针对炎性细胞因子生物制剂,临床使用和限制

文摘

促炎细胞因子是许多生物过程的有效介质和体内有严格的规定。长期控制水平的细胞因子可以启动和得到许多疾病,包括自身免疫和癌症的发病率。因此,治疗调节炎症细胞因子的活性,通过补充抗炎细胞因子或重组的中和他们通过使用阻塞抗体,被广泛使用在过去的几十年。在过去的几年中,新的创新生物制剂阻塞和调节细胞因子活动已经出现。在这里,我们回顾一些细胞因子的最新方法,关注anti-TNF抗体或重组TNF诱饵受体,重组il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra)和anti-IL-1抗体,anti-IL-6受体抗体,TH17针对抗体。我们讨论其影响生物药物,如在许多临床试验评估,并强调他们的治疗潜力以及强调其固有的局限性和临床风险。我们建议,虽然系统阻塞的促炎细胞因子使用生物制剂可以改善疾病发病机理和发展,它也可能废除主机防御感染。此外,我们大纲合理需要开发新疗法,屏蔽炎性细胞因子只在网站的炎症,而使它们的功能系统。

1。介绍

重组蛋白作为生物药物的使用已经知道在过去的三十年;然而,这一领域不断出现,在过去的十年中,越来越多的新生物实体(生物制品)领域的细胞因子。生物制剂是一种抗体中和炎症细胞因子或阻止其受体,诱饵受体靶向细胞因子,或重组蛋白,它可以是受体激动剂,另外,一个对手,占有和防止受体结合。

细胞因子作为治疗靶点的好处如下:(i)与化学药物不同,特定的蛋白质调解可以抑制炎症过程;(2)细胞因子使用中和抗体在动物模型研究或遗传和基因敲除小鼠模型;因此这些过程涉及细胞因子可以深入研究;(3)生物技术的发展,高度纯化重组蛋白的表达和隔离变得相对比过去更容易、更经济的方法。

细胞因子治疗的缺点是由于细胞因子的基本性质:(i)细胞因子多效性的,这意味着它们影响几个并行的过程;(2)细胞因子也有冗余,这意味着通过阻断一个特定细胞因子影响活动可以补偿由其他人(虽然这也是有益的,因为生物制剂可以更换不同的细胞因子阻滞剂当不完全缓解或不耐受的情况下);(3)细胞因子网络监管和平衡系统及其变更可能导致受损的免疫反应。例如,抑制促炎细胞因子可能导致损害宿主防御感染。另一方面,监管抑制细胞因子可以导致自身免疫或组织损伤;(iv)生物制剂的生产和制造业仍然是一个昂贵的过程,由于其生产需要(即无菌条件。,GMP条件)和多个阶段的净化;(v)与化学药物相比,重组细胞因子和抗体货架半衰期有限,需要特殊/控制存储条件,通常由一名医生管理。

在本文我们讨论的一些关键方法anticytokine阻滞剂专注于抗炎生物制剂批准。特别是,我们强调他们的有利影响和现在可能的副作用和风险因素。最重要的是,我们建议一些可能的解决方案的anticytokine负面影响并提出这个新兴领域的新方法。

2。促炎细胞因子的治疗用途

细胞因子对肿瘤治疗出现在需要增加免疫力使用淋巴细胞的激活和增殖因子、白介素2 (2)。根据其功效在老鼠说,癌症患者轴承肾细胞癌(RCC)和黑色素瘤是服用高剂量的为了增加抗肿瘤免疫力- 2 (1,2]。不幸的是,系统管理- 2与严重的毒性,主要是毛细血管渗漏综合征,与水肿和低血压,损害肾脏、心脏和大脑(以及心动过速、心房纤颤、发烧和发冷、肌肉和关节疼痛,和导管相关性尿路感染)(2,3]。尽管许多限制和警告,(aldesleukin) - 2的重组修改版本在1992年被批准为转移性碾压混凝土和1998年转移性黑色素瘤患者(4]。

早在1990年代,几年之后,发现il - 1 Auron et al。5),il - 1被用来治疗癌症病人接受化疗或患有贫血。假设自il - 1中性效应,它可以恢复中性粒细胞计数恢复正常粒细胞减少性患者的数字(6- - - - - -8]。然而,il - 1是一个有效的促炎细胞因子;因此治疗导致毒性和副作用,如发热、寒颤、疲劳、关节疼痛、头痛和恶心。

