促肾上腺皮质激素的释放因子和toll样受体基因表达与慢性炎症有关肠易激综合症患者抑郁

文摘

慢性炎症的机制在肠易激综合征(IBS)还不清楚;我们的研究集中于促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)的参与和toll样受体(TLR)基因表达的过程中在IBS抑郁症患者慢性炎症。这项研究表明越来越多的IBS患者出现抑郁和焦虑的状态。IBS患者抑郁显示低品位炎症反应和炎症反应的不平衡。CRF1, CRF2、TLR2和TLR4在IBS患者抑郁明显高于那些没有抑郁和控制。因此,激活相关的CRF-TLR通路产生炎症反应,可以同时影响消化道和中枢神经系统,引起相应的消化和精神症状。

1。背景

肠易激综合征(IBS)是一种功能性胃肠道疾病,其特征是腹部疼痛或不适,伴有排便习惯改变和(或)粪便的变化特征。压力是疾病的主要原因之一,因此,儿童虐待、离婚和长期的工作压力,可能会诱发或加重肠易激综合症的症状(1]。最近的研究表明,压力会导致不正常的胃肠蠕动和内脏过敏通过调制Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical (HPA)轴:也就是说,促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)的异常表达可能的主要原因之一(2]。CRF表达式的增加会导致心理症状,如焦虑和抑郁(3]。越来越多的证据表明,一些IBS患者通常表示焦虑或抑郁等精神疾病的困扰(4]。因此,上述调查结果表明CRF可能导致肠易激综合症的症状以及精神病症状,表明可能有一个共同的病理生理过程潜在的IBS和精神疾病。

炎症过程,如呼吸道和肠道感染,可以表达下调的情绪,引起腹胀,或导致食欲下降。然而,周围炎症如何作用于中枢神经和消化系统仍不清楚。Neal et al。5发现它并不是那么罕见,肠道感染诱发肠易激综合症。专注于传染病后IBS的一项研究发现,肠道粘膜炎症存在于(6]。此外,另一项研究发现,non-postinfectious肠易激综合症也有轻度炎症反应,如增加il - 1、il - 6、TNF (7]。之前的一项研究发现,肠道粘膜屏障受损,肠道通透性增加,从而导致肠易激综合症患者的免疫激活压力下(8]。Dowlati et al。9)还透露,在抑郁症患者免疫激活和炎症反应,但这种炎症反应的诱导机制不是飞机澄清。一项研究发现,肠易激综合症和精神症状可能重叠,精神疾病可能使IBS症状难以控制10]。因此,这些患者的肠易激综合症和精神症状是否有炎症的公分母是值得研究的。

在这项研究中,我们评估了炎性细胞因子的表达,CRF, toll样受体(TLR)使用rt - pcr阐明可能IBS患者的肠道炎症和抑郁之间的联系。

2。方法

2.1。病人

肠易激综合症患者和健康对照组被邀请加入这项研究连续在安徽省医院的门诊消化部门,从2014年10月到2015年12月。一百零二岁,sex-matched健康的对照组选择从受试者接受了体检和问卷调查和负面结果。所有受试者被要求完成汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和24项汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和14个项目的调查问卷。根据罗马III标准IBS诊断(11]。所有患者接受身体检查,详细收集、历史和胃镜检查和结肠镜检查排除有机疾病。

2.2。HAMD、HAMA问卷

肠易激综合症患者HAMD评分≥7被定义为有肠易激综合症和抑郁症(DP-IBS)。IBS患者HAMD评分< 7被定义为有肠易激综合症没有抑郁症(NDP-IBS)。按照配比原则的平衡,我们再次随机选择60例从102年健康对照组使用随机数字表。外周血样本取自IBS患者和60选定的情况下,和mRNA表达il - 6、il - 10, CRF1, CRF2, TLR2和TLR4,外围血液样本被rt - pcr检测。

