制瘤素M早期胃癌及癌前病变中的表达gydF4y2Ba

抽象gydF4y2Ba

目的gydF4y2Ba。为了检测制瘤素M（OSM）基因和编码的蛋白质在慢性胃炎，肠化生（IM），低度鳞状上皮内瘤形成（LGIN），高档上皮内瘤变（HGIN），早期胃癌的粘膜上皮的表达（EGC）和晚期胃癌（AGC）的样品，并探讨在胃癌发生过程中的相关性和OSM表达的临床病理意义。gydF4y2Ba方法gydF4y2Ba。OSM在慢性胃炎的表达水平，通过基因芯片，实时定量PCR，和免疫组织化学方法检测的IM，LGIN，HGIN，EGC和AGC样本。OSM在胃粘膜的表达水平进行了分析，以及其与临床病理学的相关性进行了研究。gydF4y2Ba结果gydF4y2Ba。根据表达谱分析，OSM在胃HGIN和EGC组织中的表达水平明显高于LGIN组织(gydF4y2Ba )。gydF4y2BaOSM基因在EGC中的表达高于HGIN(未配对)gydF4y2Ba测试，gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和LGIN（未成gydF4y2Ba测试，gydF4y2Ba )gydF4y2BaqPCR。OSM在LGIN中的表达明显低于HGIN (gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和EGC (gydF4y2Ba )gydF4y2Ba通过免疫组化染色。OSM在HGIN组织中的表达明显高于AGC显著更高（gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba结论gydF4y2Ba。在OSM基因的表达的改变可能涉及胃粘膜上皮的恶变。因为在LGIN和HGIN之间的癌变率和临床管理的显著差异的，在LGIN和HGIN之间OSM的染色强度的差异可以是胃上皮内瘤变的早期标志物之一。gydF4y2Ba

1.简介gydF4y2Ba

胃癌居世界上最常见的恶性肿瘤和癌症死亡的第二大原因[中第四gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。在中国的发病率分别胃癌排名第二和第三，死亡率，恶性肿瘤中[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。早期胃癌(EGC)是指病变仅限于黏膜及黏膜下层，无淋巴结转移。早期胃癌患者的5年生存率明显高于进展期胃癌患者(分别为90%和10.7%)[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。癌前病变是指与组织形态学异常和胃癌的恶性潜能的组织。据消化系统肿瘤的WHO分类（2010年版）gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]，癌前病变包括低档上皮内瘤变（LGIN）和高级别上皮内瘤（HGIN）。肠化生（IM）是一种癌前期状态的。文献报道在过去10年中发生变动，从0至1.8％的癌变率[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。与晚期胃癌（AGC），早期胃癌及癌前病变（或条件）通常没有明显的临床症状。提高胃癌及癌前病变的早期诊断水平将有助于改善胃癌总体生存率。gydF4y2Ba

制瘤素M（OSM）是主要由分泌的活化巨噬细胞和T淋巴细胞的糖蛋白。制瘤素M能抑制黑色素瘤细胞的增殖和是抗致癌基因。因为其在STAT3的激活作用，在肿瘤免疫微的调节信号转导途径，OSM参与的[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。目前，关于胃粘膜OSM的研究报道较少。本研究探讨了OSM在胃粘膜病变持续发展过程中的表达及临床意义，为分子标志物的研究提供线索。gydF4y2Ba

2.材料和方法gydF4y2Ba

2.1。临床数据gydF4y2Ba

从2015年1至1月2018年，110名患者，其中包括59名男性和51位女性，有58.6岁（39-82岁），完成内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗或行手术治疗，在消化科，北京医院的平均年龄。ESD and surgical specimens were taken every 2 mm and embedded into wax blocks. Pathological diagnosis was based on the WHO classification of digestive system tumors (2010 edition) and hematoxylin-eosin (HE) staining. Regardless of lymph node metastasis, early gastric cancer was defined as cancer limited to the mucosa and submucosa, and advanced gastric cancer was defined as cancer infiltrating beyond the submucosa. According to the pathological diagnosis of HE staining, 65 chronic gastritis, 45 intestinal metaplasia, 24 low-grade intraepithelial neoplasia, 46 high-grade intraepithelial neoplasia, 33 early gastric cancer, and 18 advanced gastric cancer samples were selected. The general clinical and pathological information is shown in Table1gydF4y2Ba。本研究经北京医院伦理委员会批准，严格遵守世界医学协会《赫尔辛基医学研究伦理原则宣言》(Association of Helsinki Ethics Principles for Medical Research, 2013)。gydF4y2Ba

通过两部分检测OSM基因的组织表达水平。首先，通过NCBI GEO数据集(检索词:基因表达谱，胃癌前病变)检测OSM基因在基因芯片数据(GEO登录:GSE55696)中的组织表达水平。其次，对本研究患者样本进行实时荧光定量PCR检测。qPCR检测OSM基因在组织中的表达水平。gydF4y2Ba

