一氧化氮在大脑中失活机制:在生物能学和神经退行性变的作用

文摘

在过去的几十年一氧化氮(^•没有)已成为一个重要的生理信号分子在哺乳动物组织中,尤其是在大脑。^•不可能修改的活动调节蛋白与血红素通过直接反应,或间接地通过S-nitrosylation硫醇组或硝化酪氨酸残基。然而,一个概念的了解^•没有在生物系统进行生物活性是由于缺乏知识的动力在活的有机体内。关键问题仍然缺乏具体而明确的答案包括那些与量化其浓度动力学和扩散问题,总结了多少,多长时间,多少三部曲。举例来说,一个主要问题是缺乏知识的生理^•没有集中,什么是一个病态的人是怎样^•没有集中监管。环境^•没有集中反映了平衡合成和分解的速度。已经有很多了解的机制^•没有合成,但失活途径^•几乎没有被完全忽略。我们最近解决这些问题在活的有机体内微电极技术的基础上,允许调整空间和时间测量^•大脑中没有浓度动力学。

1。介绍

一氧化氮(^•没有)是一个小型和扩散性的自由基合成一氧化氮合成酶(NOS)的一个家庭参与广泛的信号通路在生物组织,调节生理过程如血管舒张、记忆和学习,神经发展,调节免疫反应,和其他很多(1- - - - - -5]。在大脑中,^•没有主要合成由神经元突触终端号同种型,作为神经调质(3,4]。激进的自然、小尺寸和疏水性的观点的支持^•不缺乏具体与受体的相互作用,但这些属性赋予这个分子一个伟大的多功能性有关与生物相互作用的目标。这些交互是由的结果^•没有浓度动力学,从生理病理效应导致细胞死亡。这种双重角色预期的严格监管^•没有集中在生理条件下动力学。

特征的主要方面^•没有neuroactivity及其监管进行了讨论。

2。的相互作用^•没有生物目标:氧化还原和功能的影响

一氧化氮能迅速分散在组织和与各种生物目标参与相关的生理过程。两个主要机制,稳定的未配对电子^•没有是它与其他自由基反应和交互过渡金属的d轨道(6]。在后者中,相互作用的^•没有铁是最相关的生物系统由于大量的蛋白质含有铁,尤其是hemeproteins,参与了许多生理过程。从本质上讲,^•没有可以通过三种方式与铁复合物:(a)绑定到铁,与分子氧铁复合物(b)反应,(c)反应高化合价的oxo-complexes [7]。^•没有可以绑定到亚铁血红素铁蛋白,但绑定铁(II)通常是更快和更可逆比铁(III) [8]。实际上,大多数的生物有关^•没有与血红素蛋白质反应涉及可逆结合^•不二价铁的蛋白质,这一过程被称为亚硝基化作用[7]。例如,绑定的^•没有亚铁血红素激活酶溶性guanylyl环化酶(国网公司)3),这是最好的特征信号的目标^•没有,抑制细胞色素c氧化酶(CcO)、关键酶线粒体呼吸(9]。之间的交互^•没有和亚铁血红蛋白也是生物相关绑定到deoxy-hemoglobin血红素降解或手段^•没有通过与oxy-hemoglobin反应,导致的氧化亚铁血红素和硝酸的形成。

这些交互是相对快,表现出的速率常数米⁻¹年代⁻¹(8]。考虑到大量的血红蛋白在血管,他们构成的主要途径^•没有删除,隔间,塑造的动态做出重要贡献^•没有在邻近组织(10]。

的相互作用的一个关键方面^•没有hemeproteins能够转换瞬态^•没有浓度改变成一个生物反应是他们不同的敏感性^•不。最敏感的^•没有生理信号目标是国网公司half-maximal激活10 nM (11),中介的大部分^•没有生物效应(3]。更高的^•没有浓度抑制CcO发生,half-maximal≈120海里,在静息代谢条件下和生理O₂紧张(9,12]。