本研究通过安徽省医院伦理委员会(2014 - 54)。所有参与者把他们的书面知情同意。

2.3。RNA提取和反转录

红色细胞溶菌作用(中国Biosharp BL503A)液体预冷,然后添加到样品的体积比1:5。离心10分钟后在4°C和3000 rpm,上层是丢弃。总RNA提取使用标准的试剂盒(美国英杰公司10296 - 010年)的方法。核糖核酸的定量和定性分析进行使用紫外分光光度计。总RNA就相对地用逆转录酶转录成cDNA工具包(美国英杰公司1685474)BIOMETRA Tprofessional。

2.4。定量实时聚合酶链反应(存在)

分析了放大DNA比较Ct方法使用β肌动蛋白基因作为参考。il - 6的引物和探针集(F: ACCC CCAT TAAA塔塔GGAC TGGA;接待员:AGTT渺位GCTG GGCT CCTG)(中国Sangon生物技术),il - 10 (F: CGAG ATGC CTTC阿克查GAGT;接待员:CGCC TTGA TGTC TGGG TCTT)(中国Sangon生物技术),CRF1 (F: GTGC CCCA TTTC AGGT公布;接待员:GAAG TAGT TGTA GGCG GCTG T) CRF2 (F:民航总局CTCT CAGG TCCC机智CC;接待员:GATC TTTG AGGC CCAC GTCC)(中国Sangon生物技术),TLR2 (F: TCCT GCTA亚甲ACTC CTCT GT;接待员:AACA AGTT TTGG GGAG TGCC)(中国Sangon生物技术),和TLR4 (F: GCTC GGTC AGAC GGTG ATAG;接待员:TGTG TGGT TTAG GGCC AAGT)(中国Sangon生物技术)。执行中存在以下放大条件下:总量的20倍μ在50°C / L,初始孵化2分钟后跟变性在95°C / 10分钟,然后45周期在95°C / 15秒和60°C / 1分钟。相对基因表达数据的分析是通过使用完成的方法(12]。

2.5。统计分析

17 SPSS统计软件被用于统计分析。正态分布的测量数据表示为均值±SD,独立的学生以及用于群比较,并采用方差分析比较三组。计数数据表达的百分比和卡方检验。的值< 0.05为显著。

3所示。结果

(1)共有102名IBS患者和102名健康对照进入本研究。肠易激综合症患者,43.13% ()被诊断出患有腹泻型IBS (IBS-D), 29.41% ()constipation-predominant IBS (IBS-C), 15.69% ()IBS-M(混合腹泻和便秘)和11.76% ()IBS-A(交替凳子模式)。IBS组HAMD评分,这是高于健康对照组()(,)。IBS组的哈马得分,也是高于健康对照组()()(表1)。

(2)共58例(56.9%)有HAMD评分≥7 (DP-IBS)和44例(43.1%)有HAMD评分< 7 (NDP-IBS)。IBS患者生活在城市,结婚,或高等教育更容易表达抑郁症状(表2)。

(3)HAMD评分102 IBS患者呈正相关,il - 6的mRNA表达(,)和il - 10 mRNA表达负面(,)。

(4)比较mRNA il - 6和il - 10 mRNA表达DP-IBS之间,NDP-IBS和对照组。

il - 6 mRNA表达DP-IBS和NDP-IBS患者明显高于对照组(,,分别地,,),DP-IBS患者il - 6 mRNA水平高于NDP-IBS的病人,。(图1(一))。il - 10在DP-IBS mRNA表达,NDP-IBS患者明显低于对照组(,,分别地,,)。il - 10 DP-IBS mRNA水平低于NDP-IBS,但没有统计学意义()(图1 (b))。

(5)比较CRF1 mRNA的表达与CRF2 mRNA DP-IBS之间,NDP-IBS和对照组。

CRF1 mRNA DP-IBS CRF2 mRNA水平和NDP-IBS患者明显高于对照组(CRF1: 0.070±0.004, 0.054±0.002,和分别地,,;CRF2:,,分别地,,)。CRF1 mRNA和DP-IBS患者CRF2 mRNA水平显著高于NDP-IBS病人,(数据2(一个)和2 (b))。