2.2。抗体和试剂gydF4y2Ba

TaqMan基因表达分析和TaqMan基因表达预混从Ambion公司，ABI公司;二甲苯从北京益利精细化工公司;磷酸盐缓冲盐水（PBS），柠檬酸盐缓冲液，和从北京中山金桥生物技术有限公司二氨基联苯胺（DAB）;和自Origene公司，美国羊抗兔IgG（第2抗体）。抗制瘤素M（兔抗体，一次抗体）购自Novus公司公司，USA购买。gydF4y2Ba

2.3。TaqMan®实时聚合酶链反应gydF4y2Ba

对于实时定量PCR（qPCR）华标™II逆转录酶和基因表达测定（Applied Biosystems）上使用。First, 500 ng of mRNA was reverse transcribed, and cDNA was produced. PCR was carried out in a total of 20 μgydF4y2Bal反应混合物(9gydF4y2BaμgydF4y2Bal的cDNA和HgydF4y2Ba_2gydF4y2BaO，1 μgydF4y2Ba升测定法和10 μgydF4y2Ba的TaqMan®基因表达预混的L）。将96孔板（MX3005P™，Stratagene公司）用于实时PCR。The PCR program was initiated for 2 min at 50°C and 10 min at 95°C before 45 thermal cycles, each for 15 seconds at 95°C and 1 min at 60°C. Data were analyzed according to the comparative Ct method, and POLR2A (polymerase (RNA) II (DNA directed) polypeptide A) was chosen as the reference gene. OSM and POLR2A levels in each sample were detected in the same plate and were analyzed as follows: 。gydF4y2Ba在免疫组化染色方面，我们使用了针对OSM的多克隆抗体(Novus, CO, USA;稀释1:150)。首先将石蜡块切成3块gydF4y2BaμgydF4y2Bam厚切片，在二甲苯中脱蜡，在下降的乙醇-水梯度浓度中再水合。内源性过氧化物酶暴露于3%的H后被阻断gydF4y2Ba_2gydF4y2BaOgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba10分钟。为了提取抗原，切片在柠檬酸缓冲液(gydF4y2Ba )gydF4y2Bafor 5 min. After cooling to room temperature, the sections were incubated with a polyclonal antibody against OSM at 4°C overnight and incubated for 60 min at room temperature. Finally, tissue sections were subjected to chromogen reaction with 0.02% diaminobenzidine and were counterstained with hematoxylin. The positive control was from human seminiferous duct cells in testis tissues.

所有免疫染色切片由两位观察者独立评估。评估人员对相应的临床数据不知情。osm阳性细胞百分比分别为:0-25%:0,26%-50%:1,51%-75%:2，>75%:3。细胞质染色强度评分如下:gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba为了进行统计分析，将百分比和强度分值相乘得到复合表达分值(0-9)。综合评分0-1为负，2-6为弱阳性，7-9为强阳性。gydF4y2Ba

2.4。统计方法gydF4y2Ba

数据分析采用GeneSpring软件gx12.6。扫描提取后，将数据导入GeneSpring软件(GX 12.6)进行归一化和主成分分析(PCA)。筛选不同组间差异表达基因，无配对gydF4y2Ba本研究采用测试法比较两组被Benjamini和Hochberg FDR纠正的错误发现率(false discovery rate)。其他数据采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。组间分类变量采用卡方检验。不成gydF4y2Ba测试和单向ANOVA被用于数值变量。用于在方差分析多重比较的LSD（差至少显著）试验。柯尔莫哥洛夫 - 斯米尔诺夫检验用于正态性检验。Pearson卡方检验用于分类变量的统计显着性标准，gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

实时定量PCR数据（gydF4y2Ba和gydF4y2Ba )gydF4y2Ba采用SPSS 18.0版本进行分析。Independent-samplesgydF4y2Ba试验和单因素方差分析进行。所述SNK（学生 - 纽曼-Keuls检验）试验和LSD（差至少显著）检验进行，和LSD检验结果如下所示。gydF4y2Ba 被认为是统计显著。对于免疫组织化学染色，用卡方检验进行统计分析。一个gydF4y2Ba小于0.05的数值被认为是显著。gydF4y2Ba

