协同交互Rifaximin和Mutaflor (大肠杆菌Nissle 1917)在大鼠乙酸段结肠炎的治疗

文摘

背景。炎症性肠病结果失调的免疫反应基因易感个体环境和微生物菌剂。本研究的目的是检查rifaximin的影响和/或Mutaflor (大肠杆菌Nissle 1917, EcN)政府乙酸段结肠炎的治疗。方法。结肠炎是诱导雄性Wistar鼠通过直肠灌肠3.5%醋酸溶液。Rifaximin(50毫克/公斤/剂量)和/或Mutaflor (10⁹CFU /剂量)intragastrically一天一次。结肠炎的严重性评估后8天感应的炎症。结果。治疗rifaximin显著加速结肠损伤的愈合。这种效应与醋酸的重要降级acid-evoked粘膜血流量减少,DNA合成。此外,管理rifaximin显著减少促炎TNF -的浓度α并在结肠粘膜髓过氧化物酶活性。Mutaflor给就对结肠炎活性没有显著影响。相比之下,Mutaflor结合rifaximin rifaximin显著提高疗效。此外,Mutaflor导致结肠EcN和解决这种效应增强了与rifaximin预处理。结论。Rifaximin Mutaflor具有协同抗炎和治疗效果在大鼠乙酸段结肠炎。

1。介绍

遗传和环境因素参与炎症性肠病(IBD)的发病机理。IBD免疫反应的调节异常结果基因易感个体环境和微生物菌剂(1,2]。肠道微生物群落在促进和维护炎症过程中所起的作用在这种疾病3]。肠道菌群包含各种病原体等perfringens梭状芽胞杆菌、肠球菌,肠杆菌科,和拟杆菌。这些细菌存在于每一个健康人的大肠在较高浓度下,但是,在正常情况下,它们是分开的结肠的密不透风黏液层和容忍的主机。在炎症性肠病的患者,这种分离是干扰;坚持粘膜,细菌侵入上皮细胞伴有炎症反应(4]。此外,粘膜细菌的浓度是IBD患者高于健康人和这个浓度与疾病的严重程度成正比(4,5]。

Rifaximin实际上是一个本地代理抗菌剂,未被吸收的口服后吸收(少于0.4%),为此这药是系统性副作用的风险。Rifaximin展品广谱活动对肠道革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。Rifaximin被发现是有用的治疗旅行者腹泻和肠道易激综合症,在预防肠道炎症应激(6- - - - - -9]。有研究表明,rifaximin是有效的治疗炎症性肠病。临床试验表明,12周800毫克每天两次rifaximin管理患者诱导缓解很少有不良事件适度活跃克罗恩病(CD) [10),并与标准治疗可以缓解之前获得持续适度活跃CD患者由rifaximin管理局(11]。Rifaximin一直还发现有效治疗溃疡性结肠炎(12- - - - - -14]。

生活进入胃肠道微生物和施加有益的影响主机称为益生菌。有研究表明益生菌的治疗效应的预防或治疗胃肠道疾病(15,16]。

大肠杆菌Nissle 1917 (EcN)是不致病的病毒株肠杆菌科家族的。它最初是由医生阿尔弗雷德Nissle孤立在第一次世界大战期间巴尔干半岛的粪便士兵,谁与他的同志们,没有出现小肠结肠炎(17]。研究由Altenhoefer et al。18试验了EcN的干扰沙门氏菌入侵人类胚胎肠道上皮INT407细胞。同时EcN 1917和管理工作沙门氏菌血清型沙门氏菌感染菌株C17导致减少70%沙门氏菌进攻效率。此外,入侵鼠疫enterocolitica,弗氏志贺菌,嗜肺性军团菌,甚至单核细胞增多性李斯特氏菌抑制了EcN而不影响入侵细菌的生存能力。也有研究表明EcN IBD患者的治疗效果。维持缓解溃疡性结肠炎的治疗与EcN已被证明是有效的治疗“金本位”mesalazine [19- - - - - -22]。另一方面,只有一个临床研究显示EcN的有益效应维持缓解期患者的结肠克罗恩氏病(23]。EcN的应用减少了复发的风险,最大限度地降低了糖皮质激素的必要性。

