循环hsa - mir - 106 b升高,hsa-miR-26a, hsa-miR-29b在2型糖尿病腹泻型肠易激综合症

文摘

背景和目的。虽然微的微分表达式(microRNA)基因已被确定在许多疾病,一些信息关于microRNA的表达谱存在于2型糖尿病(T2DM)病人体内与腹泻型肠易激综合征(D-IBS)。因此,特定的microrna的表达在糖尿病D-IBS标识。材料和方法。201名IBS患者和220匹配的健康对照组纳入研究。微阵列技术和实时反向transcriptase-polymerase连锁反应(rt - pcr)分析被送往的microrna的表达谱研究2型糖尿病患者腹泻型肠易激综合征(D-IBS)与2型糖尿病患者相比,D-IBS患者和对照组。结果。我们发现35个microrna在2型糖尿病与D-IBS差异表达,三个代表microrna, hsa - mir - 106 b, hsa-miR-26a, hsa-miR-29b,被发现显著升高通络D-IBS rt - pcr。结论。我们的研究表明,hsa - mir - 106 b, hsa-miR-26a,并与D-IBS hsa-miR-29b升高在2型糖尿病,这可能是与D-IBS二型糖尿病的潜在生物标志物。获得一个更好的理解这些microrna的生物功能与D-IBS通络,功能注释的分析表明,MAPK通路可能与D-IBS负责2型糖尿病。

1。介绍

肠易激综合征(IBS)是一种常见的胃肠(GI)疾病,特点是慢性腹痛和排便习惯改变,包括频繁发生的腹泻(D-IBS)、便秘(C-IBS),或两者的结合(M-IBS) [1,2]。最近的研究报告说,大约10 - 20%的成年人在西方国家有肠易激综合症症状,和类似的发病率一直在亚洲报道(3- - - - - -5]。肠易激综合症不是致命的疾病,但它大大降低了生活质量6,7]。

糖尿病(DM)是一组以高血糖为特征的代谢疾病,导致胰岛素分泌缺陷,胰岛素的行动,或两者兼而有之(8]。糖尿病的慢性高血糖与长期损害有关,各种器官的功能障碍和失败(9]。先前的研究表明,大约70 - 75%的糖尿病患者有至少一个胃肠道症状(10,11]。此外,肠易激综合症患者的前驱糖尿病的频率高于在匹配的控制12]。血糖控制和IBS是彼此密切相关。一方面,众所周知,高血糖损害胃和小肠蠕动,可能通过vagal-cholinergic神经抑制或通过改变血清同渗重摩和胃肠肽分泌(13]。另一方面,胃肠蠕动障碍,如肠易激综合症,可能引起餐后血糖失调。

microrna是内生表示时,进化守恒的,小单股的非编码rna大约22个核苷酸长度的调节基因表达(14),也激发了兴趣的诊断生物标记,病原学指标,和潜在的治疗靶点15]。因为他们发现线虫秀丽隐杆线虫1993年(16),成千上万的microrna已确定(17]。miR-29定期检查研究2型糖尿病(T2DM)病人体内18,19和肠易激综合症20.,21]。MicroRNA-26a调节胰岛素敏感性和葡萄糖的代谢和脂质22,据报道,微rna - 106 b与骨骼肌胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关(23),但也有小的研究通络D-IBS关注microrna的表达。

大多数研究IBS和2型糖尿病的基因表达关注肠道基因表达;这些需要侵入性的取样活检。这个初步调查的目的是为了检查循环microrna的表达作为一种微创测量分子失调和D-IBS进行相关分析2型糖尿病。

2。材料和方法

2.1。研究对象

研究的对象是二百零一名IBS患者(年龄:18 - 75年)根据罗马III标准确诊没有有机疾病(24]。介绍会话期间,参与者接受了(1)体检,(2)乳果糖呼吸测试细菌过度生长,和(3)抽血组织转谷氨酰胺酶抗体排除腹腔注入口,和那些IBS症状至少1年参与了这个研究。对照组中220名健康个体匹配情况下基于年龄、性别和体重指数(BMI)。我们排除了所有情况和控制与2型糖尿病的基础上口服葡萄糖耐量试验的结果。所有参与者的主要特征是描述在表1。伦理委员会批准的这项研究是扬州大学的附属医院(江苏,中国),从每个主题和书面知情同意了。

