识别替代变异和插入小说的多态AluYl17在TSEN54基因在灵长类动物的进化

文摘

TSEN54编码的子单元tRNA-splicing核酸内切酶复杂,催化内含子的识别和乳沟前体转移rna。以前,我们确定了一个AluSx派生的替代文本TSEN54猕猴的猴子。逆转录-聚合酶链反应(rt - pcr)扩增TSEN54灵长类动物和人类的序列分析样品确认5小说替代记录,包括AluSxexonized成绩单。此外,我们通过各猕猴RT-qPCR表现比较表达分析,恒河猴和人体组织。RT-qPCR放大显示微分表达模式。此外,基因组PCR扩增和测序显示,灵长类动物和人类的DNA样本AluSx元素综合在人类和所有的灵长类动物样品测试。有趣的是,在一个额外的叶猴基因组DNAAluY元素插入到AluSx基因内区八的TSEN54。新AluY元素显示多态插入。使用标准化的术语运算器重复,多态AluY叶猴的TSEN54被指定为被的吗AluYl17亚科。我们的研究结果表明,集成的AluSx元素TSEN54导致多样性成绩单和诱导血统——或者如可变剪接和多态种特异的进化事件插入在灵长类动物的进化。

1。介绍

可变剪接(因为)可以弥补缺乏之间的关联基因数量和有机体的复杂性在哺乳动物基因组中(1,2]。通过这种机制,单个基因可以产生不同的转录和蛋白质,有助于扩大监管和功能复杂性,蛋白质多样性和生物的复杂性(2]。之前的研究使用高通量测序报道,> 90%的人类基因进行组织或发育stage-specific的方式(3- - - - - -5]。随着事件分为几种类型:外显子跳过,替代3′拼接网站(3′SS),替代5′拼接网站(5′SS),基因内区保留,互斥的外显子,替代促进剂和聚(A)。外显子跳跃,3′党卫军,5′党卫军,和基因内区滞留事件是常见的,而相互排斥的外显子,替代促进剂和聚(A)事件是那么频繁6- - - - - -9]。这些事件可以发生在网站认识或原创的拼接网站忽视的剪接体(10]。此外,随着事件和监管机制在哺乳动物中是高度保守的(2]。

转位因子(te)移动的DNA序列和占基因组的很大一部分。在人类中,测试工程师占基因组的45%,大约90%的人类基因的内含子中包含11]。工商业提供捐赠(GT)和接受者(AG)基因内区地区的网站,和成熟的mrna包含通过剪接过程称为exonization te的碎片,即使在开放阅读框(orf) (12]。运算器元素是一个常见的人类和非人类灵长类动物的基因组,为创建新外显子事件(13- - - - - -16]。的长篇运算器元素长约300个核苷酸,运算器元素分为三个亚科根据基因组的进化时间插入。AluJ,运算器,AluY是最古老、中间和最小的亚科。AluY元素转置最近,他们的小说中插入特定基因位点可以产生多态性(17]。老亚科运算器元素通常导致exonization。在人类基因组中,运算器派生的新外显子或运算器包含外显子中发现超过5%的或者拼接外显子(13]。运算器派生的新外显子或运算器包含外显子允许蛋白质建立新功能而不影响原来的函数(18]。然而,大多数情况下的运算器exonization发生在utr或诱导过早转录终止,不影响蛋白质(19]。尽管如此,替代外显子的形成运算器可以导致人类遗传疾病20.),他们与血统有关——或者组织表达在灵长类动物进化(21]。