另一个例子是干扰素α,一个细胞因子参与了对病毒感染的反应。干扰素α聚乙二醇的形式是为了增加抗病毒免疫的高架CD8 +细胞反应的慢性乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV) (9,10]或直接的治疗急性丙肝病毒。干扰素的α可以单独给(11,12]或核苷一起模拟,利巴韦林13]。这种治疗促进丙肝病毒的间隙,可以防止慢性疾病可导致肝硬化和肝细胞癌(14]。然而,这种I型干扰素细胞因子可以引起严重的副作用,可能导致限制剂量甚至停药的治疗。这些副作用包括骨髓粒细胞和thrombocytes生产下降,流感样症状,神经精神障碍,和自身免疫综合征,主要是甲状腺炎(15]。

3所示。抗炎细胞因子生物制剂

3.1。Anti-TNF -α生物制剂

肿瘤坏死因子-α促炎细胞因子;似乎在应对创伤或细菌感染早期,1985年首次克隆了几组(16- - - - - -19]。最初它被形容为一个可溶性因子与两个重要的能力,诱导出血性坏死的肿瘤体内,加上能够杀死肿瘤细胞体外(20.]。肿瘤坏死因子-α是中央报警细胞因子,它主要从激活巨噬细胞和树突状细胞分泌反应结扎的模式识别受体。TNF和il - 1治疗靶点有吸引力,因为它们是上游炎症级联的因素。肿瘤坏死因子受体信号的作用已经与一些疾病包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病、动脉粥样硬化、牛皮癣、脓毒症、糖尿病和肥胖(21]。肿瘤坏死因子-α表示为前体,固定在细胞膜和进一步裂解可溶性形式。肿瘤坏死因子-α结合炎症TNFR1和监管TNFR2除了炎症级联影响细胞死亡,增殖,分化21]。

肿瘤坏死因子-α抑制剂栏是第一个生物治疗RA的市场上。道,是一种FC融合重组的一个自然TNF抑制剂,于1988年第一次描述了22),后来被发现可溶性肿瘤坏死因子受体(23,24]。英夫利昔单抗是一种单克隆嵌合human-mouse anti-TNF抗体一起,FDA批准的1998年道。后来,到2002年,一个完全人类单克隆抗体对肿瘤坏死因子-α(adalimumab)批准。道,携带自己的能力的差异和anti-TNF抗体与肿瘤坏死因子。而英夫利昔单抗结合单体的和三聚物的形式的TNF(动态和静态形式)、道结合主要活动三聚物的形成不稳定的方式(25),以及绑定TNF -β(26]。anti-TNF抗体能够溶解细胞结合通过招聘补充系统(27]。这些差异出现在分子有效性对不同炎性疾病,可能与抗体结合membranal TNF -α在T细胞(28]。首次批准英夫利昔单抗治疗严重的克罗恩氏病,后来也为RA,道在哪里第一次批准的唯一治疗RA。英夫利昔单抗进一步批准用于溃疡性结肠炎、银屑病关节炎,强直性脊柱炎,和慢性斑块性银屑病,道,是进一步批准银屑病关节炎,强直性脊柱炎,慢性斑块性银屑病,儿童和青少年特发性关节炎。Adalimumab批准用于风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、严重慢性牛皮癣严重位患化脓性汗腺炎,青少年特发性关节炎、非感染性葡萄膜炎。这些天,certolizumab和golimumab更新、少anti-TNF——学习α抗体最近FDA批准的用于治疗风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病对常规药物(certolizumab)和溃疡性结肠炎(golimumab)。

