治·弗雷德里克·爵士仍然自己没有描述一连串的描述疾病。直到50多年以后,学者注意到这种独特的发现(66年,75年]。消散在性质和颜色鲜艳的橙红色,这种皮疹麻疹样的,黄斑,经常与中央结算,往往是迁徙和广泛64年,75年,76年]。它最初主要出现在四肢和躯干和更少的脸上,脖子上,手掌和脚底[66年,75年,76年]。皮疹是短暂的(消失在几分钟到几小时),它与急性发热性(64年,75年,76年]。根据behren et al。81%的患者出现皮疹5]。莫德斯托et al .,报道,一连串被认为在89%的患者预后良好,79%患者的不良预后[58]。最常见的皮疹是nonpruritic [76年),但在大约5%的患者瘙痒发生(77年,78年]。此外,Koebner现象(出现病变损伤的旁边)的线性分布会发生(75年,76年]。

在高度的皮疹,组织学发现揭示只有稀疏的血管周的浸润的单核细胞和中性粒细胞(75年,76年];正常皮肤活检被认为在患者皮疹已经解决76年]。正如在其他炎症过程(如牛皮癣、扁平苔癣、皮肤的红斑狼疮,或伤口愈合79年,80年]),激活角质细胞表达促炎S100-proteins-MRP8的皮疹和MRP14 sJIA [29日]。在另一项研究由就诊et al ., MRP8 MRP14被发现广义和皮疹的不仅限于在网站;如果病人对治疗,MRP8和MRP14规范化81年]。此外,在活动性疾病,白细胞被汗腺导管的上皮内(81年]。

持续固定痒的丘疹和斑块细尺度以前描述和报道的角化病有独特的组织学发现肤浅的表皮层和最小的表面皮肤中性粒细胞浸润82年]。最后,颧骨皮疹在sJIA被描述在一个情况下报告83年]。

6.4。淋巴结病

广义的淋巴结病是一种常见的发现(8,65年]。在behren et al ., 31%的患者最初的淋巴结病(5];在莫德斯托et al ., 24%的预后良好组和51%的不良预后组出现淋巴结病(58]。无痛的淋巴结病由移动节点和橡胶可以在肱骨内上踝的和腋窝淋巴结(8,65年];有时会出现如此显著的肿瘤可能怀疑[84年]。相比之下,肠系膜腺炎可以是痛苦的8],在过去它导致与外科手术干预对儿童误诊腹部(65年]。影像学研究,para-aortic腺病可以被识别,和组织学活性变化的节点(8]。

6.5。肝脾肿大

脾肿大发生在大约50%的情况下(8];肝肿大不经常发生(64年),然而,当它,它经常发生在疾病是活跃的8]。肝功能异常可以看到之前开始治疗(但大多数患者接受非甾体抗炎药的持续发烧(85年)可能会导致这个异常);然而,凝血因子似乎不受影响8]。在组织学检查门静脉周的炎症细胞的浸润指出(85年]。肝脾肿大需要监控,作为其发展可能与淀粉样变(8]。

6.6。浆膜炎

最常见的类型的浆膜炎心包炎(8,86年]。behren等的研究中10%的患者表现为心包炎(5]。根据莫德斯托et al .,浆膜炎(未指定)中14%的人有良好的预后和16%的不良预后58]。它通常但良性复发87年]。它经常发展早期的sJIA和可以体现在关节炎的外观8,66年,87年]。心包炎的孩子可能有非特异性发现心动过速和呼吸困难等,但也可能有摩擦摩擦(86年]。心包炎发展myocarditits可能是一个不祥的征兆,更严重和致命的并发症心脏肥大,充血性心力衰竭,心律失常65年,88年- - - - - -90年]。由戈登伯格等人在1992年的一项研究,该研究在JRA心脏症状表现,13岁的172名患者被确定(11人sJIA);从sJIA病人,myopericarditis心包炎是记录在5日在2例(4和孤立的心肌炎86年]。无症状胸膜炎胸膜腔积液可以现在一起心包炎或独立8,65年]。

sJIA腹膜炎是一种罕见的表现,是两个孩子,一个在演讲的第一个星期,其他十年后诊断91年]。

6.7。其他表现

虽然罕见,中枢神经系统症状,如癫痫、假性脑膜炎、易怒和减少的意识水平以前描述(92年]。眼部表现中可以看到sJIA,葡萄膜炎的并发症(93年]。石原等人的案件报告描述了患者sJIA发达国panuveitis 3年后她最初的演讲(93年]。此外,布朗的综合征(限制运动的上斜肌腱)的3个孩子,两个案例报告(94年,95年]。尽管鼻中隔穿孔的并发症风湿性疾病,它描述的是只有3个孩子sJIA案例系列(96年]。

