马来西亚三阴性乳腺癌患者TAC化疗方案的临床病理和预后特征

抽象的

三阴性乳腺癌（TNBC）与侵袭性肿瘤表型和下列诊断早期肿瘤复发相关联。通常，临床病理特征如肿瘤大小，患者的诊断时的年龄，肿瘤组织学亚型，分级，分期，淋巴结受累，和绝经状态通常用于预测疾病进展，复发的前景，和治疗反应。对马来西亚TNBC患者的临床病理特征预后价值是有限的。因此，本研究的目的是调查的临床病理特征对马来西亚TNBC患者接受化疗TAC的无病生存（DFS）和总生存期（OS）的关系。七十六（76）免疫组化证实TNBC患者被招募。TNBC患者的临床病理特征进行收集和记录。采用Kaplan-Meier和对数秩接着是Cox比例风险回归模型进行评估TNBC患者的生存期。出的76名TNBC患者中，有25人化学抗性和51个chemoresponders到TAC化疗方案。TNBC患者总的5年累计DFS和OS分别为63.5％和76.3％。多变量Cox分析显示，髓和化生组织学亚型和腋窝淋巴结转移是与调整HR复发有关显著预后因素：5.76，95％CI：2.35，14.08和调整HR：3.55，95％CI：8.74 1.44， respectively. Moreover, TNBC patients with medullary and metaplastic histology subtypes and positive axillary lymph node metastases had a higher risk to death than patients who had infiltrating ductal carcinoma and negative axillary lymph node metastasis (adjusted HR: 8.30, 95% CI: 2.38, 28.96 and adjusted HR: 6.12, 95% CI: 1.32, 28.42, respectively). Our results demonstrate the potential use of medullary and metaplastic histology subtype and positive axillary lymph node metastasis as a potential biomarker in predicting relapse and survival of the TNBC patients. This warrants further studies on intensification of chemotherapy and also identification and development of targeted therapy to reduce relapses and improve survival of TNBC patients.

1.介绍

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，在世界范围内威胁着大量女性。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种以雌激素(ER)和孕激素(PR)激素受体免疫组化(IHC)阴性、人表皮生长受体2 (HER2)无扩增为特征的乳腺癌亚型[1］．在全球范围内，TNBC的发病率约占所有乳腺癌病例的10-24%，且在亚洲国家更为常见[2］．据报道，在马来西亚，TNBC的发病率占乳腺癌病例总数的12.3%至17.6% [3.，4］．

TNBC通常与高组织学分级和分期以及侵袭性肿瘤表型有关，在缺乏临床确定治疗的情况下，对化疗仅显示部分反应[5］．此外，与其他乳腺癌类型相比，TNBC与远处复发、内脏转移和死亡密切相关[6，7］．迄今为止，除了化疗，还没有被批准的靶向治疗TNBC患者。尽管TNBC对化疗敏感，但由于TNBC组织学亚型的肿瘤异质性，其治疗仍是一个挑战[8］．疾病通常在诊断的前3年内复发，而初步诊断后5年死亡率似乎增加[9］．因此，TNBC患者的显著数量没有反应或获得性所引入的化疗药物，通常导致复发和恶化的预后。

在预测疾病进展，复发的前景，和治疗反应，临床肿瘤大小，患者的诊断时年龄和淋巴结受累功能，例如是常用的[10］．因此，本研究旨在分析接受紫杉烷(多西他赛)、阿霉素(阿霉素)和环磷酰胺(TAC)化疗方案的TNBC患者的临床病理特征及其与治疗结果的关系。据推测，本研究的结果可能为TNBC患者进行TAC辅助化疗方案的更好的管理策略的制定提供信息。

2.材料和方法

2．1．研究对象

该研究得到了马来西亚大学研究审查委员会和伦理委员会(USMKK/PPP/JEPeM[260.39210])和马来西亚卫生部(NMRR-15-1200-25230)的批准，符合《赫尔辛基宣言》。研究对象来自马来西亚圣医科大学(Hospital Universiti Sains Malaysia)和Raja Perempuan Zainab II医院(Hospital Raja Perempuan Zainab II, Kota Bharu，吉兰丹)，而分析是在马来西亚圣医科大学(Universiti Malaysia, Kubang Kerian，吉兰丹)的人类基因组中心进行的。

组织病理证实ER、PR激素受体阴性，免疫组化(IHC)无扩增的乳腺癌患者她2，已接受手术切除，并已完成6个周期TAC方案化疗的患者纳入研究。记录患者的临床病理资料，如确诊时的年龄、肿瘤组织学亚型、肿瘤分期、肿瘤组织分级、淋巴结转移情况、绝经状态等。

