MicroRNA在胶质母细胞瘤:概述

文摘

胶质母细胞瘤是最激进的脑瘤,即使当前的多模式治疗,是一个总是致命癌症的寿命取决于肿瘤亚型,但即使在最有利的情况下,很少超过2年。在gliomagenesis表观遗传因素起着重要的作用,是强有力的预测结果,是重要的决定因素的抵抗广播——和化疗。最新的表观遗传机制的非编码RNA (ncRNA),也就是说,不转化为蛋白质和RNA分子,发挥其功能与其他核酸碱基配对的可逆和nonmutational模式。小分子核糖核酸(microrna)是一类ncRNA约22日英国石油公司,通过调节基因的表达结合互补序列的信使rna,沉默翻译成蛋白质。小分子核糖核酸可逆调控转录通过nonmutational机制;因此,他们可以被认为是表观遗传效应物。在本文中,我们将讨论microrna在神经胶质瘤的角色专注于他们的角色在耐药性和潜在的应用在治疗肿瘤。

1。介绍

流行病学研究估计,超过250000新病例的中枢神经系统(CNS)每年预计全球肿瘤发病率与变量([1),http://www.cancer.gov/types/brain/hp/adult-brain-treatment-pdq)。尽管胶质母细胞瘤是一种罕见的肿瘤(Orphanet 360),它占所有癌症死亡的4%使它作为人类最致命的肿瘤之一。根据当前的分类(2),大约有38%的这些肿瘤在优质(III,间变性星形细胞瘤或AA和IV,胶质母细胞瘤或GB),因此几乎是致命的。

鉴于极其有限的成功标准治疗在延长生存在GB患者中,相当大的努力进行开发靶向治疗的效果,可以极大地改善这些患者的结果(3]。在这方面,表观遗传学和表观遗传调节器已成为首选的调查,因为他们的影响在很多方面的癌症(4,5]。

大,表观遗传学机制利用活细胞正常解码和利用原始DNA序列中包含的信息。在实践中,表观遗传学由“代码”中列出的遗传密码,将简单信息转换成函数(6]。根据定义,表观遗传学不改变(即“信息内容”。,the sequence) and acts through reversible modifications like cytosine methylation at CpG doublets, postsynthetic modifications of the histones (acetylation, methylation, phosphorylation, etc.), and changes in the chromatin conformation. In the last years, a new class of effectors has been added to the epigenetic machinery: the microRNAs or in general, the noncoding RNAs that are capable of reversibly interfering with the transcription and translation of the genes without altering DNA sequence as expected for an epigenetic mechanism.

在本文中,我们将讨论一些通用的microrna在神经胶质瘤关注microrna之间的电路和其他表观遗传因素如DNA甲基化在肿瘤耐药性的作用,其潜在的治疗意义。

2。表观遗传学和表观遗传网络在胶质母细胞瘤

转录分析描述四个主要的胶质母细胞瘤的分子亚型,可以更好地表现为突变,拷贝数变异,和甲基化分析7- - - - - -9]。特别是,这种分类定义了两个临床GBs组截然不同的治疗反应和结果(表1)。总的来说,GB可以归类为“主”,一组包括三个转录亚型(古典、间质和神经)和“二级”胶质母细胞瘤来源于低级GB的演变,包括转录颈板亚型和可以松散细分两个子组根据突变和染色体状态。继发性胶质母细胞瘤的平均生存是31个月,只有15个月的患者主要GB。我们可以看到在桌子上1的主要特性,区分主要和次要GB可以考虑,表观遗传性质的,即管理甲基化状态和CpG岛methylator表型(CIMP)。

第一个证据GB的表观遗传机制的主要作用的发现的甲基化失活的影响管理基因对烷化剂的敏感性temozolomide (TMZ)。在2005年发表的两篇重要论文(10,11),粗汞华等人,Hegi等人建立的失活管理基因的DNA甲基化在肿瘤与患者更好的生存在GB TMZ和放疗相比unmethylated患者管理。甲基化的管理也发生在主要GB;然而,它是一种继发性胶质母细胞瘤的特征,更广泛的“冰山一角”DNA甲基化状态的改变称为“CpG岛methylator表型”或CIMP。

CIMP的概念是在1999年由丰田等人表明,随之而来的存在在许多不同的CpG甲基化网站的一个子集结直肠癌患者不同的临床病理特征和有利的结果12]。从那时起,CIMP被描述在许多其他肿瘤(最近的一个评论中看到13)尽管目前还不清楚如果CIMP表型组织或如果所有CIMP +肿瘤代表一类肿瘤具有类似特征。此外,分子参数,包括切断甲基化水平和基因被认为是积极评估CIMP的存在在一个给定的肿瘤并不完善。CIMP +肿瘤的临床特点不同;事实上,它在GB(不同8)、结肠癌癌(14),骨髓白血病(15],和乳腺癌[16]。CIMP +表型是更好的结果的预测而在神经母细胞瘤等肿瘤(17,18和黑素瘤19),CIMP +肿瘤与不良预后相关。nonuniversal临床意义的一个可能的解释CIMP没有准确的标准定义CIMP这样真正的总是无法评估表型的肿瘤。