上述观察结果表明rifaximin和Mutaflor可以影响炎症性肠病的进程。本研究的目的是比较rifaximin治疗的效果和Mutaflor乙酸段结肠炎大鼠的治疗。此外,我们调查是否管理的结合rifaximin + Mutaflor导致任何协同交互的在这个模型中炎症性肠病的治疗效果。

2。材料和方法

2.1。动物和治疗

研究进行64雄性Wistar鼠体重250 - 270克,按照实验方案进行了第一个当地伦理委员会批准的保健和使用实验动物在克拉科夫(发布于2013年1月16日的许可证号码2/2013)。动物被关在笼子里在室温和12 h光暗周期。老鼠用免费水禁食前18 h结肠炎的感应。后来食品和自来水随意。

动物被随机分为实验组8等于:(1)控制老鼠没有感应结肠炎和治疗intragastrically用生理盐水(专营);(2)没有感应i.g.结肠炎和治疗的老鼠大肠杆菌Nissle 1917 (EcN);(3)大鼠没有感应结肠炎和治疗i.g. rifaximin;(4)大鼠没有感应结肠炎和治疗i.g. rifaximin + EcN的结合;(5)大鼠结肠炎的治疗后与盐水i.g.感应;(6)大鼠结肠炎的治疗后与EcN i.g.感应;(7)大鼠结肠炎的治疗后与rifaximin i.g.感应;和(8)大鼠治疗i.g. rifaximin + EcN的结合后,诱导结肠炎。

结肠炎引起的直肠灌肠1毫升的3.5% (v / v)醋酸水溶液与氯胺酮在大鼠麻醉i.p(50毫克/公斤。、Bioketan Vetoquinol Biowet, Gorzow Wielkopolski、波兰)。通过聚乙烯醋酸的解决方案是管理导管插入直肠。有不同型号的醋酸段结肠炎和导管的尖端可以从1.2[定位24)到8厘米(25近端肛门边缘。出于这个原因,我们选择了一个中间导管插入的深度,从肛门4.5厘米。老鼠没有感应结肠炎直肠灌肠中获得水盐溶液在相同的方式作为解决方案的醋酸诱导的动物结肠炎。

Rifaximin(50毫克/公斤/剂量;Xifaxan, Norgine帐面价值,Amsterdam, Netherlands) and/or the probiotic strain大肠杆菌Nissle 1917(约。10⁹Mutaflor CFU /剂量;Ardeypharm GmbH, Herdecke,德国)i.g.每天一次7天,开始一天的结肠炎归纳。每一剂量的Mutaflor rifaximin治疗后得到2 h。在大鼠生理盐水处理,每个剂量的生理盐水被动物的同时Mutaflor对待。上届政府的盐水,rifaximin Mutaflor或rifaximin + Mutaflor的结合进行了24小时结束前的实验。

8天的研究中,动物麻醉和研究终止。这一观察期间被选中,是因为我们的研究的协议已经准备按照3 rs的政策(取代、还原和细化)。之前的研究表明,被测试的潜在疗效因素是清晰可见的第八天研究七天的治疗后(26]。

2.2。结肠血流量和结肠损伤的测量

七天后直肠与生理盐水灌肠或感应结肠炎,老鼠与氯胺酮麻醉了。打开腹腔后暴露的结肠,结肠血液流动的速度测量用激光多普勒流量计(PeriFlux 4001主监视、Perimed AB Jarfalla,瑞典),如前所述[27]。粘膜血流量的测量是执行每一次五个地区的下降和乙状结肠和五个记录的主要价值表示为获得价值的百分比在对照组的动物。结肠血流量的测量后,麻醉动物安乐死从腹主动脉放血。然后,粘膜损伤测量的面积,用计算机求积仪(Morphomat,卡尔蔡司,柏林,德国),如前所述[28]。

