的影响DPYD.结直肠癌患者5-氟尿嘧啶毒性的遗传多态性:一项荟萃分析

摘要

我们的荟萃分析汇总了相关研究的现有结果，以全面调查二氢嘧啶脱氢酶(DPYD.）基因和5-氟尿嘧啶（5-FU）患有结肠直肠癌（CRC）的毒性。Medline（1966〜2013），Cochrane Library数据库（2013年第123期），Embase（1980〜2013），Cinahl（1982~2013），科学网（1945~2013）和中国生物医学数据库（CBM）（1982~2013）被搜查而没有语言限制。使用STATA软件（第12.0版，Stata Corporation，College Station，TX，USA）进行了META分析。七项临床队列研究总共946名CRC患者达到了我们的纳入标准，并且每个研究的NOS分数≥5。我们的研究结果表明DPYD.遗传多态性与CRC患者的5-FU相关毒性的高血小态性显着相关。SNP分层分析表明，IVS14 + 1G> A，464t> A和2194g的显着连接，其具有骨髓抑制的发生率，所述CRC患者接受5富化疗的CRC患者。此外，我们发现IVS14 + 1G> A，496A> G和2194g>多态性与胃肠道反应的发生率相关。种族分层分析也透露了这一点DPYD.基因多态性可能导致亚洲人骨髓抑制和胃肠道反应的发展，但在白种人中没有。目前的荟萃分析表明DPYD.基因多态性可能与CRC患者5- fu相关毒性的发生率相关。

1.介绍

结肠直肠癌（CRC）是由结肠或直肠的不受控制的细胞生长引起的恶性肿瘤，或在附录中，其通常由直肠出血，贫血，体重减轻和肠习惯的变化表现出[1］．据统计，CRC是2013年男性和女性最常见的恶性肿瘤，也是最常见的癌症死亡原因[2］．通常，CRC被认为是一种异质组的复杂疾病，外科切除和化疗广泛用于过去几十年中的CRC患者[3.，4］．最近，许多研究表明，具有5-氟尿嘧啶（5-FU）的佐剂化疗是用于治疗癌症的嘧啶类似物，可能是CRC治疗的有效策略[5，6］．然而，一些临床报告显示，一些因素，包括负责药物分解代谢的二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)的活性，可能导致了5-FU药代动力学的患者间差异性[7，8］．近年来，大量研究表明，单核苷酸多态性(SNP)可能与结直肠癌5-FU辅助化疗的毒性有关[9，10］．

DPYD作为一种嘧啶分解酶，被认为是5-FU毒性代谢物分解途径的起始和限速因子[11］．已经完美地确定了DPYD的缺陷与5-fu相关的毒性密切相关，例如口腔炎，粘膜炎，腹泻和神经毒性[12］．确实，与5-FU药代动力学和药效学相关的蛋白活性可能解释了CRC患者的不耐受[13］．特别是DPD酶DPYD.5-FU基因在接受化疗的CRC患者的药理学中起着至关重要的作用[14］．因此，了解DPYD与5-FU药理学的关系可能会降低不良药物事件的发生率，并可能提高结直肠癌患者的生存期[11，13］．人类DPYD.基因位于染色体1p22上，包含23个外显子，跨度约843 kb [15］．基因多态性DPYD.基因可能有助于降低DPD酶的激活，导致5-FU的间隙降低，从而融入CRC患者5-FU的毒性[16］．近年来，几个SNP，包括IVS14 + 1G> A，464T> A，2194g> A，496A> G和1627A> G，DPYD.基因已被研究与5-FU化疗在CRC患者中的毒性相关[13，14，16］．最常见的遗传变异DPYD.部分或完全DPD缺乏的CRC患者的基因是内含子14 5’剪接供体位点的G到a点突变[9］．此外，大量的人体研究都支持这样的事实DPYD.基因多态性可能是对5-FU化疗反应的有用标记[9，11]但还报道了矛盾的结果[17，18］．因此，我们进行了这项更新的荟萃分析，以探讨基因多态性是否在DPYD.基因与CRC患者的5-FU相关毒性相关。

2.方法

2.1。文献搜索和选择标准

Medline（1966〜2013），Cochrane Library数据库（2013年第123期），Embase（1980〜2013），Cinahl（1982〜2013），科学网站（1945〜2013）和中国生物医学数据库（CBM）（1982〜2013年）在没有语言限制的情况下被搜查。我们使用以下关键字和网格词汇结合高度敏感的搜索策略:(“遗传多态性”或“单核苷酸多态性”或“多态性”或“SNP”或“突变”或“变异”或“变异”）和“变异”（“二氢盐酸脱氢酶”或“NADP”或“DPYD”或“DPD”）和（“结肠直肠癌”或“结肠直肠癌”或“结肠直肠癌”或“结肠癌”或“大肠癌”或“大肠癌”或“大肠癌”或“大肠癌”“或”大型结肠癌“或”大肠癌“）。执行基于包括在内的物品中鉴定的参考的手动搜索以获得其他潜在物品。