在GB, CIMP表型明显区分的主要(CIMP−)从次要(CIMP +)肿瘤和灭活突变的紧密相关IDH1和IDH2基因(8]。之间的机械连接IDH突变和CIMP于2012年被发现时表明IDH1控制器是一种表观遗传调节组蛋白和DNA甲基化的模式。发生这种情况通过抑制D-2-hydroxyglutarate jumonji的组蛋白赖氨酸demethylases(股)和5-methylcytosine转换成的TET-hydroxylases 5-hydroxyl-methylcytosine从而导致5-methylcytosine的积累。

最近,组蛋白修饰也获得了重要性在GB和药理干预的可能性在组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC)利用20.]。此外,的参与股基因在GB发展和耐药性已经证明(21- - - - - -23]。

小分子核糖核酸,一类非编码rna,被认为是表观遗传修饰符,因为他们控制的功能基因组序列的核苷酸碱基配对的2 - 8 3 'utr mRNA形成所谓的“沉默情结”(24]。sequence-specific自抑制函数,不涉及DNA序列的永久改变,microrna被认为是表观遗传机制的重要组成部分。

在胶质母细胞瘤,在许多其他肿瘤,表观基因组的重构是肿瘤的生物学的一个重要方面25,26)和表观遗传因素之间的相互作用和细胞信号级联显示为一个有前途的新治疗方法的目标(20.,23,25,27,28]。

3所示。肿瘤抑制之间的相互作用和致癌microrna在胶质母细胞瘤

从当前版本中,21岁的microrna的数据库列表2588年成熟,1881年前体人类microrna的序列(http://www.mirbase.org/cgi-bin/browse.pl?org=hsa)。每一种microrna能调节几个mRNA的表达,并且每个信使rna可以由几个microrna的调制产生的复杂的监管网络。在GB microrna的管制的文献调查,发现大多数的( )过表达与正常脑组织相比,95年downmodulated,冲突的结果报道17人(29日]。

管制的基因靶向小分子核糖核酸在GB参与许多途径包括细胞增殖、抗凋亡、自噬、浸润和转移、血管生成和耐药性。因为小分子核糖核酸有多个目标在不同的组织,他们可能有致癌(oncomiR)或antioncogenic效果取决于生物背景。

几个microrna作为肿瘤抑制基因已确定;有些是独特的胶质母细胞瘤,而其他人也涉及其他肿瘤。原则上,所有组蛋白甲基转移酶microrna的干扰EZH2(表2)可以被认为是肿瘤抑制,特别是let-7也抑制致癌基因MYC和K- - - - - -拉(30.,31日和能够抑制胶质母细胞瘤细胞增殖32]。mir - 128和miR-34a microrna的两个例子作为肿瘤抑制胶质母细胞瘤。mir - 128是一种干扰的抗增殖microrna的多个通路靶向基因在胶质母细胞瘤发病机制表皮生长因子受体和PDGFRA(33),WEE1(34),E2F3a(35]。通过多个目标(miR-34a干扰细胞增殖CDK6,CCND1,切口和其他人)。当miR-34a的功能恢复,这microrna的作为一个肿瘤抑制基因减少细胞增殖和入侵36]。mir - 124和mir - 137是两个microRNA显著下调中高档神经胶质瘤在体外能引起表型变化,增长被捕,在神经胶质瘤干细胞分化,因此可以被认为是oncosuppressive microrna的(37]。大多数管制microrna在GB干扰细胞增殖途径,尤其是那些的表皮生长因子受体和一种蛋白激酶。这群microrna的原型是miR-7在GBM的转染细胞导致减少侵袭性和增加细胞凋亡实现肿瘤抑制的基本要求(38,39]。

许多microrna在胶质母细胞瘤,可以调节功能分为oncomiR。从历史上看,miR-21是第一个致癌microrna的被识别(40),可以针对一组包括oncosuppressor基因PTEN(41)和金属蛋白酶抑制剂TIMP3参与细胞外基质重塑,肿瘤浸润,血管生成(42,43]。因此,整个网络miR-21目标肿瘤抑制基因和互补的寡核苷酸块g细胞生长的抑制作用在体外和在活的有机体内(44]。它是合理的假设的交付的抑制剂在肿瘤部位miR-21可能是一个有用的补充标准的治疗。

针对多个oncosuppressor基因容易解释miR-21的致癌机制。相反,mir - 221的致癌特性和mir - 222,在多种肿瘤包括GB,有几个致癌功能包括失活细胞周期抑制p27和p57 [45,46]。

