萎缩性胃炎患者血清Prohepcidin水平较低

摘要

背景/目的。铁调素，铁调节激素，在应对炎症和某些感染增加。我们调查血清prohepcidin，铁状态之间的关系，幽门螺杆菌感染状态和胃粘膜萎缩的存在。方法。七十科目进行胃镜行多层胃活检，和的可能性幽门螺旋杆菌感染及内镜和病理胃炎的程度进行了调查。在所有受试者中，血清prohepcidin和铁参数进行了评价。结果。血清prohepcidin水平与其他贫血标志物如血红蛋白、血清铁、铁蛋白和总铁结合能力没有相关性。血清prohepcidin水平差异无统计学意义幽门螺旋杆菌阳性组和幽门螺旋杆菌阴性组。在萎缩性胃炎患者血清prohepcidin水平均较科目显著低于无萎缩性胃炎，不论幽门螺旋杆菌感染。结论。血清prohepcidin水平无明显变化幽门螺旋杆菌感染。血清prohepcidin水平降低萎缩性胃炎患者，不论幽门螺旋杆菌感染。这提示肝pcidin可能由于胃萎缩而减少，这种情况导致产生肝pcidin的壁细胞减少。进一步的调查和更多的病人需要证实这一点。

1.介绍

人hepcidin是一种25氨基酸肽，最初在人的尿液和血浆中发现，主要由肝脏分泌在体外抗菌及抗真菌活性[1，2]。Prohepcidin，铁调素的84个氨基酸的前体形式，在血液中发现[3]。Hepcidin是一种急性期反应物，在细菌感染和炎症中通过白介素(IL)-6上调其表达[4]。另外，铁调素起着铁代谢稳态调节中起主要作用。这种肽作用通过结合到细胞铁出口膜铁转运蛋白并诱导其内化和降解，从而在肠上皮细胞，巨噬细胞，肝细胞和捕获铁[五]。铁调素合成增加铁超载并降低了缺铁[6，7]。

幽门螺杆菌有或没有共存自身免疫性胃炎感染已经在最近的几项研究牵连的缺铁性贫血患者的重要原因（IDA）不明原因的IDA [8]。可能的发病机制包括慢性糜烂性胃炎继发的潜在性失血、萎缩性胃次氯酸酐继发的铁吸收减少、胃对铁的吸收和利用增加幽门螺旋杆菌[9]。此外，铁缺乏症患者都有谁幽门螺旋杆菌感染似乎直到细菌已被根除没有反应良好口服铁剂治疗[10-12]。一项研究证实了这一假设，该研究显示，受感染的受试者口服负荷后，铁的吸收受损，根除后恢复正常[13]。有人认为，失败的原因与患者幽门螺旋杆菌对铁作出反应的感染可能是由微生物产生hepcidin或hepcidin模仿物[14，15]。最近的一项研究表明，胃hepcidin表达显著上调幽门螺旋杆菌感染患者与归经幽门螺旋杆菌根除(16]。研究还表明，胃hepcidin定位于胃壁细胞，调节胃酸的产生。

血清prohepcidin浓度患者的遗传性血色素沉着显著下降[3]，增加了与肾功能下降[17，与慢性血液透析患者的红细胞压积正相关[18]。在本研究中，我们评估了血清prohepcidin、铁状态、幽门螺旋杆菌感染状态和胃粘膜萎缩的存在。

2.材料和方法

2.1。研究人群

这是一项单中心观察性病例对照研究，包括70名于2005年9月至2006年8月在Uijeongbu圣玛丽医院接受常规胃镜检查的受试者。排除标准为既往根除治疗或2个月内使用过bisthmus化合物、质子泵抑制剂、抗生素或抗分泌药物。其他排除标准为妊娠或哺乳期、严重的系统性疾病、明显的凝血障碍或使用抗凝剂、以及有输血或补铁治疗史。