除了胸膜炎、肺表现也很少见。肺功能测试异常被报道在1980年魏格纳et al。97年]。横断面研究,Van Der净等人描述限制性肺功能在17 8个病人显示肺活量下降;2额外的患者正常(低)肺活量是(98年]。梗阻是没有看到,Tiffeneau指数(FEV1 / FVC)×100% > 83%的患者(98年]。间质性肺疾病是由Athreya et al。99年]。肺动脉高压是一个案例报告中描述One hundred.),和肺间质和intra-alveolar胆固醇肉芽肿是2001年的一份报告中描述101年]。

sJIA的临床表现和川崎病(KD)可以类似于年幼的孩子。从Binstadt等。在最近的一项研究中,5个12 sJIA患者的超声心动图充分评估冠状动脉首次演讲有冠状动脉扩张,这些,2例最初满足KD标准(102年]。有趣的是,Maeno等人的研究表明,地震的重要高程水平sJIA都发现了这一点,而不是KD或其他类型的贾103年]。

7所示。鉴别诊断

与非特异性的临床和实验室研究结果,sJIA的鉴别诊断是广泛而应该包括感染性和传染性病因后,结缔组织疾病、血管炎、恶性肿瘤,autoinflammatory综合症(42]。

8。并发症

8.1。淀粉样变

血清淀粉样蛋白是一种急性相反应物是升高的炎症过程。它是血清淀粉样前体蛋白104年,105年]。淀粉样变是sJIA的最严重的并发症之一。由于未知原因,淀粉样变性往往是非常罕见的在北美,但影响更大比例的人在英国和土耳其(7.4%和16%,分别地。)106年,107年]。蛋白质的沉积影响重要器官如肾脏、肝脏、胃肠道、心脏(105年]。直肠粘膜活检,皮下脂肪,口香糖,或肾淀粉样变可以用刚果红染色组织学上认可的,它揭示了嗜酸性沉积;当采用偏振光,苹果绿双折射特性的表面(105年,108年,109年]。第一个临床淀粉样变是蛋白尿的迹象,但它往往是错过了和肾病综合征(8,105年]。其他症状可能表明淀粉样变是:高血压、hepatospenomegaly,腹痛8,105年]。除非sJIA的炎症过程成功地抑制淀粉样变反转,死于进行性肾功能衰竭与淀粉样变可能会导致那些孩子(8,105年]。Immonen等人研究了24淀粉样变患者的长期预后;sJIA 11/24的患者(46%)。总的5年生存率是88%,10年生存率是75%。所有患者的24贾的子类,10人死亡。虽然不同类型的贾的死亡率是未指定,总的来说,更高的死亡率只与糖皮质激素治疗的患者,而那些与疾病修饰治疗风湿病的治疗药物和/或细胞毒性有更好的生存()[110年]。

8.2。巨噬细胞活化综合征

1985年Hadchouel sJIA[等人描述了一种危及生命的并发症111年]的MAS后来创造了这个词112年]。不羁的生产和激活巨噬细胞和T淋巴细胞引起发烧,皮疹,全血细胞减少症、肝功能不全、凝血病、淋巴结病,神经功能障碍(113年,114年]。MAS不是一个独特的实体,而是一个术语,用来描述一种二级通过时在风湿性疾病(115年- - - - - -117年]。MAS的发病率在sJIA估计在6.7% - -13% (60,118年),和死亡率范围[8 - 22%之间118年,119年]。MAS的症候学sJIA几乎是相同的,很难诊断。一些实验室的研究结果可用于区别这两个血球减少和正常ESR指出在MAS (118年]。然而,最近表明,多个sJIA患者的证据hemophagocytosis骨髓检查但没有任何临床结果(60]。现在相信sJIA和MAS可能类似实体的两个极端,其中sJIA表示隐藏或不活跃的MAS (4,5]。