细胞凋亡和自噬机制用来消除失调或强调细胞,和抗细胞凋亡是癌细胞的特点之一。不出所料microrna可以针对多个基因的核心机制。致癌凋亡microrna像mir-2142),mir - 221 / mir - 222 [47],mir - 335 (48)在胶质母细胞瘤和干扰p53 / bcl - 2 /彪马和TGF -β信号(miR-21 / mir - 221 / mir - 222)或潜在的肿瘤抑制DAAM1(mir - 335)。相反,proapoptotic oncosuppressive microrna mir - 218和mir - 451等downmodulated GB (49,50]。有趣的是,downmodulation mir - 221 / mir - 222恢复p53通路,激活细胞凋亡,糖分会让GB的细胞TMZ [51]。除了其凋亡效应,miR-21, mir - 17,抑制自噬。Downregulation这些microrna的g细胞的敏感性增加TMZ和辐射扩大细胞群进行细胞凋亡(52,53]。

实验模型表明,在GB存在一个族群的细胞具有神经干细胞的特点,负责连续扩散和耐药性54,55]。microrna测定显示,神经胶质瘤细胞有一个表达谱非常相似的胚胎和神经前体细胞和不同于正常成人大脑的56]。有趣的是,一组人类自发的GB 71 microrna的管制是非常相似的化学诱导小鼠神经胶质瘤表明癌症发展的常见模式(56]。microrna管制GB和神经前体细胞都聚集在七基因组区域,与许多其他癌症相关(mir - 17的家庭群集57- - - - - -59集群),mir - 182 - 183 (60),mir - 302 - 367和mir - 372 (59,61年,62年),和Dlk1域(63年]。

在GB,复发性染色体畸变缺乏;然而,染色体不稳定(CIN)被认为是一个重要的机制的建立和维护肿瘤异质性(64年]。CIN有应对各种压力条件的双重作用而存在,同时,进一步基因组不稳定的起源。多GB之间的比较基因组分析异常患者(OS > 33个月)和短期幸存者(OS < 7个月)显示在短期内显著降低基因改变幸存者比长期幸存者(65年]。长期存在基因组不稳定性的增加患者可能负责的脆弱性增加细胞标准广播和化疗。随着这条线,这是表明,神经胶质瘤干细胞高CIN占维持肿瘤的异质性,增加CIN进一步破坏致瘤性,如果一个上限遗传不稳定性存在启动肿瘤形成的66年]。

不出所料,microrna与CIN的分子机制和干预这些分子在一些肿瘤染色体不稳定性进行了研究,但我们所知,没有在胶质母细胞瘤。几个microrna miR-26a和miR-28-5p等干扰基因在细胞复制和细胞周期检查点(67年,68年)而另一些像mir - 1255 b, mir - 148 b ,和mir - 193 b减少在G1同源重组从而维持基因组稳定(69年]。等microrna mir - 214 (70年],mir - 137 [71年),mir - 1255 b, mir - 148 b ,和mir - 193 b(69年)调整DNA修复机制在不同的层面上。

4所示。microrna的目标免疫检查站和炎症分子在胶质母细胞瘤

针对免疫基因PD1检查站,其配体PDL1,其他基因像CTLA-4引起了相当大的关注近年来因为戏剧性的抗肿瘤效应产生的抗体分子特别是肿瘤治疗有限的选项如肺癌和黑色素瘤(了72年,73年])。在这方面,胶质母细胞瘤也不例外,GB逃t细胞杀死通过激活免疫检查点(74年]。实验模型的神经胶质瘤,封锁三个免疫检查点(被罩、CTLA-4 PD1)显著增加小鼠肿瘤的生存(75年]。然而,这些发现可能不是普遍适用的,因为这个肿瘤的极端异质性和缺乏坚实的预测生物标志物灵敏度免疫抑制剂的检查站(76年]。免疫检查点可以通过小分子核糖核酸(调制77年),和图1总结了一些互动的microrna之间的复杂网络,基因和免疫检查点。

直觉,这个复杂的网络需要一个非常精确的调优自免疫分子可以被给定的microrna的检查站(例如,miR-34a和mir - 138),同时,可以间接地促进细胞因子的表达,进而诱导表达相同的检查点microrna分子靶向。

小胶质细胞和星形胶质细胞以及巨噬细胞,是神经胶质瘤微环境的一部分,星形胶质细胞是大脑的免疫系统的一部分,因为他们表达细胞因子和趋化因子,和神经胶质瘤细胞产生炎性分子的目标(78年,79年]。神经胶质瘤细胞产生il - 1这是一个有效的诱导的血管生成和入侵和神经胶质细胞,强烈上调mir - 155与inflammation-mediated癌症发展(80年]。除了mir - 155外,其他IL-1-induced microrna参与炎症,miR-21, mir - 146是调节神经胶质瘤(81年]。有趣的是,mir - 146是一个消极的调节器astrocyte-mediated炎症(82年],upregulation microrna的表达降低的目标TRAF6与癫痫发作频率神经胶质瘤患者表明mir - 146可能参与肿瘤周围的由癫痫引起的关注(81年]。