(6)比较mRNA TLR2和TLR4 DP-IBS之间的信使rna表达水平,NDP-IBS和对照组。

信使rna TLR2和TLR4 DP-IBS mRNA水平和NDP-IBS患者明显高于对照组(,,分别地,,;,,分别地,,),以及那些在DP-IBS患者显著高于NDP-IBS患者()(图3)。

4所示。讨论

肠易激综合症的特征是腹部疼痛和排便异常模式。它影响了大约10 - 20%的普通人群。发病机制尚不清楚,但接受机制涉及引发环境因素之间的相互作用,不正常的胃肠蠕动,扰乱了发自肺腑的感官知觉。越来越多的证据支持共存IBS的焦虑、抑郁和其他心理症状(4),但很难确定因果关系。然而,大多数学者认为这些作为疾病存在10]。我们发现IBS组的HAMD和哈马分数高于健康对照组。结果表明,超过一半的IBS患者表达焦虑和抑郁症状。提供的数据大致是一致的与美国胃肠病协会临床实践委员会(13]。用HAMD评分7截止值,102例IBS患者分为DP-IBS(58例,56.9%)和NDP-IBS(44例,43.1%),与抑郁症状作为一个额外的参数,进一步确定DP-IBS差异,NDP-IBS,健康对照组。一般来说,当比较这三个组,只有城市生活,已婚状态,高等教育在IBS患者抑郁症状的风险增加。这表明日常生活的日益增长的需求,比如一个快节奏的工作生活方式,以及伴随慢性精神紧张会增加肠易激综合症患者的抑郁症的发病率。尽管年龄和性别的影响在IBS的发病本身14),它不增加肠易激综合症的风险与抑郁症状有关。因此,长期的压力是一种常见的肠易激综合症和抑郁症症状的原因。

Neal et al。5)是第一个提出,肠道感染容易开发IBS患者有轻度炎症反应。越来越多的证据支持免疫激活和增加il - 1、il - 6和TNF -αIBS患者的水平(7,15]。抑郁也有害人类健康和重大疾病的情感基础,发病率显著增加,经常共存与多种躯体疾病(16]。先前的研究更侧重于神经系统,但最近的研究表明,抑郁症与低度炎症反应有关。因此,一些学者认为,抑郁症是一种炎症性疾病(9,17,18]。在临床研究中,据报道,有一个显著增加血清TNF -α和il - 1β水平和il - 1β/ il - 10比值42抑郁患者(19]。汤姆森et al。20.)使用LPS诱导TLR在小鼠产生炎症反应,导致显著增加干扰素在中枢神经系统(CNS),这表明慢性炎症疾病导致中枢神经系统炎症反应,从而导致抑郁和焦虑症状。Anti-TNF -α治疗克罗恩病可以显著改善患者的抑郁症状,这是慢性炎症的进一步证据导致心理症状(21]。有越来越多的文献来支持这一概念,肠易激综合症和抑郁症都是表现为轻度炎症。目前的研究表明,il - 6 mRNA表达与HAMD评分呈正相关,il - 6 mRNA在DP-IBS高于控制,il - 10 mRNA水平显著降低。这表明有轻度炎症反应和炎症反应的不平衡DP-IBS病人。总的来说,轻度炎症反应在肠易激综合症和抑郁症是常见的症状。

CRF由41-amino-acid神经肽代理通过两个受体。CRF1和CRF2 HPA轴压力的关键激素。CRF CRFR广泛分布在中枢神经系统和周围组织和发挥重要的监管作用生理体内平衡和压力反应。总的来说,CRF1受体的主要受体调节应激反应,而CRF2 CRF1受体调节的影响信号转导(22]。粘结剂等。23]表明CRF参与应激反应通过多种途径。CRF1受体之间的相互作用和不利环境可以增加压力的风险相关的精神障碍。使用条件CRF1受体基因敲除小鼠的研究表明,焦虑和抑郁症症状是特定于CRF1受体的激活在边缘前脑区域(24]。值得注意的是,持续的海拔症状改善抑郁症患者的CSF CRF浓度与抑郁症的早期复发有关(25]。Posserud et al。26]还发现CRF水平显著增加在IBS患者的压力。使用Wistar-Kyoto老鼠的一项研究显示显著增加CRF1和变更在内脏痛觉调制的情感成分(27]。单中心、随机、双盲、三交叉研究表明CRF-R1拮抗剂可以缓解腹痛,恐惧,和受损学习11个女性肠易激综合症(28]。最重要的是,它表明CRF中扮演一个重要的角色在压力下的诱导肠易激综合症和抑郁症的症状。