间接的影响^•不需要与氧气反应或超氧化物阴离子自由基()产生活性氧和氮物种(罗恩)如二氧化氮(^•没有₂三氧化二氮(N)₂O₃)和过氧亚硝基(ONOO⁻)。ONOO⁻和^•没有₂强大的氧化剂(> 1.0 V新人道)(13)和硝酸氧化和蛋白质残留和脂质。的产物^•没有自动氧化作用,N₂O₃,是一个温和的氧化剂,最好是nitrosate亲核试剂胺和硫醇等(14,15]。

S-Nitrosation共价转译后的修改相关^•一氧化氮信号,它指的是公司的亚硝基(-)硫醇基(cystein残留物)。有几种机制S-nitrosation可以发生,主要通过N (a)的参与₂O₃,(b)的直接交互^•没有thiyl激进(radical-radical交互)和(c)转让的亚硝基nitrosylated金属或nitrosothiol (transnitrosation) [16]。S-Nitrosation由N₂O₃以某种方式定义了微环境的修改主要发生。因为的反应^•没有与阿₂是缓慢的,它需要高水平的两个物种,一个条件的来源的距离吗^•没有生产,由疏水环境(两个物种积累)。同时,N的生活时间₂O₃增加疏水部分(7]。这些因素限制S-nitrosation并赋予选择性反应的半胱氨酸残基发现在一个特定的微环境中蛋白质容易被nitrosated(看过的17])。

一些蛋白质已经被描述为被S-Nitrosation监管和随之而来的生理和病理的后果描述18,19]。提到一些,S-nitrosation n -甲基- d受体(NMDAr)已经被灭活的受体,从而可能防止过度NMDAr激活和顺向会(20.]。年代亚硝化2-amino-3——(5-methyl-3-oxo-1 2-oxazol-4-yl)丙酸受体(AMPAr)调控蛋白(stargazin和Nethylmaleimide-sensitive因素)可能会增加表面受体的表达21,22]。其他的例子包括亚硝化caspases-3和8和保利(ADP-ribose)聚合酶(23- - - - - -25),防止细胞凋亡。反过来,S-nitrosation glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)抑制它的脱氢酶活性和诱导一个酰基酶,磷酸酶活动导致的糖酵解通量从ATP合成解偶联26]。Nitrosated GAPDH也可以把细胞核,使它选定目标蛋白质的降解,影响细胞凋亡(27]。

硝化反应的蛋白质和脂类^•NO-derived活性物种的蛋白质转译后的修改^•没有能完成功能细胞过程的多样性。目前认为蛋白质硝化是一个在活的有机体内蛋白质改性,转化为功能在生理和病理改变设置(28]。硝化反应结果的硝基-不₂集团芳香族和脂肪族残留蛋白质或脂肪链的脂肪酸,主要由ONOO⁻和^•没有₂。在蛋白质酪氨酸残基被ONOO硝化的关键目标⁻(综述[29日])。3-Nitrotyrosine (3 nt)已经被用来作为病理事件相关的氧化应激的标记。的确,3 nt免疫反应性被发现在一些神经退行性疾病的早期阶段人体解剖样本以及动物模型(了28,30.])。

蛋白质硝化是一个非常有选择性的修改。并不是所有的酪氨酸残基出现在一个给定的蛋白质会硝化。蛋白质折叠,周围的当地环境(即谷氨酸残基的存在),和硝化剂有助于直接硝化对特定的酪氨酸残基(31日]。硝化的例子目标与相关性的神经系统和神经退化可能包括以下几点:(1)在人类ALS神经元,神经丝L可能防止组装和轴突运输,病理特征的肌萎缩性侧索硬化症(32- - - - - -34];(2)酪氨酸羟化酶,儿茶酚胺合成的病原反应酶,酶功能的造成损失MPTP-induced帕金森病模型(35- - - - - -37),提供一个可能的导致细胞死亡前的多巴胺缺乏;(3)硝化这线粒体的抗氧化锰超氧化物歧化酶的灭活酶,影响疾病的几个州(综述(38]);(4)路易小体在帕金森病被发现含有硝化alfa-synuclein,往往形成低聚物(39]。