5。侵袭性和血脑屏障作为逃避机制从治疗

一个重要的机制导致治疗的失败GB的侵袭性肿瘤。大脑是一个特定的环境,是由不透水的外部分子血脑屏障(BBB);这可以防止神经胶质瘤细胞的高效靶向抗肿瘤的药物,除非BBB在神经胶质瘤严重受损,2 - 4毫米以上(83年]。然而,GB可以逃避治疗也因为它的能力渗透到大脑形成细分市场的地区,BBB完好无损。侵袭性是上皮间充质转变的一部分(EMT),一个机制,通过这个机制,细胞失去上皮间充质细胞的表型和收购。几个microrna参与EMT或一般机制的入侵;mir - 146,他们包括miR-21 miR-10b, miR-7目标直接或间接金属蛋白酶抑制剂(84年,85年),粘附分子和其他基因转移和细胞入侵(86年- - - - - -88年]。

g是一个高度血管肿瘤,此功能可能有助于肿瘤的侵袭性和增殖能力,g细胞的屏蔽在BBB的后面。一组microrna (mir - 296, mir - 125 b,和其他人)可以直接或间接地调整血管生成因素,促进neoangiogenesis GB (89年,90年]。在GB,可刺激血管生成也通过其他机制(如缺氧的目标HIF3Amir - 210 - 3 - p所导致的超表达VEGF (91年]。干扰VEGF不是唯一施加microrna在胶质瘤血管生成机制;事实上,可促进新血管形成目标整合素- mir - 93β8参与信息和cell-matrix交互(92年]。microrna在BBB的运输机制仍然是辩论,可能涉及细胞外囊泡(EV)液,可以作为交流工具在nonpathologic情况下(93年]或肿瘤细胞与其环境之间和触发细胞增殖94年]。

小分子核糖核酸也一个重要的角色在药物和抗辐射性的另一部分中描述的这篇评论。

6。循环microrna的神经胶质瘤生物标记

循环核酸和循环肿瘤细胞(95年,96年)广泛利用肿瘤标记物预测结果和监测治疗的反应。在GB,重要的是,对治疗的反应往往导致增强沽名钓誉的造影剂,可以伪装成级数(“pseudoprogression”)具有挑战性的疾病的影像学评估(97年]。之间的区别真正的进展和pseudoprogression所需诊断需要优化病人的护理。

总的来说,血液和脑脊液循环生物标记物的来源及相关神经胶质瘤突变像IDH1 / IDH2可以检测到循环DNA (98年]。相反,循环肿瘤细胞在神经胶质瘤是如此稀缺,可用的技术,他们的临床潜力保持一个开放的问题。同样,血清蛋白质组学尚未提供临床上有用的结果(99年]。

细胞外囊泡(EV)是循环生物标志物的一个有吸引力的来源,因为他们作为货物对于许多类型的分子免受降解[One hundred.]。电动汽车发布的所有细胞,使不相邻细胞之间的沟通,和EV分泌癌细胞的早期反应各种应力条件包括治疗(101年]。有趣的是,电动汽车并不是随机加载和其内容似乎反映了生物学的供者细胞制造电动汽车的理想来源循环生物标记(102年]。虽然电动汽车的利用率在临床环境仍处于起步阶段,有前途的结果在两个小GB试验。其中一个旨在比较DNA修复酶的水平管理和APNG在父母的组织和EV TMZ治疗前后(103年]。在第二项研究中,外来体信使rna检查是研究免疫标记和细胞因子的表达变化在胶质母细胞瘤患者肿瘤疫苗的接种后(104年]。两项研究表明,在原则上,分子由电动汽车可以被利用来开发健壮的化验监测疾病进展在胶质母细胞瘤。

不同的研究报道的microrna测定血浆神经胶质瘤患者或评估定义的水平循环microrna的已知参与这个肿瘤。限制签名的十一个microrna选择通过系统回顾文献和利用屏幕的一小群GB病人,和结果表明,mir - 497的表达水平和mir - 125 b可以区分低收入和高档神经胶质瘤(105年]。原则上,这些类型的标记可能是非常有用的监测主要低级神经胶质瘤为次要GB的演变为更好的时机治疗过程的开始。microrna的表达在GB管制是包含在几个循环生物标志物的研究。事实上,miR-21被发现过表达与正常对照组相比,等离子体的胶质母细胞瘤患者,mir - 128和mir - 342 - 3 - p downmodulated在同一组的患者106年]。这些microrna的表达治疗后恢复到基线水平表明循环microrna可以利用监控疾病对治疗的反应和疾病复发(106年]。有趣的是,最近的一次整体microrna测定等离子体的相对较大的胶质母细胞瘤患者确认签名预测无病和整体生存独立于其它临床病理的因素(107年]。

总之,有很强的迹象表明,循环生物标记物有潜在的概括的分子复杂性GB,他们可以获得临床意义。然而,需要更多的有益的生物标记开发健壮的和可再生的试验前液体活检可能成为一个标准的临床实践。