我们采用以下标准来确定纳入研究的资格:(1)研究必须考虑两者之间的相关性DPYD.5-FU在大肠癌患者中的遗传多态性及毒性研究(2)纳入meta分析的所有患者均为首次5-FU化疗方案，未出现慢性肝病或任何可能影响5-FU代谢的肝功能障碍;(3)关于频率的充分信息DPYD.遗传多态性应在文章中提供。不符合我们纳入标准的文章必须被排除。如果作者发表了几篇相同主题的研究，则包括最近的或样本量最大的出版物。

2．2．数据提取与方法评估

每项研究的两位作者使用标准化表格系统地收集了相关数据。最相关的条目以数据提取的形式记录，包括发表语言、文章发表年份、第一作者姓氏、地理位置、研究设计、病例总数、样本量、研究对象来源、样本类型、基因型检测方法、基因多态性、胃肠道反应和药物不良反应的发生频率。

方法质量由两名观察者分别采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)标准进行评估[19］．NOS标准根据3个方面:(1)受试者选择:0~4;(2)被试可比性:0~2;(3)临床结局:0~3。NOS评分范围为0 ~ 9分，≥7分表示质量好。

2．3．统计分析

meta分析采用STATA统计软件(Version 12.0, STATA Corporation, College Station, TX, USA)进行严格的统计分析。计算其相应的95%可信区间(95% CI)的比值比(OR)。的采用检验来估计合并or的统计学意义。研究间的异质性由Cochran’s评估问- 术和测试(20.］．如果是问- 最低展出A.或者是检验显示>为50%，说明这些研究具有异质性，采用随机效应模型;否则，使用固定效应模型。我们也利用亚组分析来探讨异质性的来源。为了评估单个研究对总体估计的影响，进行了敏感性分析。采用漏斗图和Egger’s线性回归检验对潜在的发表偏倚进行调查[21］．

结果

3．1．纳入研究的研究选择及特点

最初，我们高度敏感的搜索策略确定了145篇文章。我们回顾了所有文章的标题和摘要，排除了68篇;然后系统查阅全文，进一步排除66篇文章。另外4项研究由于缺乏数据完整性也被排除(图1）.最后，7项共946例CRC患者的临床队列研究符合我们的纳入标准进行定量数据分析[9，11，13，17，18，22，23］．研究的发表年份范围为2001年至2013年。电子数据库近十年主题相关文献数量分布如图所示2．总体而言，在高加索人和亚洲人中的另外4项研究中进行了3项研究。七种常见的多态性DPYD.基因检测包括IVS14+1G >a、85T b> C、464T b> A、2194G b> A、496A >g、1896T >c、1627A >g。没有一项研究偏离HWE(全部)）.所有纳入研究的NOS评分均≥5。纳入研究的特点和方法学质量收集在表中1．

3．2．定量数据合成

荟萃分析结果显示DPYD.基因多态性患者骨髓抑制的发生率高于非基因多态性患者DPYD.遗传变异（或= 6.81,95％CI：2.85〜16.29，）.此外，我们观察到有显著的相关性DPYD.遗传多态性和胃肠道反应的发生（或= 1.93,95％CI：1.20〜3.10，）和脚综合征（或= 1.22,95％CI：1.00〜1.48，)(图3.）.

在snp分层亚组中，我们的研究结果显示，在接受5-FU化疗的CRC患者中，IVS14+1G >a、464T>A和2194G>A多态性与骨髓抑制的发生率显著相关(全部） （数字4）.然而，我们没有发现85T>C, 496A b> G, 1896T b> C，或1627A b> G与骨髓抑制的发生率相关(所有的）.此外，我们发现IVS14+1G >a, 496A>G和2194G>A多态性与胃肠道反应的发生(所有），但在其他多态性中没有发现类似的相关性（所有）.在不同的种族中，研究结果显示DPYD.遗传多态性可能与亚洲人骨髓抑制和胃肠道反应的发生有关(骨髓抑制:OR = 12.05, 95% CI: 3.94~36.85，;胃肠道：或= 4.39,95％CI：2.75〜6.99，，resp。），但在高加索人中没有发现类似的结果（所有） （数字4）.此外，样本大小的亚组分析结果显示出显着的关系DPYD.大多数亚组CRC患者中骨髓抑制和胃肠道反应的遗传多态性。

通过忽略个别研究，进行敏感性分析，以评估各个别研究对合并估计的影响。结果表明，没有单一的研究可以影响合并的or(图5）.漏斗图显示不存在明显的不对称性(图6）.Egger的测试没有发现出版物偏见（所有）.