2.2。样本采集、隔离的等离子体和RNA提取

静脉血液样本(5毫升)从所有参与者收集的标准静脉穿刺Kangjian®管立即包含EDTA和离心机,享年3000岁g为30分钟在室温下,上层清液离心机在13000g在4°C为5分钟。每个主题的上层清液储存在−80°C,直到他们准备颗粒microrna的表达的分析。总RNA提取使用mirVana等离子体™RNA隔离设备(美国Ambion,奥斯汀,德克萨斯)按照制造商的协议。RNA样品的纯度和浓度测定用NanoDrop nd - 2000分光光度计(NanoDrop产品,威明顿、德、美国),和他们的完整性评估的安捷伦2100年生物分析仪(安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。RNA样本是免费的蛋白质和酚和RNA提供完整数量≥7.0被认为是微阵列分析。

2.3。微阵列分析

从每组随机选取三个患者微阵列分析。等离子体微剖析了人类microRNA的微阵列设备使用,860 k(基于桑格miRbase release 19.0设计ID: 046064年,安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。microrna的标签和Hyb完成。工具包(安捷伦科技,圣克拉拉,CA)是用于标签和杂交100 ng的总RNA,根据制造商的指示。短暂,总RNA是用小腿肠道脱去磷酸磷酸酶,变性使用二甲亚砜(DMSO),然后贴上青蓝3-CTP使用T4 RNA连接酶2 h 16°C,然后在55°C杂交烤箱烘焙20分钟。净化后的标记rna是杂化到芯片上。洗后,数组和一个安捷伦扫描仪扫描G2505C(安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。

2.4。定量实时聚合酶链反应

microrna的水平被实时反向transcriptase-polymerase连锁反应检测分析。互补脱氧核糖核酸生成使用FastQuant RT工具包(gDNase) (TIANGEN生物技术,北京)。的转录cDNA DNase-free水稀释50倍,和实时定量rt - PCR(存在)是使用7500实时PCR系统执行(Ambion,奥斯汀,德克萨斯)。确定阈值周期(CT)是规范化U6作为内生控制,和相对数量的microrna的表达在不同群体使用比较CT方法测定。使用的引物是列在表中2。

2.5。微阵列分析

特征提取软件(版本10.7.1.1,安捷伦科技)被用来获取原始数据和分析阵列图像。GeneSpring软件(版本12.5,安捷伦科技)来完成原始数据的基本分析。和原始数据规范化使用quantile-filling算法。至少有100.0%的样本的调查任何1 2的条件被标记为“发现”和选择进行进一步的数据分析。差异表达microrna被褶皱的变化以及识别计算的值以及。设置的阈值调节和表达下调的基因是一个褶皱的变化2.0和价值0.05。目标基因的差异表达microrna是预测的三个数据库(TargetScan microRNA.org和皮塔饼)。去KEGG分析是用于确定这些目标基因的影响。层次聚类进行演示的microrna的表达模式的样本。

2.6。统计分析

所有的值表示为均值±SD。所有实验至少重复三次。统计两组之间的差异是决定使用学生的以及。双向方差分析(方差分析)与一般线性模型程序使用单变量方法申请超过两组。值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。人口统计学和临床数据

201例IBS组由128女性(63.7%)和73(36.3%)的男性,而220年的控制是由128女性(58.2%)和92(41.8%)的男性(表1)。IBS组由134 D-IBS和67 C-IBS病人。IBS组没有显著不同的年龄、性别和体重指数与健康对照组相比。每个病人的临床特征组表中列出1。肠易激综合症患者的空腹血糖明显高于健康受试者相比(表1)。

3.2。不同的microrna的表达签名与D-IBS血浆从2型糖尿病患者

我们比较等离子体的microrna的表达谱从三个2型糖尿病患者D-IBS,三个2型糖尿病患者,和三个D-IBS患者执行三个匹配对象的microrna的微阵列实验。共有91个独特的调查表现出显著差异(价值0.05和足球俱乐部2.0)表达水平在2型糖尿病患者和对照组之间,和245独立调查IBS-D和对照组之间表现出显著差异。因此,与对照组相比,314年调查表现出差异与D-IBS用于2型糖尿病。在三组表现的microrna的表达中,只有确定了35显著microrna表达通络D-IBS D-IBS和2型糖尿病相比,包括hsa - mir - 106 b, hsa-miR-26a, hsa-miR-29b,也通过roc曲线下的面积(AUC)阈值为0.90,从0.90到1.00不等。褶皱的变化和的值为每个35小分子核糖核酸展示在表3。然后,通过执行层次聚类分析结果可视化(皮尔森偏心距离度量平均链接)使用归一化表达式值的microrna。可以看出,microrna具有歧视性的权力,可以区分2型糖尿病患者D-IBS D-IBS患者,2型糖尿病,患者和健康人,所有病人都聚集在一起,并与对照组(图分开1)。