2.2。治疗反应评估

完成6个周期TAC方案化疗的TNBC患者在1年后进行评估。那些在不同部位出现疾病进展、局部复发、原发和继发肿瘤的患者被归类为耐药组。另一方面，未出现上述症状的TNBC患者则分为治疗反应组。治疗反应是根据治疗肿瘤学家的超声、计算机断层扫描(CT扫描)或磁共振成像(MRI)结果来评估的。

２.３.统计分析

采用Kaplan-Meier法和log-rank检验进行单因素分析，确定TNBC患者的累积无病生存期(DFS)和总生存期(OS)分析。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。在本研究中，DFS计算从第一次化疗到第一次局部或远处复发的时间，OS计算从诊断到死亡或患者最后一次接触的时间[11］．

3.结果

本研究共招募76例经组织病理学证实的TNBC患者。研究对象诊断时的平均年龄为 年。研究对象的临床病理参数、治疗状态和疾病转归详情见表1．

该队列研究涉及76名TNBC患者无病生存（DFS）和总生存期（OS），中位随访42.0个月（范围6-132个月）49.0个月分析（范围7-132个月），分别．出的76名TNBC患者中，25（33.0％）有过复发的44.82个月平均随访时间。然而，TNBC的中位DFS和OS时间不能由于对随访某些患者不完整的信息来确定。TNBC患者总的5年累计DFS和OS分别为63.5％和76.3％，（图1）.

TNBC患者的DFS在组织学亚型、肿瘤分期、腋窝淋巴结转移状态等方面存在显著差异(图)2）.TNBC患者浸润性导管癌亚型的DFS发生率(69.0%)高于髓样和化生型的TNBC患者(40.8%)。同时，TNBC I、II期患者(68.1%)和腋窝淋巴结转移阴性患者(77.7%)发生DFS的概率分别高于TNBC III期患者(41.7%)和腋窝淋巴结转移阳性患者(50.9%)。同时，年龄、肿瘤组织分级和更年期状态等因素与DFS率没有任何关联。在OS分析方面，TNBC患者OS与组织学亚型和腋窝淋巴结转移显著相关(图)3.）.TNBC中浸润性导管癌亚型和腋窝淋巴结转移阴性患者的生存率分别为81.2%和92.6%，明显高于髓质和化生亚型患者(57.0%)和腋窝淋巴结转移阳性患者(62.9%)。然而，诸如年龄、肿瘤组织分级、肿瘤分期和绝经状态等因素与总体生存率并无显著相关性。

采用cox比例风险模型进行单因素cox回归分析，确定76例TNBC患者DFS和OS的潜在预后因素。具有髓质和化生组织学亚型的TNBC患者，以及腋窝淋巴结转移阳性的TNBC患者的复发风险显著更高，危险比(HR)分别为4.32和2.78。TNBC中髓质和化生组织亚型及腋窝淋巴结转移阳性患者的死亡风险显著高于浸润性导管癌及腋窝淋巴结转移阴性患者(HR: 6.46, 95% CI: 1.97, 21.24, HR: 5.01, 95% CI: 1.09, 22.90)。

因此，纳入临床病理变量，如组织学亚型和腋窝淋巴结转移状态，并在多变量Cox回归模型中进行检验。在本研究中，经其他变量调整后，髓质和化生亚型和腋窝淋巴结转移是复发的重要预后因素，调整后的HR分别为5.76,95% CI: 2.35, 14.08和3.55,95% CI: 1.44, 8.74。此外，具有髓质和化生组织学亚型的TNBC患者的死亡风险大约是浸润性导管癌患者的8倍(HR: 8.30, 95% CI: 2.38, 28.96)。同样，腋窝淋巴结转移阳性的TNBC患者的死亡风险也高于腋窝淋巴结转移阴性的TNBC患者(HR: 6.12, 95% CI: 1.32, 28.42)2）.

4.讨论

TNBC的预后生物标志物对于鉴别TNBC患者复发或转移风险较高，并决定对患者进行监测和管理的适当策略是很有必要的。在本研究中，我们评估了肿瘤组织学亚型、肿瘤分期、肿瘤组织学分级、淋巴结转移是否累及及绝经状态等临床病理资料。确定TNBC患者的DFS和OS分析，并与所有研究参数进行相关性分析，以期确定TNBC患者可能的预后因素。这是第一个对马来西亚TNBC患者进行预后分析的研究。

在本研究中，TNBC患者诊断时的平均年龄为 年。同样，之前对马来西亚TNBC患者的两项研究显示，TNBC患者确诊时的平均年龄分别为48.0岁和53.3岁[3.，4］．最近一项对印度尼西亚TNBC患者的研究也表明，早期诊断的平均年龄为51.62岁[12］．这与不同的人群，其中位年龄为48岁到50岁之间。其他一些类似的研究13- - - - - -15］．有研究报道TNBC的病理类型与非TNBC相似，其中TNBC的浸润性导管癌较非TNBC更为常见[15］．本研究的发现与之前的报道一致，即TNBC患者浸润性导管癌发生率高[4，15，16］．然而，其他一些组织学亚型如髓样癌、化生癌、大汗腺癌、混合小叶导管癌、小叶癌和腺样囊性癌也被报道在TNBC患者中[1］．