4。讨论

在当前的荟萃分析中，我们评估了DPYD.5-FU在结直肠癌患者中的遗传多态性和毒性。我们的荟萃分析结果显示DPYD.CRC患者接受5-FU化疗的基因多态性及不良药物事件的发生率，包括骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征等，提示DPYD.基因多态性可能与结直肠癌5-FU化疗的毒性显著相关。然而，精确的机制是DPYD.基因多态性导致5-FU在结直肠癌患者中毒性增强仍在很大程度上未知。众所周知，5-FU是CRC多模式治疗中许多标准治疗的重要组成部分，不幸的是，它总是诱发副作用和毒性相关的死亡[9］．需要注意的是，DPYD在5-FU的分解代谢中起限速酶的作用，将5-FU转化为5-氟二氢尿嘧啶(FDHU)，并进一步代谢为其最终代谢物5-氟-b-丙氨酸排出尿液[16］．特别是DPYD酶活性的缺乏与5-FU清除延迟密切相关，这不可避免地会增强5-FU的毒副作用[23］．因此我们假设DPYD.遗传多态性可能改变DPYD的表达和功能，并可能降低其清除5-FU的能力[11］．因此，有可能DPYD.遗传多态性可能有助于增强5-FU毒性。这一发现与之前的一项研究一致，该研究证明了非同义序列畸变c.496A >g的等位基因剂量依赖关系，并表明c.496A >g转变引起的蛋氨酸缬氨酸交换对DPYD缺陷患者造成了有害影响[14］．此外，Kristensen等人。还透露了序列变化DPYD.基因可能影响常见的抗癌药物5-FU的崩溃，促使CRC患者接受5-FU治疗的严重药物不良反应[9］．

为了探讨可能的因素对5-FU化疗的CRC患者特异性骨髓抑制和胃肠道反应的影响，我们基于SNP和种族进行了分层分析。在SNP分层的亚组中，我们的结果表明，在接受5-FU化疗的CRC患者中，IVS14+1G >a、464T> a和2194G> a多态性与骨髓抑制的发生率显著相关。此外，我们发现IVS14+1G >a、496A>G和2194G>A多态性与胃肠道反应的发生有关。在不同的种族,DPYD.遗传多态性与亚洲人骨髓抑制和胃肠道反应的发生有密切关系，表明亚洲人骨髓抑制和胃肠道反应的影响存在种族差异DPYD.基因多态性对5-FU化疗临床结果的影响。虽然种族差异的潜在机制尚未完全了解，但我们认为种族可能导致不同种族人群的等位基因和基因型差异。

我们的META分析也具有许多潜在的限制。首先，由于研究数量少，我们的结果不包括来自所有试验的所有数据来评估之间的相关性DPYD.基因多态性和5-FU在结直肠癌患者中的毒性可能会对我们的研究结果的普遍适用性产生负面影响。因此，我们的元分析的认知功能应该被认为是基本的。我们的荟萃分析的第二个局限性是，作为一项回顾性研究，没有关于荟萃分析应该包含多少信息才可靠的指导方针，这可能解释了为什么当荟萃分析的结果和大型试验的结果不一致时，会出现许多争议。另一个潜在的限制是，我们的荟萃分析无法获得纳入研究的原始数据。尽管我们的荟萃分析有上述的局限性，但这是第一个关于两者关联的荟萃分析DPYD.5-FU在结直肠癌患者中的遗传多态性和毒性。更重要的是，我们的Meta分析在文献搜索策略中具有明确的选择标准。为了实现强大的客观性，所有的研究方法都是基于严格的包含和排除标准。此外，根据这些严谨的统计分析进行的META分析将导致更可靠的结论。

5.结论

综上所述，本meta分析表明DPYD.遗传多态性可能与骨髓抑制，胃肠道和手足综合征的发生率相关。所以，DPYD.遗传多态性对于预测CRC患者5-FU的毒性可能是有价值的。然而，对于我们的荟萃分析中存在的几个限制，需要具有更积分数据的更大的样本量研究来获得更深刻和代表性的统计分析。

利益冲突

两位作者宣称，不存在相互竞争的利益。

承认

作者想要感谢审稿人对这篇论文的有益评论。

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