2.3。生物化学分析

粘膜损伤的面积测量后,结肠墙或结肠粘膜的活检标本的组织学检查和决心粘膜DNA合成(粘膜细胞活力和增殖指数),粘膜interleukin-1β(il - 1β)和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)浓度和粘膜髓过氧化物酶的活性。DNA合成是由测量的³H]胸腺嘧啶核苷掺入([6 -³H]胸苷,20 - 30 Ci /更易与研究所的研究,生产和应用放射性同位素,布拉格,捷克共和国)粘膜DNA如前所述[29日]。把胸苷标记到DNA由计数0.5毫升DNA中浮在表面的液体闪烁系统。DNA合成被表示为氚衰变每微克的DNA (dpm /每分钟μg DNA)。

样品的结肠粘膜,il - 1的浓度β和肿瘤坏死因子-α测量,均质在4°C磷酸盐缓冲剂。匀浆是离心机和il - 1的浓度β和肿瘤坏死因子-α决心在上层清液用大鼠il - 1吗β铂ELISA (Bender MedSystem GmbH,维也纳,奥地利)或大鼠肿瘤坏死因子-α酶联免疫试剂盒(黄家驹生物技术,韩国首尔),分别。il - 1的浓度β和肿瘤坏死因子-α在结肠粘膜中表达毫微克每1克的组织。

活检样本测量黏膜髓过氧化物酶活性均质在冰冷的磷酸钾,直到做了标记,储存在温度−60°C。髓过氧物酶标记活动执行使用一个修改方法所描述的布拉德利et al。30.]。研究结果表示在单位每克组织。

2.4。结肠组织学检查

结肠癌样本固定在10%缓冲甲醛和嵌入石蜡。石蜡切片苏木精和伊红染色和病理学家检查的无知的治疗。结肠损伤的组织学分级如溃疡、炎症、损伤深度,纤维化是决定使用规模Vilaseca et al。31日正如前面详细描述(32]。

2.5。微生物分析

粪便采集标本和运输在深冻条件下的微生物实验室DNA提取按前面描述的程序(33]。

大肠杆菌和肠球菌物种在粪便样本量化实时定量PCR (qPCR)根据Pilarczyk-Zurek描述的方法et al。34)和Ryu et al。35),分别。检测特定的DNA序列,随时可用的启动Taq ReadyMix工具包(美国圣路易斯Sigma-Aldrich),荧光FAM染料标记的探针(F) GGGAGTAAAGTTAATACCTTTGC (R) CTCAAGCTTGCCAGTATCAG FAM-CGCGATCACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGATCGCG-BHQ1(基因组)大肠杆菌,(ECST748F) AGAAATTCCAAACGAACTTG CAGTGCTCTACCTCCATCATT (ENC854R)肠球菌spp。(SYBR绿色染料)。制备标准曲线。从给定数量的DNA大肠杆菌ATCC25922分别和粪大肠ATCC19433添加在连续稀释10¹到10⁷细胞一系列qPCRs。反应进行的CFX96 thermocycler (BioRad)。检测和定量是线性范围的DNA浓度检查。确定数量的细菌细胞,DNA的荧光信号检测粪便样本(一式两份)测定的线性范围相比平均和标准曲线。

EcN粪便样本的DNA检测到三层PCR方法描述Blum-Oehler et al。365/6)使用三对引物:问好;问好7/8;和问好的9/10。上的反应进行了CFX96 thermocycler (BioRad)。所有PCR产品进行了分析通过3%琼脂糖凝胶电泳(Prona)。

2.6。统计分析

统计分析的数据是由单向方差分析(方差分析)其次是图基的多重比较检验使用GraphPad棱镜(GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。时被认为是具有统计学意义的差异是小于0.05。

3所示。结果

宏观和微观评价结肠显示没有损害控制saline-treated动物没有感应结肠炎(图1、表1,图2(一个))。没有在动物身上也看到结肠损伤没有诱导结肠炎和Mutaflor对待,rifaximin,或者一个组合(图1、表1)。直肠与醋酸溶液灌肠引起感应的结肠炎大鼠进行这个过程。在saline-treated老鼠,7天后结肠炎的感应,粘膜损伤的面积达到的价值毫米²。结肠的显微镜检查显示存在大病变达到的水平肌膜甚至浆膜(表1,图2 (b))。这个变更与中度或重度炎症浸润和轻度纤维化的存在。