CRF也作用局部炎性介质。元等。29日)提供解剖支持CRF-1信号的调节免疫炎症过程中的作用在加州大学的一项研究中涉及的结肠粘膜溃疡性结肠炎患者。Astressin、非选择性CRF受体拮抗剂可以废除的影响LPS-stimulated il - 1和il - 6释放和表达下调小鼠内脏感觉阈(30.]。Urocortins CRF家族的成员被发现的神经肽调节immunosignaling通过CRF受体在大鼠结肠炎模型(31日,32]。有报道称,CRF在肠易激综合症是一种重要的促炎介质和抑郁症状27]。心理压力下,CRF触发增加肠道paracellular渗透率通过桅杆cell-dependent释放肿瘤坏死因子-α和蛋白酶33]。证据表明,应力通过brain-gut轴可能导致肠道屏障功能障碍,主要通过系统和外围释放促肾上腺皮质激素的释放因子(34]。因此,肠粘膜屏障受损通过CRF可能是慢性炎症的先决条件。

通常是至关重要的模式识别分子的先天免疫系统。一般来说,健康有助于homoeostatic TLR信号功能,比如当微生物突破身体的物理障碍,如皮肤或粘膜。通常可以确定国外代理和激活人体免疫细胞的反应。更多的研究表明,增加通常激活肠道炎症过程,比如在炎症性肠病和肠道感染35]。最近的研究已经开始关注通常和肠易激综合症之间的关系。Belmonte et al。36]报道,IBS-mixed子群的重要upregulation TLR2和TLR4在结肠粘膜和粘膜促炎细胞因子的表达增加引发和il - 1β。麦凯南et al。37TLR3]也观察到显著增加,TLR4和TLR5 mRNA水平远端和近端结肠粘膜的老鼠女士与控制相比,这表明先天免疫受体表达可能会改变动物的胃肠道压力诱导ibs类似症状。此外,越来越多的证据表明,通常涉及到重度抑郁症的病理生理学。挂et al。38)检查TLR1 ~ 9 mRNA表达水平在外周血和它与重度抑郁症的精神病理学的关系。多元线性回归分析显示,TLR4是一个独立的危险因素有关抑郁症的严重性。56例患者接受抗抑郁缓解他们的抑郁症状和减少TLR1、TLR2 TLR4、TLR6 mrna (39]。克里et al。40)发现TLR4信使rna信号调节在首发抑郁症,并增加il - 6和c反应蛋白导致中度炎症反应。目前的研究表明,TLR2和TLR4 mrna DP-IBS患者高于对照组,这表明TLR参与炎症反应在肠易激综合症和抑郁症。需要进一步的研究来确定CRF直接调整TLR水平。Tsatsanis et al。41]表明CRF肽可能调解的upregulation TLR4通过CRF-2受体和生产LPS-induced从巨噬细胞促炎细胞因子。王等人。42)还发现,CRH增强LPS-induced细胞因子分泌人类通过upregulation TLR4的滋养层细胞。审查由Subbannayya et al。43]表明,CRH TLR4通过激活蛋白激酶通路,产生促炎细胞因子。

5。结论

肠易激综合症患者在应力释放CRF导致肠道粘膜屏障的损害。TLR2和TLR4激活产生炎症反应,可以同时影响消化道和中枢神经系统,并引起相应的消化和精神症状。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

歌冀中收集数据,给数据的解释,和起草。李延庆负责研究设计和质量控制,王Qiaomin监督队伍研究和修订了论文的重要知识内容,和王超收集数据和rt - pcr检测。

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