总之,在低^•没有浓度,直接^•没有与过渡金属中心的交互通过可逆的结合可能会作为一个生理信号转导机制占主导地位。

另一方面,实际的浓度的^•摘要nitrosative和nitrative化学发生,从生理或有害的观点,不知道,可能取决于特定组织氧化还原条件。粗略估计在细胞准备,表明nitrosative压力就变得重要^•没有达到near-micromolar浓度水平(5,40]。

从上面所示的证据变得明显的浓度动态^•没有(在时间和空间变化的概要文件)的生物学是一个重要的方面。一氧化氮信号,有不同幅度、时间,以及空间分布可能因此编码不同的信号信息,可能由不同的生物指标。自相矛盾的是,尽管被研究最多的一个内源性分子在过去几十年里,超过多数定性和现象学本质的研究,缺乏关键的定量信息^•没有动力。在这种情况下并不意外,一些教条已经破坏了的知识^•没有生物的行为。

因此,监测^•没有集中配置文件在活的有机体内,使剥离其内生浓度概要文件和规范它的浓度的主要因素,是一个关键的知识理解的机制^•不影响大脑的细胞和组织功能。

3所示。瞬态^•没有变化的背景和机制,规范自己的形象

3.1。^•没有生产在大脑中

的^•在中枢神经系统没有信号谷氨酸系统密切相关。在glutamatergic突触,^•没有合成包括刺激ionotropic谷氨酸受体(iGluR),尤其是NMDA亚型,随之涌入的Ca^{2 +}的胞质,与钙调蛋白结合后,激活的NOS神经元对碘氧基苯甲醚(nNOS)。的α剪接变体nNOS是特定的,它具有氨基端PDZ主题(41),这种酶可以绑定到其他PDZ-containing蛋白质,如突触密度脚手架蛋白psd - 95 (42]。本协会的功能影响非常相关,psd - 95同时结合NMDAr [NR2亚基的43,44),从而形成超分子复杂,Ca的地方^{2 +}端依赖nNOS Ca的直接影响下^{2 +}通过激活NMDAr渠道涌入(45]。在Ca^{2 +}涌入,提供基板(精氨酸,O₂)和其他一些代数余子式(FMN NADPH,时尚,四氢生物蝶呤,血红素),nNOS触媒作用转换L-citrulline和精氨酸^•没有(46,47]。然而,的规定^•没有合成nNOS超越Ca^{2 +}动态,包括等因素,具体适配器蛋白质(48和转译后的修改49,50]。除了相关的多元监管机制^•没有合成,nNOS的分布在一个特定的体积是建议的影响^•没有体积信号(51]。从本质上讲,上述概念建议一个错综复杂的管理过程^•不可能转化为不同浓度的动态的生产。

3.1.1。测量一氧化氮浓度动力学在体外和在活的有机体内

测量^•没有实时与微电极插入到通过电化学方法^•不扩散领域是一个重要的工具来描述^•没有浓度动力学(52]。Glutamate-dependent^•没有特殊的意义,因为在海马体的参与^•没有监管的可塑性,如学习和记忆、以及与神经退化相关的细胞死亡(53]。电化学检测提供了几个优势相对于其他测量的方法^•没有在生物系统,因为它允许直接和实时测量。此外,碳纤维微电极的体积小使其使用在神经组织中,以最小的微扰的自然环境,赋予高空间分辨率的测量(54,55]。

在海马切片中,化学修饰碳纤维微电极与合适的分析性能^•不要找测量(56)被用来执行内生的实时记录^•没有浓度动力学诱发的激活ionotropic GluR。通过使用这种方法论的方法我们能够表明NMDA-evoked^•没有浓度动态异构沿着三突触回路在大鼠海马57]。我们还提供了证据表明AMPAr除了NMDAr可能导致glutamate-dependent的微调^•没有生产(58),NMDA-evoked^•没有生产抑制组织O₂消费为submicromolar浓度(59]。