3.结果gydF4y2Ba

3.1。一般临床资料gydF4y2Ba

3.2。在显示LGIN，HGIN及EGC样品OSM的表达逐渐在mRNA水平的增长趋势gydF4y2Ba

3.2.1。在基因芯片数据OSM表达模式gydF4y2Ba

OSM基因在EGC中的表达水平是LGIN的8倍(gydF4y2Ba 后的未配对的多个校正gydF4y2Ba测试FDR）并且在HGIN为4倍以上，在LGIN更高（gydF4y2Ba 后的未配对的多个校正gydF4y2Ba测试罗斯福)。OSM基因在EGC中的表达水平是HGIN的两倍(gydF4y2Ba 经多次校正后的FDR由未配对gydF4y2Ba测试）。虽然有这些层次之间没有显著差异，HGIN对EGC的表达与病变的进展显著上升。类似地，在LGIN的OSM基因的表达水平比在慢性胃炎的1.6倍（gydF4y2Ba 经多次校正后的FDR由未配对gydF4y2Ba测试）;虽然没有差异没有显著，与疾病进展，所述OSM基因的表达水平逐渐从慢性胃炎增加到LGIN，如表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

与胃粘膜病变的进展，在慢性胃炎OSM的表达水平，LGIN，HGIN和EGC逐渐增加，并有在mRNA的EGC，HGIN，其具有更高的恶性潜能之间的表达水平的显著差，和LGIN，这是相对良性的，如图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

OSM基因在胃HGIN和EGC组织中的表达水平明显高于LGIN，但在HGIN和EGC组织中无显著差异。(OSM基因的表达水平由gydF4y2Ba 。)gydF4y2Ba

3.2.2。OSM基因在组织标本实时荧光定量PCR中的表达模式gydF4y2Ba

在我们的胃粘膜组织样本中，OSM基因在EGC中的表达明显高于HGIN(未配对)gydF4y2Ba测试，gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和LGIN（未成gydF4y2Ba测试，gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba如图所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

综上所述，OSM基因在胃癌早期黏膜中的表达高于癌前病变(HGIN和LGIN)。结合GO基因芯片表达谱富集分析和我们实时PCR分析组织中OSM基因表达水平，OSM基因相关的免疫反应功能可能在胃癌早期发挥重要作用。gydF4y2Ba

3.3。胃癌及癌前病变的基因OSM免疫组化表达gydF4y2Ba

免疫组化结果显示osm阳性信号定位于细胞质，呈棕色和黄色颗粒状。胃粘膜组织OSM表达均呈弱阳性(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba在65.8% (gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和强烈的正面(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba在17.5％（gydF4y2Ba )gydF4y2Ba样本。在慢性胃炎黏膜（gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba只有58.5%的组织表现为弱阳性表达，没有表现为强阳性表达，几乎一半的病例没有OSM表达。肠上皮化生粘膜(gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba多数为弱阳性表达(91.1%)。低级别上皮内瘤变(gydF4y2Ba ),gydF4y2BaOSM染色强度进一步增强，强阳性表达占13.6%，但弱阳性表达仍占主导地位(72.7%)。高级别上皮内瘤变(gydF4y2Ba ),gydF4y2BaOSM染色完全，39.1%为强阳性表达，60.9%为弱阳性表达。早期胃癌(gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba染色强度逐渐增加，具有很强的阳性表达占45.5％和弱阳性表达占样品的48.5％。随着恶性肿瘤的发展，OSM的染色强度下降。强阳性表达只占17.6％在晚期胃癌样品（gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba而弱阳性表达占64.7％。参见图gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba和表gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba获取详细信息。gydF4y2Ba

统计分析表明，OSM在胃炎组织中的表达比在肠上皮化生，LGIN，HGIN，EGC和AGC组织中显著降低;OSM在肠化生组织中的表达明显高于HGIN，EGC和AGC组织显著更低;OSM在LGIN组织中的表达比HGIN和EGC组织中显著降低;OSM在HGIN组织中的表达并非来自在EGC组织显著不同，但比在AGC组织显著更高;和OSM的在早期和晚期胃癌组织中的表达无显著不同。请参阅表gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

总之，从胃炎（0％）到肠上皮化生（2.2％）至LGIN（13.6％），以HGIN（39.1％），以EGC（45.5％），在胃粘膜强阳性的OSM表达率逐渐增加。然而，从EGC（45.5％），以AGC（17.6％），与胃癌的进展，强阳性的用于OSM表达率逐渐下降。gydF4y2Ba