TSEN54编码的子单元tRNA-splicing核酸内切酶复杂,参与识别和乳沟转运rna前体的内含子。这个复杂的是一个heterotetramer TSEN2组成,TSEN34 TSEN15, TSEN54。的或者拼接变体TSEN2与独特的RNA酶活动的一部分,是一个复杂的(22]。tRNA-splicing酶复杂也与pre-mRNA 3′末端处理因素(22]。此外,损耗的tRNA-splicing核酸内切酶缺陷在pre-tRNA成熟和pre-mRNA复杂的原因。因此,tRNA-splicing复杂酶参与多种rna加工活动。以前的研究已经表明TSEN54A307S错义突变与pontocerebellar发育不全(PCH) [23,24]。纯合子的TSEN54A307S PCH 2型患者已被确认,而杂合的TSEN54A307S和无义突变与一个更严重的表型符合PCH型4 (25]。然而,功能剪接变异或突变体的研究尚未进行。

在这项研究中,我们专注于可变剪接和exonization事件的识别和表征TSEN54在人类和非人类的灵长类动物。我们进行比较表达分析在各种猕猴,恒河猴和人体组织。此外,我们分析了集成的时候运算器元素TSEN54在灵长类动物的进化。

2。材料和方法

2.1。道德声明

动物准备和研究设计根据机构的指导方针进行动物保健和使用委员会(KRIBB原子能委员会- 16067)韩国研究所的生物科学和生物技术(KRIBB)。恒河和crab-eating猴子是国家灵长类动物研究中心提供的从中国进口的韩国或使用国际濒危物种贸易公约的野生动植物许可证。

2.2。总RNA基因组DNA样本

从无菌总RNA, 7岁的成年人,雄性猕猴(猕猴属fascicularis)猴子组织(小脑、大脑、肾、结肠癌、肝、肺、胰腺、小肠,脾,胃,和睾丸)和无菌,10岁的成年人,雌性恒河(解剖)猴子组织(小脑、大脑、肾、结肠癌、肝、肺、胰腺、小肠,脾,胃,和卵巢)提取使用RNeasy®+迷你包(试剂盒)。RNA样本人体组织(骨髓,整个大脑,胎儿的大脑,冒号,小肠,心脏,肾脏,肝脏,胎儿肝脏,肺,胎盘,前列腺,骨骼肌,脊髓,脾,胃,睾丸,胸腺,气管,和子宫)买来Clontech实验室Inc .)、美国。

使用一个标准的协议从基因组DNA分离肝素化的血液样本以下种类:(1)人科的:黑猩猩(黑猩猩)和大猩猩(大猩猩大猩猩);(2)旧世界猴:恒河猴(解剖),猕猴猴(猕猴属fascicularis),非洲绿猴(的aethiops),疣猴(Procolobus badius),叶猴(Trachypithecus cristatus);(3)新世界猴:狨猴(Callithrix jacchus),松鼠猴(Saimiri sciureus),晚上猴子(汇合trivirgatus);(4)Strepsirrhini:环尾狐猴(狐猴雌猫)。本研究中使用的所有灵长类动物基因组DNA样本提供的已故教授Osamu竹中平藏于日本京都大学的灵长类动物研究所。

2.3。逆转录-聚合酶链反应(rt - PCR)和基因,PCR扩增

替代TSEN54记录被rt - pcr分析。Moloney小鼠白血病病毒(M-MLV)逆转录酶和核糖核酸酶抑制剂(Promega)被用于逆转录反应温度为42°C。确认总RNA样本不包含基因组DNA, PCR进行使用TSEN54引物对针对intronic地区(图S1,在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/1679574)。rt - pcr反应由35周期在94°C 30年代,60°C 30年代,30年代的72°C。从各种灵长类动物基因组DNA是用作PCR扩增的模板。基因组PCR反应由30个周期在94°C的30年代,30年代57°C, 72°C 30年代。在这项研究中使用的所有引物及其序列表中列出1。

2.4。分子克隆和测序

rt - PCR、PCR产品1.5%琼脂糖凝胶上分离、纯化与凝胶SV提取工具包(GeneAll)和克隆到助教克隆载体红细胞(生物科学)。克隆的DNA分离使用Hybrid-Q™工具(GeneAll)。灵长类动物的DNA样本的测序和替代成绩单是由Macarogen Inc .)、韩国。核苷酸序列对齐使用BioEdit计划(http://www.mbio.ncsu.edu/BioEdit/bioedit.html)。