9。治疗

从历史上看,管理sJIA包括使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白),糖皮质激素、甲氨蝶呤,anti-TNF,环孢霉素,萨力多胺,环磷酰胺,自体干细胞移植42,120年- - - - - -123年]。丙种球蛋白最初是鼓舞人心的,但在进一步的研究中,指出只可能是有用的为特定子集的儿童早期系统性疾病(124年]。虽然在其他亚型的贾显示显著的功效,甲氨蝶呤sJIA并没有显示出足够的反应(125年- - - - - -127年]。Anti-TNF特工被证明只有部分响应(128年- - - - - -132年]。最近扩大sJIA发病机制的理解,发生了巨大的变化。更有针对性的治疗形式的生物阻断剂改变了治疗sJIA [133年,134年]。

9.1。非甾体抗炎药

在sJIA,非甾体抗炎药用于疼痛的管理,刚度,和发烧135年]。从历史上看,使用阿司匹林;然而,中毒的风险62年]雷耶斯综合症的发展促进了替代阿司匹林和其他非甾体类抗炎药(136年- - - - - -139年]。布洛芬、meloxicam、萘普生、甲苯酰吡啶乙酸和塞来昔布是由食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗贾(140年]。胃肠道不良反应如胃炎、十二指肠炎是常见的(141年,142年]。Pseudoporphyria与萘普生治疗中可以看到那些孩子光肤色和头发。可能发生永久性的疤痕,意识这个不良反应是很重要的143年- - - - - -145年]。

9.2。糖皮质激素和环磷酰胺

虽然不认为是疾病的修改,系统性皮质类固醇当病人经常使用经验的系统性特征(135年]。木村等人研究了高剂量的疗效和副作用交替天强的松和得出结论,这是一个宝贵的治疗以最小的不良反应(146年]。

静脉注射脉冲甲基强的松龙治疗sJIA病人也很有用。在Adebajo和大厅的研究中,脉冲类固醇(30毫克/公斤,最大的1 g)给sJIA病人:55%的病人有充分解决系统性表现,和45%的患者减少关节炎;此外,16%的患者得到缓解(147年]。长期使用糖皮质激素在儿童有多个重大不良反应如抑制增长,免疫抑制,条纹,延迟青春期,骨质疏松症,cushingoid体质、肌病、白内障、高血压、心理上的影响,和其他人,所有这些可以极大地影响小儿人口(148年- - - - - -151年]。因为皮质类固醇的相当大的不良影响,切换到一个有效的类固醇的代理在这些患者是至关重要的。

体液免疫受到大剂量环磷酰胺(152年),而大剂量糖皮质激素引起E-selectin下降,ICAM-1 [153年)、CD11b CD18滑膜和中性粒细胞(154年]。Shaikov等人描述一个开放性试验在18个孩子sJIA使用联合甲基强的松龙和环磷酰胺,显著改善系统和关节症状122年]。华莱士和雪莉报道4孩子改善接受静脉注射后脉冲环磷酰胺和甲基强的松龙121年]。3的4例,缓解了,和强的松的剂量减少≥25%,提升和在所有患者临床(≥50%改善关节计数和改进的线性增长),以及在他们的实验室参数(121年]。雷曼报告6个孩子接受静脉注射环磷酰胺以最小的改进(155年]。最后,陈等人报道4 sJIA患者静脉注射环磷酰胺和甲基强的松龙;2的患者达到缓解,1显示改善,1没有改善[156年]。