2.2。诊断幽门螺旋杆菌感染

在内窥镜检查，四个活检（两个来自胃窦，两个来自语料库）拍摄的。使用的四个试样连续切片进行苏木精和伊红（HE）染色和吉姆萨染色。将切片独立地由两个盲病理学家评估。该¹³C-Urea Breath Test (UBT) was performed after an overnight fast or at least an 8 h fast. A baseline breath sample was placed into a collection tube. An aliquot of 75 mg of¹³C-urea dissolved in 75 mL of citric acid solution was given orally (Helikit; Isodiagnostika, Edmonton, Canada). Another breath sample was collected after 30 min. Breath samples were subsequently analyzed to determine the¹³C/¹²C比值质谱分析(HeliView;(韩国首尔)。该¹³C/¹²每个呼吸样本的C比值以毫百分比(‰)表示。的变化¹³C值超过基线表示为增量¹³C.阳性结果被定义为增加> 4‰。患者被认为是负幽门螺旋杆菌如果这两个组织学检查和¹³C-UBT结果为阴性。患者被认为是阳性幽门螺旋杆菌如果测试中的任何一个是积极的。

2.3。萎缩性胃炎的诊断

内镜下胃黏膜萎缩改变按Kimura-Takemoto分级[19]。萎缩性图案是由萎缩性边界的位置分为8种类型。的C-0图案示出了内窥镜正常胃粘膜，而不以任何区域萎缩性变化。C-1，-2，和-3分别表示密闭型萎缩性图案。在C-1型，萎缩性改变限于窦。萎缩性边界躺在下半身的小弯定义C-2的图案，以及那些在上主体限定的C-3图案。同时，O-1，-2，和-3分别表示开放型萎缩性图案。在O-1型，萎缩性边界位于所述主体的所述小弯内;在O-2型，边界位于前壁和后壁;并在O-3型，边界位于更大的曲率。 A histological diagnosis of atrophic gastritis was made according to the updated Sydney System using a biopsy specimen taken from the lesser curvature of the lower body [20]。胃粘膜炎症（单核细胞浸润），炎性活性（中性粒细胞浸润），萎缩，和肠化生分别半定量地评估，并分级为0，1，2，或3。

2.4。实验室分析

采集了所有禁食一夜的参与者的血样。使用标准的实验室方法进行包括全血计数、总蛋白、白蛋白、肝肾功能、血清铁、总铁biding能力(TIBC)和铁蛋白在内的实验室检测。血红蛋白(Hb) <14.0 g/dL(男性)或<12.0 g/dL(女性)的患者被认为是贫血，铁蛋白浓度<30μ克/ L（男性）或<13 μ克/ L（女性）被认为指示缺铁。

血清prohepcidin水平是使用DRG诊断铁调素激素原酶联免疫吸附测定（ELISA）（DRG仪器公司，马尔堡，德国）测量，根据制造商的说明。所使用的抗体检测两个前区和prohepcidin（AA 25-84）。该sensitivity of the assay was 3.95 ng/mL, intra-assay coefficient of variation (CV) was 4.69%, and inter-assay CV was 4.82%.

2.5。统计分析

值表示为平均值±标准偏差（SD）。连续数据用一个独立样本相比Ť-test，而分类数据进行了分析使用或Fisher精确检验。作相关性分析，使用斯皮尔曼非参数相关。数据进行处理，并用SPSS，版本12.0（芝加哥，IL，USA）进行分析。的价值认为显示了所有测试的统计显着性。

2.6。道德声明

本研究方案经韩国天主教大学（IRB号UCMC06BR006）的议政府市圣玛丽医院的机构研究伦理委员会和遵守赫尔辛基宣言。所有研究对象在参加研究之前完成了知情同意书。知情同意由董事会确定。