这种方法的使用也让内生的表征^•在老鼠大脑没有浓度动态产生在活的有机体内在glutamatergic刺激。海马体中我们发现内生和合成受体激动剂ionotropic GluR(谷氨酸,NMDA和AMPA)促进了细胞外的瞬态增加^•没有集中,虽然有不同的动力学。药理调制建议^•没有溢出引起谷氨酸引起的一个集成的激活两种亚型的ionotropic GluR [60]。Glutamate-evoked^•没有进一步的浓度变化特征在海马三突触回路(CA1、CA3及齿状回),以及在大脑皮层和纹状体,显示,而谷氨酸诱导的短暂上升^•在所有地区没有水平,regional-specific浓度资料观察(未公开的数据)。

3.2。^•没有扩散和半衰期

在一起^•没有生产、扩散率和失活的关键决定因素^•没有浓度动态组织。但是,与机制^•没有合成,潜在的生理过程终止^•没有信号在活的有机体内(失活)仍不清楚,尤其是大脑。失活的经典神经递质(如多巴胺和谷氨酸)依赖于快速去除通过细胞内吸收过程(从细胞外空间61年- - - - - -63年]。然而,考虑到常见的理化性质^•不,它通过化学反应消耗通常被认为是最可能的失活的路线。尽管提出了几种生化机制实现这个角色,确切的影响程度^•在脑组织没有浓度动力学仍不确定。增加了一层复杂性的影响扩散过程的信号。虽然^•不经常被视为一个分子可以自由扩散在组织64年- - - - - -66年),扩散系数估计的水溶液4。厘米²/秒(67年- - - - - -69年),它已经被观察到^•没有扩散受阻在主动脉壁(70年]。

最近,我们已获得实验数据,允许的描述^•老鼠大脑中没有扩散在活的有机体内。使用所进行的研究^•不要找碳纤维微电极监测^•没有增加本地应用程序后的小卷(几只)^•没有解决方案从一个微量吸液管位于200 - 350μ米之外。这些微电极/微量吸液管阵列stereotaxically插入在麻醉大鼠的大脑71年]。

由此产生的电化学信号被安装在一个方程,描述了一种化合物的扩散和考虑一阶动力学失活。这种方法允许的估计^•在组织没有扩散系数和半衰期。我们发现^•没有高度扩散性的和短暂的在大脑中,有一个有效扩散系数()2。厘米²/和半衰期为0.64年代大鼠皮层。

我们也调查的可能途径^•没有扩散通过测试的概念,阻碍,增强扩散。D_没有在琼脂糖凝胶,获得一个用来评估模型^•没有免费的扩散,厘米²/ s,仅高出14%在活的有机体内 ,这表明^•不可以在大脑中自由扩散。因此,我们发现^•没有扩散脑组织中有别于类似大小的分子仍在细胞外空间(亚硝酸盐),但重要的是,我们的数据表明^•不妨碍了扩散条件,模拟细胞内大分子拥挤(71年]。

这些证据表明,无论是^•没有扩散到细胞外空间,也不是均匀扩散组织通过大脑细胞提供了一个合理的概念解释之间的相似性获得在活的有机体内和维_没有琼脂糖凝胶中找到。因此,正如前面提出了O₂(72年,73年),很有可能^•没有扩散,推动了神经组织特定的生理过程。一个可能的候选人是^•在疏水媒体没有分区,如细胞膜和髓鞘,构成低阻通路促进^•在神经组织没有扩散,扩散速度增加。

的量化与扩散^•没有半衰期在大脑中更好地理解的动力也很重要^•不,产生在大脑功能。^•没有半衰期是一个动力学参数对于其基底浓度和扩散半径的定义。一些研究估计^•没有半衰期在生物组织之间的5和15秒(66年]。研究进行孤立的细胞制剂的脑部和肝脏外推值在活的有机体内大约100毫秒(74年,75年),按照获得的半衰期在心脏肌肉76年]。在完整的脑组织,10 ms的半衰期是报道在急性小脑片(^•没有)低于10 nM (77年)这是60倍慢organotypic小脑片(78年]。尽管变化存在于数据,这些作品支持的观点^•没有是一个短暂的信使,符合生物需要维护^•没有在生理范围内的水平。我们的在活的有机体内的方法,基于扩散/失活的拟合方程体内应用的信号^•没有在活的有机体内在老鼠大脑皮层,允许0.64年代的半衰期估计大脑区域,从而提供定量的次秒级的实验证据^•没有半衰期在活的有机体内。