9.3。生物制剂

设备上装。il - 1抑制剂:Anakinra Rilonacept, Canakinumab

il - 1可以通过3种方式实现:抑制il - 1受体拮抗剂,anakinra;rilonacept IL-1R-IL1RacP-Fc融合蛋白;或il - 1β抗体,canakinumab [157年]。最初的报道利用anakinra承诺迅速改善和缓解患者(133年,134年]。然而,报告晚些时候表示,一些病人没有回应这种治疗(158年,159年]。Gattorno et al。2008年的研究中,10/22(45%)的患者对治疗反应良好,11/22(50%)不完整的响应或没有回应治疗,1/22(5%)不能分为(159年]。Lequerre et al .,在去年跟进,完成反应是在4/20(20%),部分响应在5/20(25%),没有反应在8/20(40%)的患者(3例不占,1有一个完整的反应在3个月但没有跟进报道,和两人见过两个月没有回应,没有跟进报道)(158年]。在欧胜等人的研究中,6/7 (86%)anakinra反应良好,而1/7(14%)没有一个好的反应(160年]。Zeft et al。2009年的研究中,8/33(24%)的患者没有良好的响应(161年]。46 anakinra患者的多中心最近的一份报告显示明显改善;到1个月的治疗,86%的患者减轻发热和皮疹,和84%,63%,83%和71%的患者CRP正常化,ESR,铁蛋白水平,分别和血小板计数(162年]。研究完成反应只发生在59%的患者中,部分响应在39%的病人,在缺乏响应(2%162年]。两个理论上升来解释不同的治疗反应。Gattorno等人提出的存在进一步类sJIA [159年],Nigrovic等人假设的il - 1的封锁在一个既定疾病继发于慢性炎症(il - 1的来源于充足的供应),或二次IL-17独立行动,可能导致关节炎(162年]。

Rilonacept, IL-1R-IL1RacP-Fc融合蛋白(也称为il - 1的陷阱),显示出巨大的反应在一个开放标签审前(163年]。选择性il - 1β抗体canakinumab治疗基因发烧症状,从而确定该代理作为sJIA(潜在的治疗方法164年]。

9.3.2。叫

叫是一个人性化单克隆抗体,针对这两种膜结合和可溶性白介素受体(165年]。通过绑定到这些受体,通过糖蛋白130信号转导抑制(166年]。2003年,横田报告第一个鼓励儿童使用抑制il - 6 (166年]。2005年,第二阶段试验叫显示贾30%,50%,和70%改善根据一组核心的响应变量在10/11(90.9%),10/11(90.9%)和7/11(63.6%)的患者,分别167年]。这个定义的改进是基于ACR儿科佩迪(ACR) 30标准,或者称为JRA,贾,Giannini标准的改进(130年,168年,169年]。它是一种改进的测量结果定义为:提高了30%的至少3以下6个核心变量和不超过30%在其中一个恶化:(1)医生全球疾病评估活动;(2)父/病人身心整体健康的全球评估(每10厘米视觉模拟量表上得分);(3)功能的能力;(4)积极关节炎的关节;(5)关节的活动范围有限,(6)ESR (170年]。类似的额外的结果改进措施后来推断:佩迪ACR 50, 70年和90年,使用相同的指导方针对于ACR没30但定义一个50%,70%,和90%改善3的6变量分别不超过30%的恶化一个变量(168年,169年]。

2005年,一个开放的II期临床试验研究单一提升剂量的叫也表现出良好的反应:贾30%,50%,和70%的改进是在11/18 (61%),8/18 (44%),3/18 (17%)171年]。横田等人2008年的一项研究显示一个佩迪ACR 30, 50和70反应率在51/56(91%),48/56(86%)和38/56(68%),分别完成的非盲阶段,所有患者接受3剂8毫克/公斤的叫每两周(172年]。56岁的病人,只有43个继续双盲阶段(3例antitocilizumab IgE抗体开发的,一个有过敏反应的反应,有胃肠道出血,和一个缺乏疗效)。据报道,在叫治疗组和安慰剂组相比,佩迪ACR 30、50和70的反应是:16/20(80%),16/20(80%),15/20(75%)和4/23(17%),4/23(17%)和3/23(13%),分别为。开放的扩展的试验中,佩迪ACR 30, 50岁,70人通过47/48(98%),45/48(94%)和43/48(90%),分别为(172年]。最后,在最近的3期临床试验,比较叫治疗组和安慰剂组12周的治疗后,德贝内代蒂等人报道没有发烧和贾ACR 30 85%和24% ();此外,贾庆林ACR 50、70和90年之间治疗和安慰剂组相比,64/75(85%),53/75(71%),28/75(37%)与11/37(11%),3/37(8%),5/37(2%),分别为(173年]。2011年4月,美国食品药品管理局批准使用的叫sJIA患者年龄超过2岁(174年]。