虽然TNF抑制剂被证明有效的治疗皮肤和关节炎症(29日),他们带着一些负面影响的风险,主要是关于感染。肿瘤坏死因子-α是一个基本因素对抗细菌细胞内,因此毫不奇怪,TNF -α抑制了增加结核病的风险复活(30.]。69年法国3年研究新诊断肺结核患者接受anti-TNF疗法,它是认为anti-TNF抗体(英夫利昔单抗和adalimumab)肺结核的风险很高。道,可溶性肿瘤坏死因子受体,也存在这样一种风险但下级(31日]。可以假定anti-TNF差异策略,使抗体对IBD更有效,影响也能够抑制免疫系统抗击结核病。同样,复活的乙型肝炎病毒高在抑制肿瘤坏死因子(32]。此外,RA患者接受anti-TNF抗体经历了一个更高的带状疱疹病毒的爆发率(HZV)相比,服用依那西普或疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARD)治疗33]。阻断TNF关于恶性肿瘤的发展中起着相反的作用。一方面,肿瘤坏死因子是一种炎性介质和炎症过程本身会导致癌症疾病(34];因此,抑制TNF,像其他促炎的分子,可以在癌症方面有益的起始和进展。另一方面,肿瘤坏死因子发挥作用在细胞增殖,分化,细胞凋亡(35),因此,它的抑制可以结果实际上是与血液恶性肿瘤,如增加hepatosplenic年轻IBD患者T细胞淋巴瘤英夫利昔单抗(36]。此外,由于肿瘤坏死因子抑制剂免疫抑制药物,他们发展的恶性肿瘤的风险。的确,TNF抑制剂进行警告儿童血液恶性肿瘤的风险增加,青少年和年轻成年人,主要治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病也接受免疫抑制剂(咪唑硫嘌呤和/或巯嘌呤)。这一事实TNF抑制剂通常结合甲氨蝶呤也增加了患恶性肿瘤(37协会),此外,疾病治疗肿瘤坏死因子抑制剂,例如,炎症性肠病或类风湿性关节炎,癌症风险增加(38- - - - - -41使肿瘤坏死因子抑制剂之间的直接联系和恶性肿瘤难以确定。肿瘤坏死因子抑制作用,使用英夫利昔单抗或服用依那西普,试着治疗充血性心脏病和他们不仅是效率低下,还增加了因心力衰竭住院或死亡的机会(42,43]。anti-TNF患者治疗也被报道为脱髓鞘疾病风险增加,像多发性硬化症、视神经炎、急性脊髓炎(横44,45];矛盾组成的牛皮癣严重皮肤损伤在IBD患者anti-TNF代理(46]。此外,与anti-TNF抗体,道,这不是有效的治疗炎症性肠病,是与发展的新诊断溃疡性结肠炎和克罗恩病治疗的患者(47,48]。

3.2。Anti-IL-1疗法

失败后使用il - 1作为代理人为了治疗粒细胞减少性病人治疗和增加数据证明这种炎症细胞因子诱导的潜能,这是理解,il - 1抑制而不是il - 1管理可能是有益的。炎症刺激后,像细菌产品,促炎细胞因子,il - 1α和il - 1β升高。然而,额外的抑制蛋白质,减少这些分泌il - 1分子(49,50]。1990年抗炎介质被隔离,il - 1受体拮抗剂的顺序(IL-1Ra)发表51]。它是一种细胞因子,它属于il - 1的il - 1的家庭约有40%的相似度β结合相同的il - 1受体1型(IL-1R1)虽然占据它没有诱导信号转导。IL-1Ra的意义作为一种天然的抗炎细胞因子的基因失去功能,证明了IL1RN基因。这将导致致命的系统性与严重的皮肤和骨骼参与炎性疾病,称为缺乏interleukin-1受体拮抗剂(DIRA) [52]。

Anakinra IL-1Ra nonglycosylated重组的形式,在2001年被批准用于治疗RA在成人患者没有回应其他antirheumatoid药物,像DMARD。Anakinra了有益的治疗RA通过减少症状和关节损伤;然而推荐使用当其他生物制剂,如anti-IL-6或anti-TNF疗法更可取,耐火材料或禁忌(53- - - - - -55]。

Anakinra与il - 1β受体结合。inflammasome-caspase-1通路介导il - 1β激活和分泌。inflammasome相关基因的突变可以导致autoinflammatory综合症由于il - 1[过剩56]。Anakinra因此批准用于治疗患有一种Cryopyrin-Associated周期性综合症(帽)称为Neonatal-Onset多系统炎性疾病(NOMID)。上限为三autoinflammatory综合症是一种常见的名称(家族性寒冷autoinflammatory综合症,Muckle-Wells综合症和NOMID), inflammasome特异表达的il - 1的结果β激活和分泌和广泛的炎症发生。由于il - 1的主要中介这些autoinflammatory疾病,很明显,为什么anakinra哪些块il - 1的活动,最好治疗(57- - - - - -60]。Anakinra也给其他炎性或autoinflammatory疾病标示外。家族性地中海热(FMF)是一种遗传性慢性炎性疾病il - 1中起着重要作用,和阻断il - 1减少了症状(61年,62年]。Anakinra也被证明是有效的在nonhereditary慢性系统性炎症性疾病如成人仍然病(63年,64年),包括关节炎、发烧和系统性炎症或童年version-systemic-onset青少年特发性关节炎(SJIA) [65年- - - - - -67年]。此外,还有更常见的炎症性疾病,如痛风(68年),血液透析患者(69年],postmyocardial梗死心脏重构[70年),和2型糖尿病,glycaemia和β细胞分泌功能改善(71年),除了巨大的类型的其他炎症性疾病应对anakinra(综述了n [72年- - - - - -75年])。