3.3。的机制^•没有失活

几项研究已经发现O₂端依赖机制^•没有消费/失活在体外准备但之间的直接反应^•没有阿,₂占重要太慢^•没有消费,如果我们考虑反应物的低浓度在活的有机体内(特别是^•没有)。然而,这些分子的青睐分区细胞膜的疏水阶段大大加快了反应,可能占^•没有消费组织(79年]。

正如上面提到的,^•没有直接的生物活性可能通过过渡金属的反应,特别是hemeproteins中包含的铁。这样的一个目标^•没有是细胞色素c氧化酶(CcO),线粒体呼吸链的终端复杂。在1990年代中期,^•没有显示绑定到和抑制CcO80年)和阻止线粒体呼吸在孤立的线粒体等准备工作81年)突触体(82年),和原代细胞培养83年,84年]。

最初的评估^•没有交互CcO提出一种抑制机制基于高亲和性,可逆结合^•没有酶的双核的活性部位,与O竞争₂。(81年,82年,85年]。按照这个模型,盛行酶流失率较高的条件下,^•没有结合充分减少双核的中心(血红素₃/铜_B)及其去除从活动的双核的网站返回CcO完全活跃状态。

第二个低亲和力抑制网站提出了完全氧化的酶铜_B在双核的center-rendering CcO活性(86年,87年]。这是一个没有竞争力的CcO的抑制机制^•不。与简单的开/关机制竞争模型中观察到,^•没有本身降低了酶和氧化。酶抑制被离解的恢复在进一步降低(88年,89年]。这没有竞争力的抑制机制的高(O₂)和较低的人员流动率及其主要生理作用似乎是消费^•不,从而塑造^•没有浓度动态组织(90年,91年]。

在线粒体中,^•没有也可以被几乎扩散限制的反应(92年),生成细胞呼吸的副产品。然而,这个反应的生理意义是可疑的,因为由MnSOD歧化作用大大降低浓度(尽管支持竞争^•没有在草皮)点值的范围在生理条件下(7,93年]。

可以使用几个heme-containing酶催化氧化还原反应^•没有在分散的准备工作。其中,flavoheme蛋白在一些哺乳动物细胞系(94年),脂氧合酶,前列腺素合成酶和cycloxygenase-1血小板(95年- - - - - -97年],氧化物酶[98年)和细胞色素P450氧化还原酶(99年已确定。

蛋白质球蛋白家族的其他可能的候选人参加^•没有失活的脑组织由于其快速反应^•没有(米⁻¹年代⁻¹)。在多个脑区神经元表达neuroglobin (Ngb) cytoglobin,血红蛋白(One hundred.- - - - - -102年]。确切的脑组织这些蛋白质的生理功能尚不清楚。这是观察到的超表达Ngb保护大脑免受缺血性损伤(103年)和细胞overexpressing Ngb更耐^•没有细胞毒性,暗示可能的作用^•没有清除Ngb的神经保护机制。然而,考虑到低intraneuronal这些蛋白质的浓度(< 1μ米),Ngb的功能作为一个健壮^•没有拾荒者会要求其与假定的met-Ngb血红素亚铁还原酶迅速再生反应^•不。然而,这功能协会还没有公布104年]。神经元血红蛋白似乎在细胞内氧储存或运输,但存在不足的数据对其代谢的能力^•没有在神经元102年]。相反,人们普遍认为血红蛋白是主要的^•脉管系统中没有下沉,由于高浓度的红细胞(ca。20毫米)和高反应速率^•没有(105年]。这个反应的监管的有效性^•没有集中在血管外的隔间以来一直争议包装红细胞的血红蛋白和血管内流动会降低血红蛋白清除的有效性^•没有通过3 - 4个数量级105年- - - - - -107年]。