9.3.3。Abatacept

Abatacept融合蛋白,块与CD28 CD80和CD86交互,这改变了costimulatory信号,从而抑制t细胞激活(175年]。Ruperto等人在2008年的一项研究显示ACR没30%或更多改善系统性关节炎组的65%,但研究排除孩子活跃的系统性表现为前6个月(168年]。Ruperto et al。长期扩展,abatacept再次被报道具有良好的响应速度;佩迪ACR 30、50、70、90和不活跃的疾病患者的反应率sJIA没有系统性表现分别为88%,88%,63%,13%,和25%相应的(176年]。在以后的报告中,Ruperto等人看见改善健康相关的生活质量(HRQOL)患者贾abatacept(约20%的患者进行了研究sJIA) (177年]。

9.3.4。联合治疗Anakinra Abatacept

联合治疗的轶事报告anakinra和abatacept与顽固的4个孩子sJIA描述改进他们的症状,无明显不良反应(178年]。

9.3.5。抗肿瘤坏死因子抗体(Anti-TNF)

有三种不同类型的抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)疗法:道:可溶性肿瘤坏死因子α受体(169年,179年,180年),英夫利昔单抗:嵌合单克隆TNFα抗体,Adalimumab:人源化单克隆抗体。

洛弗尔的结果等的2000年的研究比较sJIA病人的耀斑安慰剂和服用依那西普治疗之间的速度令人鼓舞,7/8(88%)患者在安慰剂耀斑,4/9(44%)的那些道耀斑(统计学意义)[181年]。几个后来的研究显示,患者sJIA似乎只有部分应对anti-TNF代理(128年- - - - - -132年]。

洛弗尔等人发布中期业绩从2003年一个正在进行的多中心研究道,并报告改进率JRA(30%、50%和70%)。每个协议组的第二年年底,30%的改善是10/12例(83%),50%的改善9/12患者(75%),和70%改善8/12的患者(67%);在他们修改intent-to-treat集团(包括停止治疗的患者)提高30%是10/17例(59%),50%的改善9/17患者(53%),和70%改善8/17患者(47%)(169年]。Horneff et al。2004年的研究中,较低的功效sJIA患者发现,Giannini标准的30%,50%,和70%的改进是在48%,33%,和11%的病人,分别与服用依那西普治疗1个月后,经过3个月的治疗,改善被认为在63%,39%,和24% (130年]。木村et al。2005年代研究服用依那西普治疗,37/82(45%)的患者不良反应(< 30%改善),7/82(9%)有一个公平的回应(30 - <提高50%),11/82(13%)有一个很好的响应(50 - <提高70%),27/82(33%)有一个很好的反应提高(> 70%),在响应被定义为一个百分比如下:从基线类固醇剂量,计数的积极参与关节,炎症标记物(ESR、CRP或血小板计数),和医生的全球评估疾病活动的分数,而不是ACR没反应条件(131年]。在Russo和Katsicas”2009年的研究中,患者用依那西普进行最初的治疗,但如果未见改善,患者与英夫利昔单抗或adalimumab转向治疗。佩迪ACR 30、50、70和90标准被用于评估临床改善和35例(78%),28(62%),21例(47%),和14名(31%)的患者,分别132年]。见表2。在土壤等。2003年的研究,这是公认的,在比较率提升30% sJIA和oligoarticular之间或polyarticular贾,那些sJIA的可能性更大(没有达到30%的改进值为0.0002和0.0031,分别地)。当比较提高50 - 70%利率,sJIA也没有实现,提高水平的一个重要风险相比,贾oligoarticular发作但没有不同从贾polyarticular发病风险价值(129年]。