大约6 h Anakinra半衰期较短;因此需要频繁的皮下注射和治疗anakinra最常见的副作用是注射部位反应。的短半衰期anakinra允许立即撤回如果需要治疗。anakinra管理期间,免疫系统抵抗感染的能力降低。使用anakinra四类风湿性关节炎试验的荟萃分析显示,增加感染的风险,主要是肺炎还骨髓炎、蜂窝组织炎、滑囊炎、带状疱疹、感染的拇外翻,坏疽(76年]。痛风性关节炎患者anakinra也增加感染的风险,主要通过金黄色葡萄球菌(68年]。由于il - 1是一个中性粒细胞引诱剂和生长因子,嗜中性白血球减少症的风险在anakinra增加患者(77年,78年),在管理anakinra嗜中性粒细胞数量必须遵循。Anakinra禁止患者TNF阻滞剂或病人活疫苗。anakinra的组合与糖皮质激素或其他免疫抑制药物会增加感染的风险。结合与强的松anakinra显示RA患者严重感染的风险金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌大肠杆菌(79年]。结核病史患者不推荐anakinra治疗或参加临床试验,因为复活的机会anakinra肺结核在政府高(76年]。

Rilonacept(也称为il - 1陷阱),一个二聚体IL-1R配件的蛋白质和IL-1R (IL-1RacP)细胞外链的Fc碎片融合免疫球蛋白,是犯法,发现有效的治疗帽(80年]。Rilonacept生物药物被批准为2008年,和单克隆canakinumab anti-IL-1β抗体也显示有益治疗帽(81年- - - - - -86年),在2009年被批准。像anakinra,都可以减少额外的炎性疾病,症状如痛风(87年,88年],canakinumab SJIA也被证明是有效的。副作用与canakinumab anakinra相似,如增加感染的风险(89年)、中性粒细胞减少和低血小板计数(90年];因此不建议患者感染的高风险。Canakinumab管理每四到八周,依赖疾病严重程度,由于其半衰期延长。尽管如此,撤军不会立即终止这种药物的影响,像anakinra的情况。Hyper-IgD综合征(HIDS)是一种遗传性autoinflammatory综合症与IgD血浓度高,造成的突变基因编码甲羟戊酸激酶(可)91年]。TNFR1-associated周期性综合征(陷阱)是由细胞内积累的错误折叠突变TNFR1和il - 1升高生产(92年]。hid灯和陷阱被证明对anakinra [93年- - - - - -One hundred.]。Canakinumab目前测试在秋水仙素耐药FMF第三期临床试验,hid灯/可不足,病人和陷阱(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02059291)。此外,canakinumab对心血管疾病和2型糖尿病的影响目前持有的canakinumab抗炎血栓形成研究(章)试验结果(101年]。