3.结果

总共有70例胃肠道症状（男29，女31;平均年龄41.7岁，范围21-77岁）被纳入研究。当患者被分成幽门螺旋杆菌艾滋病患者(）和幽门螺旋杆菌负(）基团，在所述血液没有显著差异或生物化学参数两组之间观察到。然而，在萎缩性胃炎的差异被确定，这是显著更频繁（)幽门螺旋杆菌-阳性组比在幽门螺旋杆菌阴性组（71.4％对28.6％，RESP）。贫血被诊断为九（12.9％）患者，其中三人是幽门螺旋杆菌阳性和6名是幽门螺旋杆菌消极的。在贫血患者中，只有3例幽门螺旋杆菌阴性组有缺铁。该mean serum prohepcidin level was 241.4 ng/mL (SD, 58.6; range, 137–401) among all subjects, 238.8 ng/mL (SD, 60.9; range, 144–401) in the幽门螺旋杆菌-阳性组，244.1 ng/mL (SD, 57.0;范围，137-359)在幽门螺旋杆菌阴性组。血清水平prohepcidin与血红蛋白相关（，)及铁蛋白(，在）水平幽门螺旋杆菌阳性组。血清水平prohepcidin和贫血的其它标记物，如血红蛋白，血清铁，铁蛋白，和TIBC之间没有观察到相关性，在幽门螺旋杆菌阴性组。

二十五幽门螺旋杆菌阴性患者内镜下胃正常，边缘为C-0萎缩性，胃底黏膜组织学正常，10例患者出现轻度萎缩性改变(C-1)。十个幽门螺旋杆菌阳性受试者显示没有萎缩性变化和组织学正常黏膜胃底和25名受试者显示各种内窥镜萎缩性变化（C-1，;C-2，;和C-3，)。描述性统计报告表1。萎缩性胃炎患者较年长受试者没有萎缩性胃炎。然而，有年龄和所有科目中的血清prohepcidin水平之间没有相关性。血清prohepcidin水平萎缩性胃炎患者显著低于在没有萎缩性胃炎患者（与 ng/mL,）不论幽门螺旋杆菌感染(图1)。而萎缩性胃炎患者萎缩程度与血清prohepcidin水平无相关性()。萎缩性胃炎患者和非萎缩性胃炎患者血清prohepcidin水平与其他贫血标志物如血红蛋白、血清铁、铁蛋白和TIBC无相关性(表)2)。

4.讨论

自从被发现，铁调素吸引，因为它能够调节铁代谢而发挥抗微生物活性无数细菌和真菌的能力[研究者的关注1，2，4-7]。在本研究中，prohepcidin的血清水平，铁调素前体，以及它与铁代谢关系和幽门螺旋杆菌感染进行了评价。有缺铁参数prohepcidin之间没有任何关系，和幽门螺旋杆菌感染。

Hepcidin通过抑制肠上皮细胞、巨噬细胞和肝细胞的铁输出，在铁调控机制中发挥重要作用[五]。Hepcidin水平随着铁负荷的增加而升高，降低肠道对铁的吸收，抑制铁从商店释放[21]。同时，缺铁产生低铁调素水平，从而增强铁的吸收和动员从商店铁。另外，铁调素是由炎症引起的，导致其封存在商店[7]。铁的减少会导致慢性贫血。hepcidin与铁代谢紊乱的关系已通过免疫点测定尿hepcidin浓度建立[7，十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)， western blot [4]，和表面增强激光解吸/时间飞行电离质谱（SELDI-TOF-MS）[22]。最近的研究报告两种类型的铁调素检测人血清中的半定量或定量测定。首先，质谱测定法检测所述活性25个氨基酸的hepcidin种类或它的片段[的特征质量23-25]。然而，这些试验需要访问专门的设备和并不普及。第二，将ELISA特异性针对重折叠的，成熟的25个氨基酸的形式被开发[26]。通过ELISA血清铁调素水平在铁充足健康妇女[与来自补充和基于食物的非血红素铁源铁的吸收负相关27]。然而，需要随后的评价来证明这种方法的有效性。

在本研究中，我们测定了血清prohepcidin水平;这是本研究的局限性之一。Prohepcidin比hepcidin具有更强的免疫原性，目前已经有商品化的Prohepcidin ELISA试剂盒。我们的研究没有显示血清prohepcidin浓度和铁缺乏参数之间的任何联系。这些结果与之前的研究结果相一致，在之前的研究中，血清prohepcidin浓度与铁稳态标志物(如肠道铁吸收)相关性较差[27-29]。此外，未发现prohepcidin与hepcidin 25的血清浓度存在相关性[27]。然而，另一项研究报道了prohepcidin和hepcidin血清水平之间的显著正相关[三十]。