2.5。实时rt - pcr和统计分析

TSEN54基因,包括原始记录和运算器-exonized记录,分析了实时rt - pcr扩增。和他们使用的所有实时rt - pcr引物序列,表中列出1。一个转子基因的实时rt - pcr进行Q thermocycler(试剂盒)40周期为5 s在94°C, 60°C 10 s。融化曲线分析5 s在55 - 99°C。每个样本(1μL)添加到19μ包含7 L反应混合物μL H₂哦,10μL QuantiTect SYBR绿色PCR反应混合液(试剂盒),和1μ每一个正向和反向引物。TSEN54扩增效率和相关系数(R²)从山坡上测定的标准曲线得到连续使用10倍稀释系列。扩增效率是由下列公式计算:。每一对引物表现出一个顶点表明PCR引物扩增一个特定的产品。引物二聚体并没有观察到。所有目标记录规范化标准化相对量化的因素(NF)源于几何意味着delta-Cq(量化周期)的参考基因。所有由ADP-ribosylation猕猴猴样本归一化因子1(ARL1)1,MORF4 family-associated蛋白质(MRFAP1),GTPase ADP-ribosylation因素激活蛋白2(ARFGAP2)(26]。所有猕猴样品被核糖体蛋白质L32规范化(RPL32)和核糖体蛋白L13a(RPL13A)(27]。Hydroxymethylbilane合酶(hmb),glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH),PRL32被用作参考基因在人类样本(27]。所有样品都放大一式三份。

3所示。结果与讨论

3.1。比较结构的分析TSEN54基因在人类和灵长类动物

以前,我们分析了全各种猕猴猴组织由RNA的转录组测序(28),发现了一个新的事件,isotig00002猕猴猴TSEN54。这个事件发生的集成AluSx元素TSEN54基因内区8(图1)。比较结构的差异TSEN54人类,恒河猕猴猴,我们分析了信使rna序列。基于基因库数据库,记录(NM_207346)的人TSEN54基因是由11个外显子和转录成1970 bp mRNA 33 (UTR)、英国石油(bp) 5′端非翻译区编码区1581个基点和356个基点3′UTR共识聚腺苷酸化信号。成绩单(NM_001261548)的恒河猴TSEN54也是由11个外显子和有94.1%的序列的身份和96.5%的氨基酸相似性对人类吗TSEN54。TSEN54猕猴猴仍然注册为一个模型RefSeq基因库的数据库。TSEN54人类,恒河猕猴猴结构和序列同源性(图1)。因此,我们调查关注exonization事件在灵长类动物的进化和比较原始和表达分析运算器-exonized记录。

3.2。的验证运算器-Exonized转录和表达模式的TSEN54基因

识别和验证运算器-exonized成绩单,我们执行rt - pcr扩增比较使用小脑(或全脑)和睾丸(卵巢)组织人力,恒河猴,猕猴猴和测序的产品。张成的反义底漆外显子9和10之间的外显子结,和引物对设计基于恒河猴TSEN54基因(图2(一个))。意想不到的替代AT1转录变异和at₂被确定在猕猴和恒河猴,和AT1-AT5人类(图中标识2 (b))。测序数据显示AT1和at₂扩展形式的外显子8,AT3扩展外显子8,包括25个基点的基因内区8(图3)。AT4 AT5包括AluSx序列的结果运算器-exonization事件。AT5显示相同的结构从猕猴猴RNA seq isotig00002确认数据。然而,AT5并非在猕猴发现或恒河猴。因此,我们使用底漆,包括执行rt - pcr分析AluSx序列中TSEN54基因内区8(图2(一个))。使用这种方法,我们证实了运算器-exonized成绩单(AT5-1)在猕猴和恒河猴(数字2 (c)和3)。