3.3。Anti-IL-6

il - 6与pleotropic是另一个重要的促炎细胞因子对免疫系统的影响。il - 6是白介素受体的配体(IL-6R)。绑定后,gp130 transmembranal糖蛋白形式为和传输信号。与IL-1R1或TNFR1无处不在,IL-6R仅限于肝细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。细胞因子il - 1、TNF的另一个区别是,IL-6R的可溶性形式促进和诱发信号,而不是作为一种抑制剂。可溶性IL-6R结合il - 6和这个复杂的进一步结合membranal gp130,,不像IL-6R,是所有细胞中表达。这种类型的信号称为trans-signaling [102年),il - 6可以调解过程对细胞的反应缺乏IL-6R;其中包括胚胎干细胞、内皮细胞,造血祖细胞、破骨细胞,神经细胞(102年]。促炎细胞因子il - 1、TNF -α,被认为是负责的急性期反应肝细胞体内。不过,当肝细胞对刺激的原油巨噬细胞细胞因子与孤立的细胞因子il - 6、il - 1、TNF、il - 6只可能引起完全类似的反应103年]。在众多il - 6的影响,发现其诱发免疫和代谢反应。il - 6可以改变辅助T细胞表型的编程(104年];它可以刺激B细胞,NK细胞,破骨细胞和癌症细胞(105年),是由多种细胞分泌;其中包括淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞;这些自身免疫性疾病中发挥重要作用,尤其是RA,增加水平的il - 6在滑液(106年]。骨髓瘤受体抗体(MRA)对IL-6R人源化抗体,在2003年第一次尝试。后来证明减少RA患者血清急性期蛋白,它没有回应DMARD或其他免疫抑制药物(107年]。MRA抗体改名为叫及其对RA的效率是显示在一个大型试验的633名患者。试验显示减少疾病活动(108年]和2010年FDA批准叫TNF抑制剂治疗RA患者的耐火材料;另外也在另一项试验显示有效的治疗SJIA [109年)2011年FDA抗体的使用扩大到包括SJIA患者的治疗。不幸的是,与il - 6的好处抑制副作用。数据汇集从五个临床试验,两个正在进行的扩展试验,和一个临床药理学研究总结了以下试验参与者之间的不利影响:严重的感染主要是肺炎、胃肠炎,尿路感染,机会性感染(如结核病,念珠菌病)、胃肠道穿孔、过敏反应。其他副作用是中性粒细胞减少和增加血脂水平,这是假定诱发心血管事件(110年]。自从白介素提升CRP水平,抑制了叫温和海拔c反应蛋白在感染的结果。这可以使患者面临风险,因为它很难诊断感染的病人在接受治疗(111年]。SJIA并发症之一是巨噬细胞活化综合征(MAS),一种威胁生命的疾病,与骨髓和肝脏功能受损有关。叫治疗并不妨碍或恶化MAS (112年];然而,它掩盖了临床症状,降低c反应蛋白水平,使诊断的爆发这种综合症(113年]。与anakinra阻断il - 1,另一方面,可以减少MAS SJIA患者的严重程度(114年- - - - - -116年]。

Siltuximab是human-mouse嵌合抗体anti-IL-6批准2014年艾滋病毒阴性和疱疹virus-8阴性患者治疗男性Castleman病,淋巴增殖性疾病增加il - 6在增生性淋巴结肿大117年]。Siltuximab进一步研究了其有益anti-IL-6效应在其他恶性肿瘤,如多发性骨髓瘤,骨髓增生异常综合症、前列腺癌、卵巢癌和肺癌,和癌症恶病质和厌食症118年- - - - - -122年]。然而,治疗siltuximab增加上呼吸道感染的风险和其他副作用包括恶心、疲劳瘙痒,体重增加,皮疹,高尿酸血,血小板减少,呼吸困难、白血球减少症、嗜中性白血球减少症123年,124年]。

3.4。生物制剂针对TH17细胞因子

Ustekinumab是人类单克隆抗体对il - 12和IL-23,共享相同的IL-12p40亚基。细胞因子的抗体识别降低了天真的CD4 + T辅助细胞的分化成效应T细胞,TH1和TH17。以前称为“IL-23-derived autoreactive CD4 T细胞”,TH17细胞命名IL-17细胞因子(生产),并与自身免疫紊乱包括类风湿性关节炎,红斑狼疮,[结肠炎,实验性自身免疫性脑脊髓炎125年,126年]。il - 12和IL-23及其相关辅助T细胞相关牛皮癣是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病,牛皮癣患者有风险增加发展银屑病关节炎127年]。Ustekinumab被证明是更有效的比服用依那西普(128年),并在2009年被批准为银屑病关节炎斑块性银屑病,2013年。然而,ustekinumab治疗患者推荐接受预防性治疗由于肺结核复活的风险增加129年的问题),以及减少CD4 +淋巴细胞在此治疗,应考虑(130年,131年]。

Secukinumab是人类anti-IL-17A抗体的考题,在临床试验中显示无效的治疗克罗恩病,治疗严重疾病严重程度除了增加不良反应,如上呼吸道感染和局部真菌感染(132年]。然而,就像ustekinumab IL-17抑制使用secukinumab减少症状和改善生理功能与安慰剂相比在斑块性银屑病或服用依那西普,2015年FDA批准的。Secukinumab也被报道为银屑病关节炎[它的效率133年和强直性脊柱炎134年这些迹象)和批准。2016年3月一个额外的单克隆anti-IL-17 antibody-ixekizumab-was批准斑块性银屑病患者(135年,136年]。长期数据从这些抗体针对的经验效应辅助T细胞细胞因子需要进一步评估这些生物制剂的不良反应和安全。