在2003年洛弗尔et al。据报道,研究的5个sJIA患者退出研究,4次优的临床反应,和1有一个不良事件(169年]。在2006年扩展研究中,据报道,19日患者进入扩展研究,且仅6例在扩展研究≥4年(3的13个病人退出二级缺乏功效)(179年]。据报道,在2008年开放扩展19病人进入审判,但只有5进入八年(128年),在Horneff et al。2004年的研究中,66年的17日sJIA病人登记退出了审判,无效的治疗的原因中止14的17例,不良反应在2例,1例因其他原因撤回(130年]。在木村等。2005年的研究,疾病耀斑出现37/82例(45%)在所有级别的治疗反应;然而,他们更有可能发生在那些对治疗反应不佳(25/37例(68%))比那些有一个优秀的响应(7/27例(26%))。停止治疗发生在29/82(35%)的患者主要是二次无效或耀斑在72.4%的病人131年]。Tynjala et al。2009年代研究观察anti-TNF疗法使用的长度(栏或英夫利昔单抗)。在24和48个月46%和76%的患者,分别停止他们的药物。无效的最常见原因是中止sJIA组(182年]。

Katsicas和罗威的2005年的研究中,用依那西普进行治疗之前失败的病人接受英夫利昔单抗。据报道,大多数患者没有达到改善英夫利昔单抗;然而,一个病人表现出对英夫利昔单抗没有系统性症状发作的治疗(183年]。一个统计学意义()被记录在罗威和Katsicas缓解之间的2009年的研究,缺乏系统性表现anti-TNF发作的治疗和改善3个月后治疗。在64%(29/45)的患者的研究显示改进后3个月的治疗,和73%(33/45)的患者显示改进后6个月(132年]。

9.3.6。利妥昔单抗

美罗华是对CD20嵌合单克隆抗体,针对B细胞。武泰等人描述一个更高的b细胞在所有类型的活动,包括sJIA [184年]。有几个案例报告详述sJIA与利妥昔单抗的治疗。Kasher-Meron等人描述一个18岁的女性有着12年历史的sJIA顽固的治疗反应良好,治疗与利妥昔单抗(185年]。一系列案件由纳等人描述三个成年患者的sJIA(疾病18-27年时间),都有值得注意的改进与利妥昔单抗治疗;除了一个患者过敏反应,没有其他重大不良反应被认为(186年]。最后Feito率先取得领先,Pereda描述一个8岁的女性反应良好,利妥昔单抗,系统性表现和关节症状(187年]。

9.4。环孢霉素

环孢霉素是一种免疫调制剂,抑制il - 1的合成,2,TNF -γ,α干扰素(188年- - - - - -190年]。10年的前瞻性研究结果看环孢霉素的疗效与sJIA显示一些孩子受益,但对大多数(从来没有达到完全缓解191年]。在后面的监测研究,这些患者还接受环孢霉素在去年访问报告,只有5%的人取得了完整的临床反应,而63%的轻度至中度活动,32%的人有严重的不受控制的疾病192年]。多毛症相关的不良反应报道,血清肌酐水平升高,牙龈增生,胃肠道刺激,和高血压192年]。

9.5。萨力多胺

萨力多胺可以防止细胞因子合成干扰信使rna合成,而不是封锁[193年),是一种已知的抗炎剂抑制血管生成,细胞粘附分子表达,TNF -α,il - 1、il - 6和核转录因子-κG (194年- - - - - -196年]。2002年,雷曼兄弟等人报道了两个孩子与棘手的sJIA与萨力多胺治疗和治疗显著改善(197年]。2004年,雷曼兄弟等人报道的13萨力多胺处理更多的孩子。反应是在11个孩子,10人JRA改善分数≥50%一致的初步定义改善青少年关节炎(120年,170年]。显著降低强的松的剂量,减少在ESR,和血红蛋白水平增加(120年]。2007年Garc 3-patient案例系列报道ίa-Carrasco et al .,与萨力多胺治疗后,3顽固的患者进入缓解期(198年]。

10。2011年美国风湿病学院推荐

在最近的2011年美国风湿病学院sJIA治疗的建议,这些建议是由识别病人属于的两种截然不同的临床组:活跃的系统特性(没有活跃的关节炎),或活跃关节炎(不活跃的系统性特征),并通过疾病活动程度和预后。对于那些主动系统特性和活跃的关节炎患者,建议不做,但是使用两个建议提出。此外,最近的治疗药物,如白介素抑制剂和其他il - 1抑制剂除了anakinra并不包括这些建议时不可用(199年]。