如何的不确定性^•不灭活在大脑在生理条件下与困难的直接测量完整的组织。一个研究^•没有失活的老鼠大脑小脑片发现^•没有被一个未知的灭活机制,不能用任何已知的机制来解释^•没有消费77年]。

3.3.1。通路的^•没有失活在活的有机体内

战略管理的机制的研究^•没有失活在活的有机体内包括录音吗^•没有信号^•不要找微电极,在外生的本地应用程序的小卷^•没有在大脑10]。的衰败^•没有获得的信号通过这种方法对实验条件非常敏感损害血管的功能在活的有机体内。首先,全球缺血诱导减少了90%^•没有信号衰减速率常数(k),这表明^•没有失活在这种情况几乎是废除了。第二,k的值^•没有信号衰减3-5-fold更高在活的有机体内在大脑皮层和海马片相比,缺乏实用的脉管系统。最后,损害大脑的微循环在活的有机体内诱导出血性休克诱导平均降低50%k。相比之下,调制的O₂紧张的大脑体内,通过诱导低氧或氧过多,只有微小的变化引起的^•没有衰变(20%),从而证明清除循环血红细胞构成的主要^•没有大脑的失活途径(图1)。

的^•没有半衰期组织从而将依赖于血管密度,这可能是调整以满足特定的本地信号的要求。因此,使用微电极阵列,使监控^•同时在四个大脑上没有,我们观察到的概率^•没有检测后本地应用程序显然是与当地的血管密度(10]。

4所示。功能的影响^•没有脑组织中

4.1。^•没有作为一种神经调质

国网公司是最好的特征信号的目标^•没有和通常被认为是一个受体分子^•没有在细胞的作用^•没有作为一种神经调质主要由国网公司的约束力,导致瞬态cGMP的增加。

最广泛的机制与cGMP cGMP-dependent激活的蛋白激酶(PKG)。几个基质包裹已确定和它的许多行动施加在磷酸酯酶的水平,从而影响效应蛋白的磷酸化水平(108年]。其他机制能够协调^•没有信号影响下游国网公司的cGMP激活循环nucleotide-gated (CNG)离子通道109年)和hyperpolarization-activated循环nucleotide-modulated (HCN)通道(110年]。CNG和HCN的非选择性阳离子通道,允许通过几种离子,包括Na⁺K⁺,Ca^{2 +}。例如,研究报道,在神经元表达这些离子通道^•NO-cGMP通路引起预处理或突触后膜去极化(取决于渠道的位置)从而调节神经元兴奋性(3]。

值得注意的是行动^•没有通过^•NO-cGMP通路服从没有通用的规则。尽管使用相同的传导机制(cGMP),生理结果组织/细胞特定自不同的细胞群可能杆不同的cGMP的目标。因此,cGMP的可变性不同数量的神经元之间的目标似乎解释了广泛的报道^•在神经系统没有影响。举一些例子,^•没有被牵涉进神经元兴奋性的调制,突触可塑性,调制的神经递质释放,节律性活动的监管,和神经与血管的耦合3,4,46,111年]。

4.2。调节线粒体呼吸

平均(O₂在毛细血管是30μ米,通常细胞经历细胞内的浓度₂约3μ米(112年]。高亲和力的CcO的衬底担保持续线粒体磷酸化有关啊,有一个很大的安全裕度₂(113年]。^•没有将与O竞争₂绑定的CcO活性部位,抑制呼吸,提高酶的K_米并限制啊₂甚至在常氧条件下使用。

生理或病理生理的影响^•没有抑制的酶CcO取决于分数有效地抑制和如果这减少O₂消费和氧化磷酸化114年]。整个呼吸链电子流动通常是由复杂的我在国家4线粒体呼吸和在这种情况下,CcO的部分抑制^•没有产生净变化对O₂消费,相反出现在状态3线粒体呼吸(115年,116年]。减少所带来的一个直接结果₂消费的增加₂在网站可用性和提高组织氧远离血管(74年),可能在协同行动的影响^•NO-induced vasodilatiion。另外,增加[O₂可能使它参与信号通路如低氧诱导因子的激活117年]。