4所示。减少感染抗炎生物制剂

Anticytokine疗法是一种强大的工具来对抗自身免疫性和autoinflammatory疾病除了许多其它疾病的炎症过程提高了疾病活动。例如,IL-1Ra anakinra,有利于绝大类型的疾病,包括自身免疫性RA (54],autoinflammatory帽等疾病[57- - - - - -60],世袭炎症FMF改善β细胞功能在2型糖尿病71年心肌梗死后],重塑(70年冒着骨髓瘤[]137年),和各种其他疾病(72年]。其他炎症介质如TNF -α和il - 6也巨大的潜力为目标的抗炎治疗。然而,总有一个主要的担忧当系统减少炎症的生物制剂可以妥协克服感染病人的能力。例如,能够减少病人的关节的风湿性过程没有抑制中性粒细胞迁移进入肺部的目的是为了对抗肺炎新生物制剂。这样做的一个策略是给病人注射不活跃的生物,被激活的时候满足炎症性网站;chimeric-IL-1Ra最近发表带有这种方法(138年]。这个分子是由氨基肽il - 1β融合IL-1Ra的c端一侧,模仿il - 1的前体的结构β;因此,表示为一个不活跃的procytokine。在炎症性网站,水平的提高中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(如弹性蛋白酶、组织蛋白酶G或胰凝乳蛋白酶)(139年),macrophages-derived PR3和caspase-1140年,141年),或granzymes NK细胞(142年)释放激活或死亡细胞和il - 1的分裂氨基肽酶β和发布活动免费的c端细胞因子(图的一部分1)。例如在痛风性关节炎患者的关节发炎,il - 1β活跃的活动增加中性粒细胞在短暂的中性粒细胞富含丝氨酸蛋白酶和释放的炎症(140年]。至于chimeric-IL-1Ra,活跃IL-1Ra部分释放il - 1以同样的方式β(即。,an inactive precursor that transforms into an active cytokine due to the inflamed environment). At the same time, the patient’s unaffected tissues are spared from the excessive systemic IL-1R1 blockade. Chronic inflammation in the microenvironment of tumors facilitates the tumors mechanisms of invasion and growth [143年]。肿瘤与髓细胞包围,丰富炎症酶和细胞因子il - 1促进肿瘤生长时,血管生成和转移144年,145年]。结果表明,炎症致瘤的微环境是来自il - 1β从肿瘤周围的髓细胞分泌,il - 1α分泌肿瘤细胞伴有缺氧、坏死或DNA损伤(146年- - - - - -149年]。因此为什么anti-IL-1治疗癌症患者提出了试验(150年,151年]。最近,这是表明,il - 1α使用单克隆抗体中和有利于延长癌症患者的生存(152年,153年]。癌症患者往往用免疫抑制治疗,骨髓抑制药物;因此,他们暴露在增加感染的风险。因此,生物制剂,如chimeric-IL-1Ra可能减少在肿瘤部位的炎症过程而不降低病人抗感染的能力是一种可取的方法。为了抑制细胞表面TNF,程控限制的方式,Efimov等人构建双特异性抗体能识别F4/80巨噬细胞标记和membranal TNF -α(154年]。通过这种方式,TNF -抗体支持绑定α髓细胞,而不是自由TNF -α或派生TNF - T淋巴细胞α。目的是减少anti-TNF副作用通过阻断macrophage-derived炎症,同时保持T细胞活动。作者声称,这种抗体可以防止潜伏期肺结核和减少anti-TNF肝毒性。

5。结束语

不受监管的细胞因子水平中央许多炎症介质。针对使用重组抗炎细胞因子,这些细胞因子重组可溶性受体,或细胞因子抗体已经证明比自体免疫疾病,患者的临床结果耐火糖皮质激素治疗。然而,系统性的细胞因子阻断患有严重的限制。其一,缺乏的危险信号,这是足够的免疫细胞激活的关键以及造血作用改变,在所有生物共同的特征,使主机增加感染的风险。此外,大多数细胞因子及其必要性的多向性的性质多种细胞类型在不同器官的功能使它几乎无法抑制的信号级联一个长期治疗无严重的并发症。因此,新方法基于site-restricted biologics维持细胞因子活动在其他网站,是高度建议。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

艾丹•科恩博士支持读经文和移民吸收,吸收中心科学、以色列。

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