4。讨论gydF4y2Ba

OSM是属于白介素-6（IL-6）家族的细胞因子。它可以激活JAK-STAT [gydF4y2Ba8gydF4y2Ba， PI3K/AKT信号通路[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]，的MAPK，和RAS信号传导途径[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]在与IL-6家族的其他细胞因子结合使用。OSM可以诱导白细胞粘附和趋化性，趋化因子产生的内皮细胞，促进炎症[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。在这方面，其在炎症性肠病中的作用已经被很好的发现[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。在分子水平上，OSM可直接或间接参与胰岛素抵抗[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba和肌肉干细胞诱导[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。更重要的是，它可以在心肌纤维化涉及[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba和肝纤维化[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]通过巨噬细胞。OSM促进癌细胞的通过协同STAT3-SMAD3的信号转导的可塑性[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。在肿瘤发生方面，OSM可在体内促进肿瘤的发展和转移[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。有研究表明，OSM通过激活STAT3 [促进子宫内膜癌的浸润和血管生成gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，它与肿瘤细胞的增殖、存活和转移性侵袭有关[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。然而，在另一方面，一些研究表明，胃肿瘤微环境的调控可能癌变的过程中发挥关键作用[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在这项研究中，结合前面的OSM基因的研究[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]，基因芯片和实时定量PCR验证结果表明，在组织中的肿瘤抑制基因OSM的表达水平在早期胃癌比在癌前病变（HGIN和LGIN）更高。免疫组织化学染色的结果表明，在EGC和HGIN组织中的OSM蛋白的表达最显著增加，OSM蛋白的阳性表达显着高于其它组织更高。虽然有在HGIN和EGC之间OSM蛋白表达没有显著差异，在EGC强阳性表达（45.5％）的速度比在HGIN（39.1％）略高。事实上，这是与基因表达谱芯片的结果一致。虽然在HGIN及EGC的OSM基因的表达水平没有在mRNA或蛋白质的水平相同，这一结果支持了我们的假设，即HGIN及EGC在生物学上非常相似，它们的生物学差异并不显著。不能忽视的另一个原因是胃癌的癌前病变，如胃癌，还表现出一些异质性。gydF4y2Ba

探索OSM的表达水平在不同的胃粘膜病变,我们发现积极的OSM表达式在胃粘膜逐渐增加在发展从胃炎→肠上皮化生→LGIN→HGIN→EGC,表明OSM基因的表达可能参与胃粘膜上皮细胞的恶性转化。但与此同时，其表达水平从早期到晚期逐渐下降，这与其他研究相矛盾。最近发现OSM促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，OSM和OSM受体通过激活STAT3/FAK/SRC信号通路参与胃癌进展[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。还已经证明，OSM可以抑制许多癌症细胞系，包括黑色素瘤，卵巢癌，肺癌，胃癌，和乳癌[增殖gydF4y2Ba24gydF4y2Ba，通过STAT1拮抗stat3驱动的肿瘤发生[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。综上所述，可能存在OSM调控的STAT3和STAT1相互作用，它们之间的不同转化可能影响胃癌的进展。这或许是一种可能的解释，但具体的机制有待进一步的探索。gydF4y2Ba

在这项研究中，OSM不仅胃黏膜上皮细胞，而且在一些间质细胞，淋巴细胞，浆细胞和炎症细胞中表达。OSM的表达有助于胃癌的进展。在胃癌中OSM表达的增加可能与炎症和肿瘤微环境。炎性/免疫细胞肿瘤分泌细胞因子。一些研究已经发现，IL-6细胞因子家族蛋白，包括OSM的表达，在癌相关成纤维细胞是高于约100倍于正常成纤维细胞[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。在肿瘤发生发展过程中，激活癌前细胞的细胞因子和关键转录因子、IL-6家族成员及相关信号通路可能参与正反馈回路的形成(NF-kappa B和STAT3是重要的肿瘤免疫信号通路)[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]，例如，NF-κB的可促进IL-6产生细胞因子家族，而IL-6家族可以激活下游STAT3信号传导途径。与癌症相关的脂肪组织可以通过旁分泌OSM和JAK / STAT3信号转导[促进乳房癌的进展gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。本研究首次检测了OSM在胃粘膜炎性病变、肠上皮化生、异型增生及胃癌组织中的表达。其中一个重要的发现是，在HGIN和EGC中OSM的染色强度明显高于LGIN。由于LGIN和HGIN在癌变率和临床管理上有显著差异，因此LGIN和HGIN OSM染色强度的差异可能是胃上皮内肿瘤恶性转化的早期标志。虽然限于患者来源，我们的样本量不够大，但结合病灶的组织病理学特征，我们的结果显示OSM在临床非典型病灶的诊断和治疗中具有潜力。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

支持本研究结果的数据可从通讯作者处获得。gydF4y2Ba

伦理审批gydF4y2Ba

该研究得到了北京医院的伦理审查委员会（第2017BJYYEC-085-01）。所有临床研究是根据赫尔辛基宣言的伦理准则进行的。gydF4y2Ba

同意gydF4y2Ba

获得所有参与者的书面知情同意。gydF4y2Ba

泄露gydF4y2Ba

本文的摘要被第十九届中国胃肠病学代表大会以书面形式接受，并在会上以海报形式发表gydF4y2Ba中华消化杂志gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

作者宣称，他们没有利益冲突。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

本研究获国家科技重大专项资助135项(编号:2017ZX09304026013)。gydF4y2Ba

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