3.3。微分的hsa - mir - 106 b的表达,与D-IBS hsa-miR-26a, hsa-miR-29b 2型糖尿病

微阵列分析后的结果,三个重要的microRNA, hsa - mir - 106 b, hsa-miR-26a hsa-miR-29b,经实时反向transcriptase-polymerase连锁反应分析。共有72个血浆样本来自通络D-IBS,通络,D-IBS,正常健康对照组。我们进行了定量实时PCR从这些等离子体中分离出的总rna样本。我们发现hsa - mir - 106 b的表达,hsa-miR-26a,并与D-IBS hsa-miR-29b显著升高2型糖尿病,2型糖尿病,D-IBS相比对照组(数字2(一个),2 (b),2 (c))。然而,hsa - mir - 106 b的水平,hsa-miR-26a, hsa-miR-29b表达明显不同通络D-IBS通络或D-IBS(相比)(图2)。

3.4。预测目标的上述三个microrna和生物学意义和途径分析的microrna的目标

扩展我们的知识的监管信息网络(RIN)与hsa - mir - 106 b, hsa-miR-26a, hsa-miR-29b,我们利用现有的公开数据库GeneSpring 12.5预测潜在的目标。验证目标基因自动从microRNA.org获得,皮塔饼,TargetScan存储库。然后我们选择预测的常见表达目标基因从三个数据库和选择前十项目标创建mRNA-miRNA交互网络,然后使用Cytoscape可视化数据(图3)。

获得一个更好的理解的生物功能三个代表microrna与D-IBS通络,microrna的去分析目标基因进行了描述这些基因的生物学过程。因此,12去类别与D-IBS被发现与2型糖尿病()。其中,大部分的生物过程在整个组与转录的调控相关基因(依赖dna的),信号转导,多细胞生物的发展,转录(依赖dna的)、跨膜运输、和积极的调控转录的RNA聚合酶II启动子(图4(一))。其他去的相关性癌症粘附和细胞凋亡。综上所述,计算分析验证mRNA目标三个microrna的签名和它们相关的条款表明,2型糖尿病与D-IBS依赖dna的转录和信号转导的结果。

此外,浓缩KEGG通路在目标基因的设置也使用右侧超几何统计分析评估,它提供了一个值使用Bonferroni降压方法进一步修正。使用一个截止值小于0.05,通路在癌症、MAPK信号,Wnt信号,钙信号,趋化因子信号,胰岛素信号和生成信号,调节肌动蛋白细胞骨架的粘着斑,内吞作用,内质网蛋白处理,和轴突导向明显丰富KEGG信号通路参与了2型糖尿病和D-IBS(图4 (b))。

4所示。讨论

我们观察2型糖尿病患者的肠易激综合症的患病率增加,已很少被报道(12]。大多数研究IBS的microrna关注活组织检查,需要侵入性抽样的小肠或结肠粘膜21]。类似的情况也存在于糖尿病25]。因为2型糖尿病与D-IBS的确切原因尚不清楚,新颖的生物标志物的检测及其潜在影响该病的病因可能有助于更好的理解疾病的机制。此外,它是有利的在临床实践中,使更多的适当的管理和更早诊断,最终提高生活的质量。microrna已知被卷入一系列的生物过程(26,27),他们的异常表达被描述在许多代谢和功能障碍疾病,包括2型糖尿病和肠易激综合症。最近,发现胎儿循环核酸在母亲的血浆(28)和循环细胞外的microrna在癌症患者的血浆29日,30.)提出了一个广泛的机会发展的循环microrna blood-based标记用于非侵入性分子诊断。因此,等离子体miRNA-based生物标志物可能允许与D-IBS综合调查2型糖尿病。