以前的研究已经表明intron-rich或古老的基因在真核基因组与高水平相关。此外,古老的基因功能,如rna结合和mRNA加工表现出相对较高的水平(29日]。TSEN54函数在mRNA加工和rna结合是一个intron-rich祖先的基因。在这里,我们确定了的变种TSEN54在人类和恒河猕猴猴。调查之间的变异TSEN54外显子8和9确定5替代记录(数据2和3)。虽然确定了TSEN54的变异导致过早终止记录(图S2),他们是相当不同的。很明显,随着事件被激活TSEN54。

exonization事件的转座的元素,包括Alu,导致新外显子的创建提供了新颖的拼接网站(12]。因此,可变剪接机制有助于丰富的转录组的一代在灵长类动物和人类基因组。最近,运算器exonization被U2AF65拼接显示诱导因素,这是与rna结合蛋白竞争hnRNP C,绑定运算器元素(30.]。此外,TE-derived外显子和转录epigenetically监管,关联与特异性基因表达(31日]。Exonization intronic的运算器元素可以诱导盒外显子或外显子伸长(32]。在盒外显子的情况下,从头创建外显子发生通过提供剪接供体和受体网站内运算器元素。根据细长的位置外显子,外显子伸长可以由一个内部的简单延伸细分外显子或第一/最后一个外显子。运算器exonization可能会改变原来的字符的功能基因提供了另一种启动子、编码序列,或者过早终止。在这项研究中,AluSx元素是exonized基因内区8TSEN54(数据2和3)。然而,exonization机制似乎人类和灵长类动物之间的不同。在人类基因组中,AluSx由两个替代机制简单的伸长和exonized盒外显子(图3)。在猕猴和恒河猴基因组,AluSx只有简单的exonized伸长机制。追溯人类盒式外显子机制,相关的拼接网站使用人类相比,猕猴,恒河猴基因组序列(数据未显示)。比较表明,所有三个基因组拼接网站都是一样的。因此,可变剪接的潜力是相同的人类,猕猴,恒河猴基因组。我们得出结论,不同的可变剪接观察到人类和灵长类动物之间并不是由于primate-specific剪接变异。观察到的差异可能是由于剪接监管因素,包括表观遗传调控或绑定splicing-associated效率差异蛋白质。

理解文本的表达模式的变体TSEN54基因包括原始和运算器-exonized成绩单,我们执行transcript-specific RT-qPCR在11个不同的猕猴和恒河猴组织和20个不同的人体组织(图4)。原件及运算器-exonized成绩单的TSEN54在所有检查组织中广泛表达的猕猴和恒河猴。最初的成绩单是更多的人类肺组织中高度表达,和运算器-exonized成绩单是人类肺癌和胸腺组织中高度表达。总的来说,原文的表达模式运算器-exonized成绩单是相同的。因此,我们建议,原始和可变剪接频率运算器-exonized记录保持在不同的组织。同时,AluSx插入的TSEN54基因导致exonization通过创建另一个接头地点,但没有影响到表达的变化。

3.3。进化分析TSEN54基因内区8AluSx插入

大多数的运算器元素插入到基因组的灵长类动物的共同祖先,35到6500万年前。在灵长类动物的进化,这些元素被放大极高的副本数量(~ 500000册)(12]。测量的积分时间AluSx在TSEN54基因内区8,我们这个地区放大和测序的基因组DNA不同灵长类动物。PCR扩增目标AluSxMER53,因为MER53坐落在基因内区8AluSx(图5(一个))。我们确定了一个包含MER53和扩增子508个基点AluSx从TSEN54基因在所有灵长类动物基因组DNA测试,包括人科的(人类、黑猩猩和大猩猩),旧世界猴(恒河猴,猕猴猴、疣猴和叶猴),新世界猴(绒猴、松鼠和晚上猴子),和Strepsirrhini(环尾狐猴(图)5 (b)和图S3)。这表明MER53和AluSx在TSEN54集成到一个共同的祖先的基因组之前Haplorhini和Strepsirrhini(图的差异5 (c)),比6300万年更早。因此,AluSx元素集成到灵长类动物的共同祖先基因组和可变剪接的可能来源TSEN54进化。