7所示。微rna和DNA甲基化:表观遗传因素之间的相互作用

microrna的失调的影响都已经被广泛地研究过了最初的单一microrna及其目标基因或基因之间的相互作用在不计其数的病理和生理条件和最近签名的组件或功能的途径。有趣的是,microrna的也可以受到表观遗传控制通过DNA甲基化和组蛋白修饰(108年)这样就建立了一个复杂的相互作用,干扰的能力,直接或间接地与多个通路在非凡的复杂网络,部分探索了在多种肿瘤包括胶质母细胞瘤(109年- - - - - -115年]。

microrna的影响表观遗传修饰基因和DNA甲基化的影响在胶质母细胞瘤的microrna的表达详细研究了。特别是,瞄准的DNMT3a和DNMT3bmiRNA-29 miRNA-29a, microrna的观察- 148,人们普遍认为,这种交互可能导致一般hypomethylation看到癌症(116年- - - - - -118年]。然而,直接联系miRNA-29家族的表达和microrna - 148和胶质母细胞瘤细胞的甲基化状态尚未研究。

EZH2的组蛋白甲基转移酶催化的H3 trimethylation赖氨酸27 (H3K27), H3的postsynthetic修改导致转录失活(119年]。此外,EZH2促进新创DNA甲基化与种能阻碍DNMT3B DNMT3A和交互(120年]。在胶质母细胞瘤和其他肿瘤,EZH2作为癌基因过表达和行为与多个操作模式包括细胞入侵主要利用肿瘤特异性机制(121年,122年),具备干细胞细胞周期进程,维护细胞(123年),最后但并非最不重要,耐药性的发展(123年,124年和抑制细胞凋亡119年]。看来EZH2的中心许多癌症相关的通路,它必须保持严格的转录控制。几个microrna,报道在表2,lncRNAs积分机制,规范的组成部分EZH2的表情;然而,他们中的一些人的角色在GB尚未调查或实验证实。

虽然操纵EZH2的表情似乎是一种很有前途的和逻辑的策略GB和其他肿瘤的治疗,必须提醒,推倒一个大师DNA和组蛋白甲基化的基因将epigenetically影响大量的基因与不可预知的影响。事实上,正是表明长期抑制EZH2导致GB肿瘤恶化而短期抑制改善生存在动物模型125年]。然而,主要得益于EZH2抑制可能来源于适当的调度的细胞毒性和表观遗传药物最近提议(27]。

乙酰化和脱乙酰作用的组蛋白H3和H4 postsynthetic修改导致宽容之间的切换(乙酰化)和压抑(脱去乙酰基)的染色质构象126年]。乙酰化酶和脱乙酰作用是由两组:组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC),包括一些变体。胶质母细胞瘤的表达HDAC1和HDAC3与生存的GB患者呈负相关,而HDAC4, HDAC5,HDAC6,HDAC11与神经胶质瘤患者的存活期(呈正相关127年]。HDAC1是一个已知的目标mir - 449和mir - 874 (128年,129年),但这些microrna的表达模式的临床相关性在GB是未知的。HDAC4由miR-1目标,mir - 155 (130年,131年];相比之下的HDAC表达数据,体内表达miR-1推定地干扰HDAC4作为一个肿瘤抑制基因延长生存在动物模型132年]。相反,mir - 155的表达在神经胶质瘤是流行在高档肿瘤预后差(133年]。

其他几个基因属于表观遗传机制microrna的目标;他们参与胶质母细胞瘤还不是很成熟,他们在这里不讨论。

除了控制基因表观遗传修饰符,microrna能受到表观遗传控制。这种控制可以在三个层面:对DNA甲基化、组蛋白修饰、DNA甲基化和组蛋白修饰相结合。大约一半的已知的microrna驻留在CpG富裕地区,因此DNA甲基化的潜在目标;事实上,DNMT抑制剂的影响一直在测试几个癌细胞显示miRNA-target基因激活的轴(114年,115年,134年]。我们所知,microrna的沉默的系统分析DNA甲基化在神经胶质瘤尚未执行;然而,几个microrna的例子描述了DNA甲基化沉默的GB连同reexpression[的功能效果135年]。