宏观检验表明,诱导后Mutaflor给单独的治疗结肠炎倾向于减少结肠粘膜损伤的面积;然而这种效果在统计学上并不显著。结肠的显微镜检查显示没有影响独自Mutaflor给定的损伤和炎症浸润的大小与结肠炎大鼠。只有深度的结肠损伤和纤维化等级(表略减少一些动物1,图2 (c))。

相比之下,rifaximin给予治疗显著降低粘膜损伤的面积22%相比,动物与生理盐水治疗结肠炎(图1)。显微镜检查显示,政府的rifaximin减少结肠损伤的程度,炎性浸润、纤维化(表的发展1,图2 (d))。

最大的面积减少粘膜损害宏观检验观察在大鼠结肠炎治疗rifaximin + Mutaflor的结合。损伤的面积在这群老鼠明显低于在动物生理盐水处理,rifaximin或Mutaflor孤独(图1)。也微观评价表明,治疗的结合rifaximin + Mutaflor最大限度减少结肠损伤大鼠结肠炎(表1,图2 (e))。

结肠炎的老鼠没有感应,Mutaflor和rifaximin鉴于他们单独或组合未能影响结肠粘膜血流量(图3)。诱导结肠炎在结肠粘膜血流量显著减少约35%相比,观察值控制saline-treated老鼠。独自在大鼠结肠炎,Mutaflor管理倾向于提高结肠血流量,但这种效果在统计学上并不显著。相比之下,政府rifaximin通过结肠粘膜血流量显著提高。最大的改进在结肠粘膜血流量与结肠炎治疗后观察大鼠rifaximin + Mutaflor(图的组合3)。

没有诱导的大鼠结肠炎、管理Mutaflor或rifaximin鉴于他们的结合是没有任何单独或在结肠粘膜(图对DNA合成的影响4)。结肠炎的感应灌肠与醋酸导致结肠粘膜DNA合成的减少了38%。独自管理Mutaflor或者rifaximin没有明显影响DNA合成与结肠炎结肠粘膜的老鼠。治疗的结合rifaximin + Mutaflor部分,但明显逆转colitis-evoked减少在结肠粘膜DNA合成(图4)。

没有诱导的大鼠结肠炎,胃内的政府Mutaflor或rifaximin 7天未能影响粘膜interleukin-1的浓度β(il - 1β)或肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α结肠(数据)5和6、职责)。诱导结肠炎导致增加il - 1的浓度超过8倍β肿瘤坏死因子的浓度,超过6倍增长α在结肠粘膜。政府诱导后Mutaflor结肠炎黏膜il - 1的浓度没有显著影响β或肿瘤坏死因子-α在结肠。Rifaximin独自管理引起了部分降低il - 1的水平β和肿瘤坏死因子-α与结肠炎结肠粘膜的动物。然而,只有降低TNF -α浓度相比有统计学显著性水平观察到有结肠炎治疗生理盐水的老鼠。最大降低il - 1的浓度β和肿瘤坏死因子-α在观察结肠粘膜rifaximin加上Mutaflor(数字的组合管理5和6)。

独自管理Mutaflor或者rifaximin以及治疗的结合rifaximin + Mutaflor没有任何显著影响大鼠的结肠粘膜髓过氧物酶活动没有结肠炎感应(图7)。诱导结肠炎引起的髓过氧物酶活动超过三倍增加结肠粘膜。治疗Mutaflor倾向于减少colitis-evoked结肠粘膜髓过氧物酶活动的增加,但这种效果在统计学上并不显著。相比之下,政府的rifaximin导致显著减少粘膜髓过氧化物酶活性与结肠炎大鼠。最大减少colitis-induced增加粘膜髓过氧化物酶活性与rifaximin和Mutaflor观察治疗后(图7)。

控制老鼠没有感应结肠炎和治疗i.g.盐水,的浓度大肠杆菌是2.41×10⁵集落形成单位(CFU)每克粪便(表2)。没有诱导的大鼠结肠炎、治疗与Mutaflor倾向于增加的浓度大肠杆菌粪便,而管理rifaximin倾向于减少粪便中细菌的数量。然而,这两种结果无足轻重。诱导结肠炎引起的浓度显著增加大肠杆菌在凳子上。结肠炎的数量的影响大肠杆菌在粪便显著逆转治疗Mutaflor和rifaximin单独或组合(表2)。