一个关键的概念已经出现在文献中,线粒体细胞信号级联紧密的联系在一起^•没有CcO调节功能(118年]。之间的相互作用^•没有生产,CcO可能抑制酶活性细胞呼吸的净效应:稳态和动态建模119年)显示^•NO-CcO相互作用可以导致减少细胞色素的积累CcO的上游没有生产净效应细胞呼吸,但与后果等氧化还原信号通路增加线粒体生产罗恩,特别是和H₂O₂(114年,120年,121年),这两个会影响下游信号级联。

形势急剧变化时抑制CcO的严重和persistent-excessive抑制线粒体呼吸导致的生物能学功能障碍和细胞损伤,与衰老和神经退行性变的相关条件。在这种情况下,过度可能的反应^•没有产生ONOO⁻,这与^•没有可以不可逆转地阻止线粒体呼吸链的所有复合物通过氧化和硝化化学(122年- - - - - -124年]。2005年,湿婆等人提议nitroxia这个词来形容这种病理情况造成的放松管制^•NO-CcO信号通路与罗恩的增加产量导致线粒体和细胞氧化和硝化化学(125年]。

4.3。神经与血管的耦合

^•不被建议作为一种中介的神经与血管的耦合,主动机制扩大血管直径针对代谢需求的上升由神经活动(126年]。的确,^•没有出现适合调解这一过程,因为它是一个强有力的血管舒张,释放增强的神经元活动期间,,正如前面所讨论的那样,也是高度扩散性的。在年,所扮演的角色^•没有在神经与血管的耦合加强观察,脑血流量的增加依赖于神经元激活所压抑的NOS抑制剂(127年- - - - - -130年]。然而,矛盾的报告还显示NOS抑制剂的缺乏影响,指向缺乏^•NO-mediated效应相关的神经与血管的耦合(131年- - - - - -133年]。事实上,尽管它是neuronal-derived似是而非的^•没有参与脑血流量的规定,具体的证据仍然失踪,以及底层机制的说明(134年]。最近,利用实验的方法,允许同时测量^•没有浓度动力学和脑血流量的变化在活的有机体内在glutamatergic激活海马我们能够建立时间、振幅、空间关联的事件。此外,之间的耦合神经元激活和由neuronal-derived局部脑血流量变化^•没有出现在海马体不管其他细胞的独到玩家如星形胶质细胞(未发表的数据)。

neuronal-derived机制^•不,通过体积信号,调节神经与血管的耦合,可能不在经典里的方式构成一个至关重要的过程对大脑保持其结构和功能完整性(135年]。然而,的双重作用^•没有浓度动力学和脉管系统协助一个高度的假说和内在机制,将血液供应与代谢控制的要求由神经元活动增加。而^•没有引发脑血流量的增加,反过来,脑血流量的增加,通过hemoglobin-dependent失活^•不,有助于塑造^•没有信号。

4.4。神经退化

的一个重要宗旨^•没有生物活性,除了参与重要的生理功能与前面所提到的,它也与病理过程与一些神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),亨廷顿氏病(HD)和缺血性脑损伤(审核(111年,136年]。的病理作用^•不只是部分涉及到路径不同于那些潜在的生理行为,但与其他应力条件相关联。在广告,三号亚型提出经营为中心-淀粉样蛋白的介质β(一个β)行动,有助于维护、继承大统,和疾病的进展137年),尽管数据对NOS的变化在广告是高度不一致138年]。在化验游离,β肽被证明强烈抑制本构NOS(以挪士和nNOS) (139年]。相反,其他报告显示β端依赖增强nNOS活动(140年),和记忆障碍似乎与nNOS表达的增加^•没有水平(141年]。