mir - 211的目标MMP9,激活caspase-9 / caspase-3凋亡级联,被发现hypermethylated GB (136年]。mir - 204、甲基化和神经胶质瘤中表达下调,当激活抑制抑制转录因子的表达SOX4,减少细胞入侵和延长生存在动物模型(137年]。miR-23 hypermethylated GB和5-Azacytidine治疗导致细胞周期阻滞来重新激活(138年]。mir - 145 underexpressed在星形细胞瘤和正常的大脑相比,功能作为一个肿瘤抑制基因打靶SOX2,stem-maintaining基因,减少g细胞的增殖和迁移针对CTGF和NEDD9 [135年,139年,140年]。mir - 137是epigenetically灭活在许多癌症,和它的表达式是减少在GB和神经胶质瘤干细胞。Reexpression mir - 137, hypermethylated GB肿瘤样本,促进神经分化和减少干细胞标记物的表达(Oct4、SOX2 Nanog) (141年]。此外,mir - 137也是一个EZH2的抑制剂142年]。在一个最全面的microrna的启动子区域的甲基化分析(143年),29日microrna在高档神经胶质瘤差异甲基化。的甲基化和低表达的三个,mir - 155, mir - 210,预示和mir - 355,是一个更好的结果和更长的PFS。然而,验证在不同的患者系列和在多变量模型中,只剩下mir - 155的预后价值独立于其他指标如组织学、管理甲基化,IDH1/IDH2突变。因此,mir - 155可以被视为既是oncomiR与多种生物角色包括GBM NFkB通路的激活143年]。另一方面,mir - 155也可以在免疫细胞室downmodulating免疫分子检查站CTLA-4施加一个肿瘤抑制microrna(图的功能1和[144年])。mir - 181 c, microrna的表达下调的另一个例子通过表观遗传机制在胶质母细胞瘤,目标NOTCH2通路和自我更新是很重要的,扩散,g细胞的入侵145年]。这个microrna是解决由染色质免疫沉淀反应/测序筛查地区包含H3K4me3和H3K27ac标志部分重叠CpG-rich地区接近mir - 181 - c中hypermethylated GB (146年]。

8。microrna在胶质母细胞瘤和化疗和抗辐射性

GB病人对治疗的反应是可变的,可能取决于肿瘤的异质性,源于遗传和表观遗传的改变可影响疾病的行为。在这方面,microrna的关系和化疗和放射治疗被广泛用于寻找新的治疗靶点或预测,提高对治疗的反应。

早期临床前研究表明,顺铂可以增加TMZ的疗效减少的活动管理(147年),但有几个临床试验患者检测顺铂在GB的活动有限的成功(148年,149年]。事实上,g细胞在最初和积极应对顺铂药物抗性发展。许多生物通路基础抗顺铂和铂衍生物[150年),和几个microrna有助于减少铂敏感。Let-7b似乎参与顺铂耐药性的影响细胞周期蛋白D1通路(151年bcl - 2], mir - 873,目标,由顺铂和时间的方式表达下调,如果过表达,增加细胞凋亡在有顺铂耐药性GB细胞(152年]。

Temozolomide,目前,高档独立神经胶质瘤治疗的一线药物的甲基化状态管理(/ _1089_toc https://www.cancer.gov/types/brain/hp/adult-brain-treatment-pdq链接)。几种机制的抗TMZ已确定(综述[153年),和表观遗传机制,除了管理甲基化,探索尽可能效应器的本构或获得性耐TMZ GB的病人。在这方面,大量的证据得到主要在临床前模型支持,许多microrna干扰细胞TMZ的反应。

正如上面所讨论的,miR-21一直调节在病患肿瘤(II-IV级)154年)和整个组oncosuppressor downmodulates基因(41,155年,156年]。的确,miR-21胶质母细胞瘤细胞凋亡活动(40)和g细胞的治疗与TMZ导致miR-21超表达而抑制与特定anti-miR-21导致高凋亡水平在治疗TMZ [157年]。

的AEG-1(星形胶质细胞基因1升高),在GB肿瘤样本,有利于建立GB细胞系的渗透能力(158年),而其downmodulation核细胞TMZ处于敏感状态。AEG-1直接mir - 136的目标,当体内过表达,增加了细胞毒性TMZ的活动(159年]。原则上,mir - 136的表达可以作为药物反应的指标利用GB的病人。

直接针对基因控制凋亡通路是另一种机制能够调节TMZ阻力在g细胞。例如,mir - 139抑制凋亡基因的表达mcl1的一员bcl - 2家庭和糖分会让GB的细胞TMZ的影响(160年]。同样,mir - 143目标多个基因参与癌症的发病机理K -和n -,基类库- - - - - -2,IGF- - - - - -红外。mir - 143 GB处于敏感状态细胞的过度TMZ诱导细胞凋亡和抑制入侵和扩散,和这种效应归因于的直接目标n -,间接的去磷酸化一种蛋白激酶和的downmodulation低氧诱导因子和VEGF由于N -拉抑制(161年]。

更直接的与TMZ阻力是由于microrna的直接目标管理。的抑制作用管理通过不同的机制除了DNA甲基化沉默可能至少部分解释了没有的甲基化阳性患者对治疗的反应管理。在这方面,mir - 603和mir - 181 d直接目标和独立coregulate管理诱导敏感性TMZ (162年]。

作为前一节中提到的审查,miR-29c直接新创DNA甲基转移酶的抑制剂种能阻碍DNMT3b DNMT3a /和是一个间接的抑制管理通过Sp1的沉默管理转录因子。有趣的是,迫使表达miR-29c, downmodulated在胶质母细胞瘤,糖分会让细胞TMZ [163年]。