此外,PCR扩增显示一个意想不到的838个基点叶猴基因组DNA中扩增子(图5 (b))。测序结果表明,另一个新的AluY元素被插入AluSx的元素TSEN54基因内区8叶猴基因组DNA(图S3)。我们假设这两种不同的PCR扩增子是由多态的插入造成的AluY叶猴的元素。为了测试我们的假设,我们检查了AluY聚合酶链反应在两个叶猴元素插入。两个不同的单体型被确定在2371年叶猴,当两个相同的单确认2370年叶猴(图S4)。因此,我们确定了多态插入一个新的AluY元素在叶猴基因组DNA(图5 (c))。

的AluY元素是最年轻的运算器亚科,有些AluY人口中显示多态插入的元素(17]。多态AluY被用作人口有价值的遗传标记,链接,和人类识别研究33,34]。在此之前,人类多态AluYb8插入的WNK1基因内区10被报道与血压变化有关欧洲人(35]。AluYb8插入了诱导事件。在这里,多态AluY在exonized插入在叶猴基因组中发生AluSx的TSEN54基因内区8,可能导致事件通过诱导转录组的多样性和复杂性。大多数AluY亚科元素与直接重复侧翼区域,称为目标站点复制(tsd), 10 - 20的基点。TSD序列可以是有价值的标记确认最近的古典target-primed逆转录- (TPRT)介导的运算器插入事件(12]。的多态AluY元素有TSD序列(GAAAACCTGTCTC)直接重复元素的两侧(图S4)。我们建议多态叶猴AluY元素的插入TSEN54基因是没有固定的,这个元素起源于一个活跃的主基因通过TPRT机械。

3.4。序列分析的多态AluY元素

在运算器在灵长类动物基因组进化,基因突变积累在主,后来继承了他们的副本36]。这些突变积累新创建的运算器亚科。因此,运算器家庭是由几个不同的亚科的特征是一系列分层的突变。而新放大AluY家庭是最年轻的,是能够细分和基于特征诊断网站(37]。亚科分类的多态AluY在基因组叶猴TSEN54我们进行了序列分析。我们基于序列多态的分析AluY和AluJ,运算器,AluY亚科Repbase更新(http://www.girinst.org)。多态AluY有诊断突变网站共同的共识AluY元素和显示,94%序列的身份。然而,多态AluY元素不能被分为任何现有的AluY亚科。因此,我们认为多态AluY可能是一个新的的一部分吗运算器亚科。我们发现额外的17个站点特定的突变以及诊断的突变AluY共识序列(图6)。因此,根据标准化的术语运算器重复,多态AluY在叶猴基因组TSEN54可以指定的AluYl17亚科。

4所示。结论

在这项研究中,我们验证和比较exonization来自AluSx在TSEN54基因在人类和灵长类动物(恒河猕猴猴)。然而,exonization机制似乎人类和灵长类动物之间的不同。接下来,我们确认了AluSx元素集成到一个内含子的TSEN54基因Haplorhini的散度和Strepsirrhini之前。此外,我们发现了多态插入一个新的AluY元素AluSx叶猴的元素TSEN54基因。根据我们的结果,我们假设AluSx导致多样性的成绩单TSEN54基因通过提供一个可变剪接站点和诱导特异性的进化事件等多态插入在灵长类动物的进化。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Ja-Rang Lee Young-Hyun金,Sang-Je公园同样贡献了这项工作。

确认

这项研究受到了韩国研究所生物科学和生物技术(KRIBB)研究计划项目资助(KGM4241642和KGM4611613)。

补充材料

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