与活跃的系统性特征,但没有系统性关节炎关节炎,启动非甾体抗炎药,全身糖皮质激素,或anakinra作为初始治疗取决于疾病活动和预后特征。低患者疾病活动和良好的预后功能是推荐的治疗非甾体类抗炎药,糖皮质激素和anakinra紧随其后。非甾体抗炎药可以省略那些患者不良预后特征或高疾病活动。高患者的疾病活动和没有不良预后特征,初步治疗系统性糖皮质激素紧随其后anakinra建议当没有反应。对患者预后差的特性,初始治疗可能是全身糖皮质激素或anakinra [199年]。甲氨蝶呤被认为不适合这个群体,萨力多胺和钙调磷酸酶抑制剂都不确定的好处(199年]。

治疗建议对系统性与活跃的关节炎关节炎但没有活跃的系统功能包括1个月的非甾体抗炎药与糖皮质激素联合注射。如果没有改善或恶化,甲氨蝶呤是下一个治疗。甲氨蝶呤治疗3个月后,依赖疾病活动,病人可以开始TNFα抑制剂或anakinra。经过4个月的TNFα治疗,如果疾病活动仍高或温和(但预后较差),abatacept推荐。钙调磷酸酶抑制剂被认为是不适合这组患者(199年]。

11。当然,预后和结果

sJIA过程和结果的差异很大,从单轮的课程有很好的结果,一个更复杂的一个涉及相当大的发病率和死亡率。在大约一半的患者sJIA,单环课程是见过,完全恢复可以实现以最小的物理限制在2 - 4年内(42,69年,200年]。减弱耀斑系统性的参与和轻微的关节炎复发患者中可以看到课程(42]。有些病人实现分辨率的系统性特征,但遭受重大持久关节炎会解决大约5年后(201年]。然而,大约30%的患者遭受毁灭性的破坏慢性多发性关节炎,负责大部分的发病率和这种疾病最严重的预后(占69年,202年];解决关节炎通常不会发生在成年期(42]。这些患者往往有更严重的系统性表现(203年],大约23 - 30%,系统功能持续十多年后首次演示(204年,205年]。

系统性表现6个月后表示,血小板增多206年],臀部参与多发性关节炎的设置,和广泛性淋巴结病在那些不到8岁(58)是可怜的结果的预测因子。几项研究试图分层破坏性关节炎的风险发展表明,早期关节炎的臀部,颈椎和小关节的数字可以显示更高的风险203年,207年]。在过去,淀粉样变是一个重要的危险因素[死亡42),但根据Immonen et al .,淀粉样变的新发病sJIA是1991年以来未见的芬兰(110年]。马斯是一个重要的并发症,死亡率在8 - 22% (118年,119年]。最后,心理并发症如抑郁,焦虑,和社会隔离病人的结果很重要208年]。

12。结论

sJIA的临床症状没有明显改变从1897年首次描述。识别的特殊性sJIA相比其他类型的贾以及增加集体发病机制的理解,煽动显著进步的治疗方案提供给这些孩子。il - 1封锁了sJIA患者的治疗和预后。随着小说的发现和有针对性的生物制剂,儿科风湿病学家提出了几种选择。在病人提出最初关节炎和系统性特征,非甾体抗炎药,类固醇,il - 1受体阻滞剂合理考虑根据症状的严重程度和需要迅速缓解症状。在最初的演讲之后,对于这些患者主要是系统性特征,我们将继续il - 1阻滞剂和锥形类固醇容忍。温和的情况下,系统功能,萨力多胺仍是一个选项。叫最近批准sJIA对那些病人是一种选择,更多的严重疾病或失败对il - 1阻断剂,但它仍然是一个不确定的承诺,目前每两周的注入。儿童与主要polyarticular课程不再有发热和皮疹,我们会考虑anti-TNF代理和甲氨蝶呤。一个个性化的推荐方法为每一个病人。

获得的新知识和新疗法的发展正在改变孩子们的生活遭受sJIA今天。他们的预后和疾病的结果是比上一代更好。还有可以学到足够的知识为了创建更好、更有效的治疗方法。

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