随着化疗、放疗的临床管理的一个组成部分GB和不同的microrna参与放射线增减或抗辐射性。

低水平的ATM蛋白在胶质母细胞瘤辐射敏感度的主要决定因素,和自动取款机的目标是不同的microrna mir - 100和miR-26a等。高水平的发现mir - 100表达对辐射敏感的神经胶质瘤细胞系;另一方面,其在抗放射性的异位表达细胞downmodulates ATM和糖分会让细胞电离辐射(164年]。电离辐射诱发ATM表达式(和抗辐射性),和miR-26a恢复辐射敏感度针对ATM (164年]。看来药物和抗辐射性GB控制数组的microrna的直接或间接的干扰多个通路参与药物和辐射响应。

9。microrna在胶质母细胞瘤和创新疗法

multiomics策略导致了令人印象深刻的发展进步的知识单元背后的机制转换和打开了选择性地靶向肿瘤细胞的可能性在多种肿瘤包括GB (165年- - - - - -168年]。

原则上,一个药物“生物疗法”是旨在改变细胞表型通过使用分子能够阻断定义良好的途径。这可以通过给定的酶活动的功能抑制蛋白质或蛋白质本身的消融。第一个策略使蛋白质未修改的,而第二个作用于靶蛋白的表达,在理论上,应该更加有效。

转录抑制特定基因可以通过RNA干扰,一种机制最初描述的蠕虫(169年),后来在高等生物(170年- - - - - -172年]。在实践中,观察到双链RNA传递到细胞引起目标信使RNA的降解,这系统是现在被广泛用于瞬态或稳定的基因失活。因为他们的微RNA,发夹和部分互补结构,可以被认为是一种内生的干扰RNA根据互补性的程度与他们的目标可以停止翻译或促进信使RNA的降解。

一个主要问题是如果microrna的调制基因转录是强大到足以在神经胶质瘤的治疗结果的必要性获得足够的交货在肿瘤部位。而在体外分析证明了这种方法的可行性,在活的有机体内翻译这些研究中出现一个更复杂的任务。microrna的部分知识网络,通路,目标基因,和他们的相互作用在健康和患病的细胞进一步增加了困难的短期治疗利用这些策略。

需要回答的一个问题是如果microrna的有潜力进入常规临床实践。随着这篇评论,抑制某些oncomiR(即我们已经看到。,miR-21) or inducing the expression of tumor suppressor miRNA like let-7 has dramatic effects on cell behavior and suppress GBM viability. Nevertheless, many major issues still remain, first of all, the problem of delivery, and also the choice between monospecific synthetic siRNA and polyspecific miRNA mimics or miRNA antagonists. siRNAs have the obvious advantage to selectively target specific pathway components while miRNA can interfere with multiple pathways at once. However, the off-target effects of the miRNA have to be carefully evaluated. Furthermore, if a siRNA cocktail seems a reasonable tool, the utilization of a miRNA cocktail seems more complex also because of the conspicuous off-target effect of this cocktail and because of the interactions between different miRNAs [114年]。

9.1。生物疗法GB:交货问题

在胶质母细胞瘤,BBB的存在代表着一个重大的挑战,利用microrna的治疗,因为如果BBB破坏肿瘤部位和渗透,其完整性得到维护浸润肿瘤领域那些负责首次手术后肿瘤复发和radiochemotherapy [83年]。然而,一些初步结果支持使用antago-miR或microrna的模仿神经胶质瘤的治疗虽然活性浓度的问题,可以实现在肿瘤部位需要考虑。

交货在BBB的理想目标如下:(我)提高局部药物浓度(2)增加的可能性,使用药物,不通过BBB(3)增加的可能性达到肿瘤领域包围积分BBB负责肿瘤复发(iv)增加使用抗肿瘤药物的可能性低级神经胶质瘤的保护功能BBB

输送系统可以被动或主动。被动方法的目标是BBB的透化作用与高渗的代理人,表面活性剂,超声波,电磁波瞬变开放BBB的紧密的信息连接(173年]。在这方面,随机III期临床试验显示,TMZ和脉冲电场的综合治疗优于标准TMZ治疗(174年]。的直接注入药物或其他生物活性分子在颅骨切开术后的病变,即使高度选择性,发现有限的效用,因为穷人perilesional地区扩散的肿瘤领域(175年]。

主动运输向病变被认为是,一般来说,一个更有效的模式有选择地提供药物或其他分子在大脑。最有前途的活跃的运载系统是基于纳米颗粒小于200纳米的176年)进行表面分子可以被特定受体BBB,转铁蛋白、乳铁蛋白、转铁蛋白受体和谷胱甘肽(177年]。

最常使用的药物输送载体CNS脂质体在单一或双层大约100海里的肿瘤直径与分子工程的目标(178年,179年]。一些脂质体制剂进入临床实践,和其他正在进行的临床试验(179年- - - - - -183年]。