存在一个更大的共识的诱导同种型NOS,这似乎是在广告(138年]。各种研究报道,β刺激小胶质和星形^•没有生产(142年- - - - - -144年]。此外,伊诺表达的修改建议,重要的是为广告发展作出贡献。伊诺的消融的转基因小鼠模型广告保护广告老鼠的大脑斑块形成和增加了β水平、astrocytosis和microgliosis [145年]。此外,astrocytic-derived^•没有触发τhyperphosphorylation在海马神经元146年)和一个β介导的抑制NMDAr-dependent LTP需要伊诺活动(147年]。

大部分的神经毒性的影响^•不支持广告发展的病理机制是由于间接的反应^•不,促进蛋白质转译后的修改,即硝化和S-nitrosation。事实上,高水平的硝基酪氨酸从AD患者中发现了大脑148年- - - - - -151年]。蛋白质硝化是被关联到一个描述β沉积(150年),最近β本身就是目标^•没有生物活性。氮化的β特点是加速聚合速率,被发现在核心斑块的APP / PS1老鼠大脑和广告(152年]。同样tau蛋白质硝化和synaptophysin潜在目标和相关后果的广告发展(153年]。

此外,证据表明,许多蛋白质S-nitrosated广告。与重要影响在神经退行性变的一个例子是内质网(ER)伴护的S-nitrosation protein-dissulphide异构酶(PDI)。修改一个活跃的半胱氨酸的PDI促进异构酶的抑制和陪护人员的活动,导致异常错误折叠和polyubiquitinated蛋白质积累,ER应激,并最终在细胞死亡154年,155年]。dynamin-related蛋白1 (Drp1)是S-nitrosation的目标,hyperactivated,建议背后的机制β有关的线粒体分裂和神经损伤(156年]。

最后,它应该说^•没有也可能AD病理发展的保护性作用。在生理条件下,endothelium-derived^•没有证明对一个保护行动β通过直接调制的积累β、应用和BACE-1水平(157年]。

5。小说视角的放松管制机制^•没有动力疾病

如前所述在上面的部分中,诺斯的过度激活通常被认为是主要的导致细胞毒性的形成机制^•没有浓度在病理条件下从广告、帕金森病、多发性硬化症(MS)缺血性损伤(158年,159年]。尽管过度的观点^•没有生产神经退化(尽管定量在活的有机体内需要refinenments),给出的概念在本文的前面部分也突出的通路的作用^•没有扩散和失活的规定^•在脑组织没有水平。因此,病变的机制控制扩散和失活也可能造成放松管制^•没有浓度动力学影响组织内稳态。事实上,考虑到最近发现的监管上的脉管系统的重要性^•没有失活在活的有机体内(10),有几种病理情况下,血管损伤可能大大放松管制的^•没有水平,包括缺血再灌注、广告和MS。

众所周知,在AD患者的大脑,血管功能障碍出现在疾病的早期阶段,表现为特征的血量减少一些大脑区域(160年]。这种情况可能导致增加^•没有浓度由于降低了失活。

相反,血脑屏障破坏,出现在[女士161年可能导致增加^•没有失活,从而降低^•没有集中注意力。但是,改变失活在某些情况下也可能是有益的。我们观察到一个巨大的下降^•没有大脑的失活率在全球缺血(10),这可能会加强^•在受影响的组织,没有积累形成的残余NOS活性或者NOS-independent^•没有合成机制,如缺血性减少亚硝酸盐(162年]。有趣的是,preischemic管理^•没有捐赠者或亚硝酸盐在活的有机体内降低脑缺血/再灌注梗塞体积模型的局部缺血(162年]。常的作用^•没有可以解释其神经保护作用在增强微循环缺血的邻近地区受灾地区(模糊)。因此,它是可能的障碍^•没有失活的大脑区域受到缺血保护通过增加当地的影响^•没有可用性,因此加强邻近组织的微循环。

承认

这项工作是由FCT(葡萄牙)赠款PTDC SAU-NEU / 108992/2008, PTDC / SAU-NEU / 103538/2008, PTDC SAU-BEB / 103228/2008。

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