之间的关联幽门螺旋杆菌感染与IDA有报道[8-12]。我们的研究表明，贫血症患者没有增加幽门螺旋杆菌与hepcidin无相关性。这可能是由于样本量小，研究队列相当一致，以及大多数受试者的铁储量正常。然而，我们的数据并不支持hepcidin在主要机制中起关键作用的建议幽门螺旋杆菌诱发贫血。以前的研究已经证明，通过ELISA铁调素和prohepcidin血清水平不改变幽门螺旋杆菌即使当在人体胃液中检测到的hepcidin感染或根除[16，31，32]。这些结果表明，铁调素可能对局部而非全身的功能。

Schwarz等人最近报道了hepcidin在胃中的新作用[16]。在本研究中，定量RT-PCR显示hepcidin在小鼠、大鼠和人类的腺胃底部/体部分表达丰富。应用免疫荧光染色法检测肝霉素在胃壁细胞内的表达原位杂交。在患者和AGS胃癌细胞铁调素表达期间显著上调幽门螺旋杆菌感染。此外,幽门螺旋杆菌根除导致铁调素表达水平正常化。此外，铁调素敲除小鼠显示的下降ħ⁺/ K⁺- atp酶基因表达，细菌明显过度生长，胃基因表达降低。这些结果提示hepcidin调节胃酸的产生，可能参与了胃溃疡的发生。在本研究中，50%的患者出现萎缩性胃炎。在韩国，血清性幽门螺旋杆菌高（59.6％）无症状韩国成年人中朝鲜族人口在2005年[33]。另外，在韩国无明显胃十二指肠疾病人群中，胃窦和身体萎缩性胃炎的患病率分别为42.5%和20.1% [34]。我们发现，与胃萎缩无关，血清prohepcidin水平下降幽门螺旋杆菌感染。这一发现可能是由于胃萎缩导致产生hepcidin的细胞减少所致。然而，我们没有发现血清prohepcidin水平与萎缩程度有关。此外，萎缩性胃炎患者血清prohepcidin与贫血指标之间没有相关性。这可能是由于参与研究的患者人数较少，以及缺乏对胃组织中hepcidin表达的评估所致。最近的一项研究表明，胃hepcidin表达在高胃泌素小鼠慢性胃幽门螺旋杆菌并导致下游多种铁吸收和外排基因如运铁素1、二价金属转运体1、转铁蛋白受体1的表达上调[35]。这些结果表明，胃铁调素表达的由于铁调素产生壁细胞的损失的减少可以作为铁调节器的作用。然而，需要关于铁调素和铁转运胃黏膜的职能作用进一步研究，因为铁吸收主要在小肠。

胃蛋白酶原，天冬氨酸蛋白酶主要由分泌的胃细胞，在免疫学上分类为胃蛋白酶原I（PG I）和胃蛋白酶原II（PG II）。而PG I从胃底粘膜分泌只，PG II从胃的贲门，胃底，和胃窦粘膜[分泌36]。胃萎缩对血清PG浓度的影响是PG I较低，PG II水平稳定或升高，导致PG I/II比值较低[37]。胃泌素是检测胃体黏膜萎缩的另一有效工具，而血清胃泌素升高是萎缩性体胃炎的一个规律性特征，因为胃的酸性失去了负反馈[38]。需要进一步的研究，以评估使用铁调素和胃粘膜萎缩的胃泌素和/或胃蛋白酶原I / II比之间的关系。

总之，我们的数据表明，血清prohepcidin水平没有改变幽门螺旋杆菌感染。血清prohepcidin水平萎缩性胃炎患者下降，不论幽门螺旋杆菌感染。这提示肝pcidin可能由于胃萎缩而减少，这种情况导致产生肝pcidin的壁细胞减少。与萎缩性胃炎患者的数量较多需要进一步的研究，以更好地调查和铁调素萎缩性胃炎之间的关系。

利益冲突

所有作者无利益冲突申报。

作者的贡献

H.-K。Kim和E.-C.张同等贡献这项研究。

承认

这项工作部分得到了韩国教育、科学和技术部(Ministry of Education, Science, and Technology)资助的韩国国家研究基金会(NRF)的资助(2010-0023295)。

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