其他运载系统是利用聚合物胶体(PDP) (184年- - - - - -186年)或其他胶体配方(信号)187年- - - - - -189年)可以修改通过BBB和目标肿瘤利用两个配体(185年]。基于纳米颗粒的输送系统是高度承诺但他们的毒性、生物相容性和有效载荷保留必须仔细评估(190年,191年]。

9.2。针对与microrna的胶质母细胞瘤细胞

Convention-enhanced交付,一个基于导管stereotactically植入给药方法直接注入治疗肿瘤部位,是利用let-7a交在异种移植小鼠的大脑积极GB。这种治疗耐受良好,有效减少的表达HMGA2的目标之一,let-7a [192年]。

虽然直接交付microrna的大脑似乎有效,直观地非或微创药方法可能更为可取。在这方面,纳米颗粒看起来非常有前途的战略和被利用在肿瘤部位不仅提供各种各样的药物也microrna的(193年]。原则上,纳米粒子克服寡核苷酸的可怜的系统性稳定和完善他们的交付;正如上面说的,不同的纳米颗粒配方可以每个都有优点和缺点,但他们都可以设计目标肿瘤站点,在脑部肿瘤的情况下,运输BBB。到目前为止,最常见的航空公司是靶向脂质体100海里的178年,194年在动物模型中被测试180年,181年]。

几种类型的纳米粒子已经利用携带许多microrna和测试他们的生物效应。例如,antago-miR-21由RNP成功利用救援antioncogenic的表达PTEN和PDCD4并促进肿瘤回归模型系统(195年]。同样,antago-miR-21,由聚(乳酸-有限公司乙醇酸)(PLGA),糖分会让TMZ的效果在体外(196年]。

合作治疗胶质母细胞瘤的另一个有趣的例子是提供的多功能输送系统MSNPs(介孔二氧化硅纳米颗粒)指控TMZ分子和装饰的反mir - 221 PNA-octaarginine共轭(R8-PNA221)增加TMZ在耐药细胞的生物学效应(197年]。类似的效应被认为与聚甘油miR-34a封装支架(198年]。

间充质干细胞(MSC)是一个有趣的和潜在的非常有效的方法目标站点的损伤或炎症和肿瘤治疗的目的(199年,200年),表明功能microrna的可以向神经祖细胞共培养和适当的工程硕士(201年]。

如上所述,miR-10b参与肿瘤入侵和是一个最佳的治疗目标,因为它的高和广义表达所有GB亚型(86年- - - - - -88年]。临床前体内研究集中在抑制miR-10b相比,原位GB异种移植模型的结果不同的交付方法利用端点的抑制肿瘤的生长(202年]。大脑注射,注射系统和颅内渗透泵比较,和每一个显示弱和强点。miR-10b由三个路线的拮抗剂抑制了miR-10b反过来重新激活它的目标基因,减毒肿瘤生长,延长生存。考虑到可能的翻译从板凳上到床边,系统性注射miR-10b抑制剂微创相比其他路线和极少或没有副作用在颅外组织和通过BBB用好发货。

microrna的“海绵”寡核苷酸序列包含许多特定microrna的结合位点或microrna的家人和作为竞争性抑制剂绑定的microrna的目标(203年]。这些“海绵”的效用GB最近被证明为miR-23b原位在活的有机体内模型和显示减少血管生成,迁移和入侵,反过来肿瘤的恶性肿瘤(204年]。圆形rna (circRNA)是天然海绵的例子是高度抗退化和现在的主题深入调查,因为他们的microrna的强有力的监管活动(205年]。

10。结论

小分子核糖核酸是表观遗传调控分子,拥有多个目标对细胞生理和病理产生深远的影响。小分子核糖核酸的球员“后生乐团”,调整坐标遗传信息的转录。很明显,microrna施加控制是非常复杂的,确实一个microrna的许多基因,可以绑定,每个基因可以被许多microrna在极其复杂的直接和间接监管电路。显然,掌握这个网络可以戏剧性的对细胞行为的影响。

因此,并不奇怪,虽然我们的知识的复杂效果和microrna和基因组之间的相互作用仍不完整,microrna的诊断和预后的潜在影响,对病人的分层和个性化的治疗,没有被忽视。然而,为了翻译microrna的令人印象深刻的到目前为止获得基本知识在临床实践中,迫切需要解决的几个问题。除了交货technicisms和定位,理解microrna的主要问题仍然是影响不了的单miRNA-target交互,但是利用一个“整体”的方法来完全欣赏microrna的和相反的目标基因功能之间的平衡。

很清楚的是,这将是一个高要求,但激动人心的,不久的将来科学家的任务。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究支持的意大利卫生部核心授予“Ricerca Corrente”到IRCCS AOU圣Martino-IST和授予的“基金会银行di圣保罗,都灵”:“每个il胶质母细胞瘤Terapie创新”(2016 - 2018)。

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