TNBC与较高的组织学分级、显著的细胞多形性、高有丝分裂率和高非典型性肿瘤细胞相关[17- - - - - -19］．目前的发现与之前的研究一致，即三分之二的TNBC患者组织学分级较高[3.，14，20.］．TNBC患者肿瘤较大，腋窝淋巴结转移率较高[21］．这与Qiu等人的研究相似[15]其中，作为相比，谁没有腋窝淋巴结转移（35.4％）TNBC例谁淋巴结转移的频率较高（64.6％）。

TNBC患者多见于非裔美国人绝经前患者[22，23］．这也类似于一份关于亚洲人口的报告，其中大多数TNBC患者是绝经前[15］．在本研究中，绝经前状态的TNBC患者发生率高于绝经后，这与以往的报道一致[15，20.]，与Dogra等人的研究不一致[14］．

TNBC与较高的复发和转移风险密切相关。在76例TNBC患者中，33.0%对治疗无反应(出现复发和转移)。Pogoda等人的研究[24Dogra et al.(2014)的研究发现，在波兰人群中有35.0%的TNBC患者出现复发，而在印度人群中有17.9%的TNBC患者出现治疗失败。在一项荷兰队列研究中，16.0%的TNBC患者有局部、局部和远处复发[25］．Qiu等报道的一项研究表明，TNBC患者的复发或转移频率高于非TNBC患者(分别为27.95% vs. 13.38%) [15］．这些发现与目前的研究结果一致，表明TNBC患者比非TNBC患者有更高的复发率或转移率。此外，在25例复发的TNBC患者中，有12例患者在本研究期间已经去世。

一般来说，有报道称TNBC患者的预后较非TNBC患者差[26］．在本研究中，TNBC患者5年累计DFS和OS分别为63.5%和76.5%。这与其他几项观察TNBC患者更高的DFS和OS的研究是一致的[21，24，26，27］．因此，这表明接受手术并完成TAC方案周期的早期TNBC患者具有较高的DFS和OS。一项较早的研究表明，TAC组患者的DFS率(75.0%)高于FAC组(68.0%)，风险比为0.72 ( ）.此外，TAC和FAC的5年OS率分别为87.0%和81.0%，危险比为0.72 ( ）［28］．在另一项研究中，Martin等人[29表明TAC治疗TNBC优于FAC(5-氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)方案。最近，一项对TNBC患者使用CAF(环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶)、AC-T(阿霉素、环磷酰胺、多西他赛)和TAC方案的回顾性研究表明，TAC方案治疗导致TNBC患者DFS和OS增加[20.］．

本研究也有一些局限性。首先，本研究受限于少数TNBC患者，干扰了研究的力量。这在目前的结果中得到了反映尽管HR值高，且95%置信区间(CI)和标准误差(SE)范围宽，但该值并不显著。但TNBC是所有其他乳腺癌亚型中最罕见的，这一事实需要加以考虑。在马来西亚，以前的一项研究表明，TNBC的发生率在乳腺癌病例总数的12.3%至17.6%之间。因此，招募足够数量的经临床和组织病理学证实为TNBC的患者对目前的研究来说是一个挑战。此外，根据纳入标准选择接受手术并完成6个周期辅助TAC化疗的TNBC患者也是一项具有挑战性的任务。其次，在完成6个化疗周期后至少5年的患者随访不完整和随访失败也是其他限制因素。由于这个原因，生存时间的中位数(在DFS和OS分析中)无法确定，这是生存分析所必需的。

结论

据目前所知，这是第一个评估TNBC患者TAC化疗反应与临床病理参数相关性的研究。结论:髓质和化生组织学亚型和腋窝淋巴结转移阳性可作为预测TNBC患者TAC化疗反应的生物标志物。这些临床参数可以帮助临床医生和肿瘤学家在TNBC患者早期识别(在化疗开始前)哪些患者可能对化疗反应较好，哪些患者可能最终预后较差和复发。

缩写

AC-T:	阿霉素，环磷酰胺，多西他赛
CAF:	环磷酰胺、阿霉素、5 -氟尿嘧啶
前沿空中管制官:	5 -氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺
TAC:	多西他赛，阿霉素，环磷酰胺。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声称没有利益冲突。

致谢

这项研究是由马来西亚大学(Universiti Sains Malaysia)的研究团队(RUT)资助(1001/PPSP/853005)。

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