没有诱导的大鼠结肠炎和盐水处理的浓度肠球菌种虫害是3.54×10⁷集落形成单位(CFU)每克粪便(表3)。没有诱导的大鼠结肠炎、治疗与Mutaflor或者rifaximin单独或组合的浓度显著降低E。种虫害的粪便。诱导结肠炎显著增加的浓度E。种虫害的凳子上。治疗Mutaflor和rifaximin单独或结合显著逆转colitis-evoked增加的数量E。种虫害的粪便(表3)。

在所有的老鼠没有Mutaflor治疗,的存在大肠杆菌Nissle 1917 (EcN)没有发现(图8)。管理Mutaflor导致大肠的殖民EcN结肠炎的所有老鼠没有感应。这种效应是增加在动物使用rifaximin Mutaflor管理。与结肠炎动物,后殖民的大肠EcN Mutaflor管理更有效。Mutaflor管理局给独自在大鼠结肠炎导致引物的存在特定于8日EcN只有在两种情况观察。添加rifaximin每次剂量Mutaflor改善前殖民EcN的结肠。EcN的存在在所有动物实验组(图8)。

4所示。讨论

我们目前的研究表明,治疗rifaximin加速乙酸段结肠炎的治疗。这种效应被发现是一个更快的减少结肠损伤的面积,以及减少粘膜髓过氧化酶(MPO),水平interleukin-1β(il - 1β)和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)。

MPO酶最大量出现在azurophilic嗜中性粒细胞的颗粒。中性粒细胞的抗菌功能是相关的,其中,MPO活性和可能性来生成次氯酸的酸和活性氧(ROS)在呼吸爆发(37]。MPO激活中性粒细胞释放,因此组织MPO活性反映了组织中性粒细胞的浸润的程度,可以作为间接标记的组织氧化应激(37,38]。反过来,il - 1β和肿瘤坏死因子-α是重要的促炎细胞因子。il - 1β是促炎细胞因子负责启动一连串的释放促炎因子在炎症(39]。管理rifaximin诱导结肠炎后降低MPO的活性和降低il - 1的浓度β和肿瘤坏死因子-α在结肠粘膜,反映出减少局部炎症反应。

治疗rifaximin还影响到在结肠粘膜血流量和DNA合成有醋酸段结肠炎的老鼠。结肠炎强烈减少这些参数的感应,而管理rifaximin大大改善血液流动和DNA合成与结肠炎大鼠。粘膜血流中扮演一个重要的角色在肠道粘膜的保护和治疗40,41]。之前的研究表明,胃粘膜的接触潜在的有害因素导致很少或没有损伤,只要保持充足的血流量,而粘膜血流量的减少导致严重的胃损伤(41]。

粘膜DNA合成速率可以被识别为一个索引的细胞活力和细胞增殖。之前的研究表明,抑制粘膜细胞增殖或凋亡过度导致溃疡的发展(42,43),而刺激粘膜细胞增殖展品保护和治疗胃肠道(28,44- - - - - -46]。

治疗效果的rifaximin醋酸段结肠炎所示我们目前的研究是在和谐与先前的实验47和临床研究10- - - - - -13]。

相比之下获得的效果与rifaximin治疗后,我们发现,管理Mutaflor倾向于提高醋酸段结肠炎的治疗,但这种影响是软弱,而未予重视。此外,的存在大肠杆菌应变Nissle 1917 (EcN)被发现在八分之二老鼠的粪便处理Mutaflor以后单独诱导结肠炎。这解释了为什么研究显示EcN的疗效观察在结肠炎是如此少之又少。有一些实验研究进行啮齿动物显示预防和/或治疗效果EcN的预处理或治疗结肠炎诱发的葡聚糖硫酸钠(48),三硝基苯磺酸(49),或CD4转移⁺CD62L⁺从BALB / c小鼠T淋巴细胞在SCID小鼠48]。此外,有三个成年患者的临床研究执行(19- - - - - -21),另一个在儿童和青少年(50]表明EcN (Mutaflor)口服预防复发是有用的在不活跃的溃疡性结肠炎(UC)及其功效与mesalazine与标准疗法的效果。此外,研究由Rembacken et al。21)发现,口服治疗EcN导致缓解的相似比例的mesalazine治疗溃疡性结肠炎患者。不幸的是,他们的数据是很难解释,因为所有的患者同时服用醋酸氢化可的松灌肠或强的松口服根据疾病的严重程度。此外,所有患者接受口服庆大霉素(1周课程21]。