很少有研究评估的microrna的表达显示糖尿病和/或肠易激综合症患者相对匹配的对象。周microvesicle-miRNA分析的一个子集上执行IBS患者腹泻和肠道通透性增加,显示upregulation miR-29 [20.]。此外,miR-29正常代谢的重要调节因子,可能代表了一种新的治疗目标在代谢综合征(31日,32]。这些研究也证明了upregulation hsa-miR-29b在2型糖尿病和D-IBS。同样,miR-29b miR-29家族的一员,被发现调节在当前工作。与我们的结果,此外,在协议全球或肝脏特异性过度miR-26a的老鼠喂食高脂肪的饮食改善胰岛素敏感性和降低肝葡萄糖生产和脂肪酸合成,从而防止obesity-induced代谢并发症(22]。微rna - 106 - b诱导线粒体功能障碍和胰岛素抵抗在C2C12肌管通过瞄准mitofusin-2 [23]。然而,该参数与D-IBS并不减少2型糖尿病。的表达水平hsa - mir - 106 b, hsa-miR-26a,并与D-IBS hsa-miR-29b显著升高在2型糖尿病,2型糖尿病,和D-IBS与对照组相比,和hsa - mir - 106 b的水平,hsa-miR-26a, hsa-miR-29b表情明显不同通络D-IBS与2型糖尿病或D-IBS相比。根据我们的发现,mir - 146水平下降在外周血单核细胞表达与正在进行的1型糖尿病患者的胰岛自身免疫(33]。miR-30家庭的一个显著的低水平表达小分子核糖核酸中体现了人类胰腺癌细胞上皮表型间充质转变(34),而在目前的研究中,我们的microrna的差别也观察到对这些等离子体与D-IBS通络。没有其他不同调制microrna在我们的工作中发现已报告之前相比,任何其他研究通络D-IBS健康人。因此,除了证实microrna的结果显著异常表达与D-IBS患有2型糖尿病,我们确定了小说在通络microrna特异表达D-IBS相对于对照组。总之,我们的研究结果发现三个microrna的物种,hsa - mir - 106 b, hsa-miR-26a,和hsa-miR-29b末梢循环的差异表达与D-IBS患有2型糖尿病。

集成的结果去分析三种microrna (hsa - mir - 106 b、hsa-miR-26a和hsa-miR-29b)表明,转录(调节转录(依赖dna的)转录(依赖dna的),和积极的调控转录的RNA聚合酶II发起人)和信号通路(信号转导、跨膜运输和蛋白质磷酸化)是最重要的去相关条款与D-IBS侵略的2型糖尿病。结果证实了映射分析,可以系统构建交互网络的重要条件。此外,在目前的研究中,我们发现目标基因的RIN KEGG主要是参与MAPK信号通路。在一些研究中,更高的功能性肠道症状发生在糖尿病患者与对照组相比,和自主功能障碍是假设来解释这个观察(35]。这些结果表明二型糖尿病的发病机制与D-IBS与MAPK信号通路有关。葡萄糖耐受不良MKP5-deficient老鼠是伴随着显著增加内脏脂肪重量,减少AKT激活、增强人们的活动,和增加内脏脂肪组织炎症与野生型相比(WT)老鼠36]。明显异常的MAPK信号和微分MAPK14基因的表达水平在胰岛素敏感组织的建议共同作用p38-MAPK-dependent二型糖尿病的病理生理学机制(37]。周等人研究了miR-29的表达和证明它是高于对照组,而减少的表达CLDN1和NKRF肠道通透性增加21]。宁检查了姜黄素和MAPK抑制剂对cox - 2基因表达的影响和血管生成在HIMECs VEGF刺激和表明cox - 2在VEGF-induced血管生成中起着至关重要的作用通过MAPKs和姜黄素阻断cox - 2表达和VEGF诱导的血管生成(38]。此外,糖尿病是常见的D-IBS患者,建议MAPK通路可能负责D-IBS患者发展为2型糖尿病。

总之,目前的研究识别出一套35差异表达microrna承担潜在的分子标记通络D-IBS,显然他们歧视通络D-IBS健康受试者。此外,我们的研究结果发现三个microrna的物种,hsa - mir - 106 b, hsa-miR-26a,和hsa-miR-29b末梢循环的差异表达与D-IBS患有2型糖尿病,是microrna MAKP涉及的信号通路。进一步的研究将揭示特定角色的hsa - mir - 106 b, hsa-miR-26a, hsa-miR-29b这个途径以及他们是否可以开发成生物标记和/或治疗靶点与D-IBS通络。

伦理批准

协议的研究是临床医学院伦理委员会批准,扬州大学。

同意

书面的知情同意所有参与者获得研究对象或其亲属。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究得到了中国自然科学基金(批准号81173392)。作者感谢中医与西医集成实验室实验技术支持。

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