也有临床试验研究的潜在疗效EcN加州大学(22]。中度患者远端活动在加州被分配到治疗40岁,20日,包含10个或10毫升灌肠⁸EcN /毫升或安慰剂。作者发现,据intent-to-treat-population分析的反应并不明显高于EcN组比安慰剂组。另一方面,他们也报道,Jonckheere-Terpstra等级相关的效率存在剂量依赖的相关性显示按方案应答率的显著相关。缓解患者在最短时间EcN 40毫升。然而,必须指出组病人并不等价。

在克罗恩病(CD)的情况下,只有一个临床研究显示,EcN管理可以帮助维持缓解这种疾病(23]。

我们目前研究最重要的发现是政府的观察结合rifaximin + EcN的醋酸段结肠炎生成一个更大的治疗效果比这些代理单独给出。这是体现显著加速愈合的结肠损伤,以及减少局部炎症过程发现降低MPO活性和降低il - 1的浓度β和肿瘤坏死因子-α在结肠粘膜。此外,我们发现治疗结合rifaximin + EcN最大限度地改善血液流动和DNA合成在结肠粘膜与结肠炎大鼠。

本研究的另一个重要发现是预处理的观察rifaximin EcN有利于政府之前的殖民化EcN的结肠。EcN的存在被发现在所有大鼠治疗的结合rifaximin + Mutaflor。目前,重视了共生的细菌在炎症性肠病的发病机制中的作用。有研究表明增加结肠肠杆菌科,包括大肠杆菌加州大学和CD患者与对照组(51]。Kleessen et al。51]发现细菌入侵的UC患者结肠黏膜的标本,以及在回肠和结肠标本来自CD患者。相比之下,未发现细菌在组织健康的人类51]。发现了类似的结果,Mylonaki et al。52]。他们发现更高epithelium-associated的数量大肠杆菌在活跃不活跃的加州大学或控制。Epithelium-associated大肠杆菌在CD。而且数量也更高大肠杆菌也发现在集群作为单独的细菌和固有层在加州大学和CD患者但没有控制。

在和谐与上述观察最近的研究由艾略特et al。53)和Vazeille et al。54]。艾略特et al。53发现intramacrophage大肠杆菌通常在固有层观察到巨噬细胞在粘膜活检从CD患者中,很少在加州大学和不健康的控制。作者得出结论,持久性的大肠杆菌位于固有层内巨噬细胞可能为慢性炎症刺激。的作用大肠杆菌在炎症性肠病的发病机制也被证实了的结果Vazeille et al。54]。他们发现monocyte-derived巨噬细胞从CD患者在控制细胞内adherent-invasive的能力受损大肠杆菌和细胞因子表现出无序。此外,目前进行荟萃分析表明,肠道殖民与系统组B2大肠杆菌与加州大学(55]。

上面提到的数据和我们的研究结果综合表明,替代其他的,潜在的致病菌株大肠杆菌1917年不致病的应变Nissle中发挥着重要作用的共同服用rifaximin + Mutaflor的治疗效果乙酸段结肠炎。替换其他的大肠杆菌菌株的EcN由于电阻的快速发展也是很重要的大肠杆菌对rifaximin使用这种抗生素的情况下(56]。此外,我们目前的研究表明治疗Mutaflor和rifaximin单独或结合显著逆转colitis-evoked结肠数量的增加肠球菌spp。

最后,我们得出结论,rifaximin Mutaflor具有协同抗炎和治疗效果在大鼠乙酸段结肠炎。这个观察表明rifaximin + Mutaflor可能是最优的选择治疗结肠炎的益生菌。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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