肝性脑病的发病机制

抽象

肝性脑病是急性肝衰竭和慢性肝病的严重并发症，主要是肝硬化。高氨血症在肝性脑病的发病机制中起重要作用。脑-血屏障障碍、神经传递改变、神经炎症、氧化应激、GABA-ergic或苯二氮平通路异常、锰神经毒性、脑能量障碍和脑血流异常被认为参与了肝性脑病的发展。小肠细菌过度生长(SIBO)对微小肝性脑病的诱导的影响最近被强调。本文旨在介绍肝性脑病发病机制的最新观点。

1.简介

肝性脑病（HE）是见于肝功能不全患者其它已知的脑疾病的排除后神经精神异常的光谱[1]。它可以是的结果：急性肝功能衰竭，肝细胞无疾病或肝硬化门体旁路，门静脉高压症或门体分流[1]。他表现为广泛的神经精神障碍，如:认知、情感、行为、精神运动和运动功能缺陷[2]。外显性HE的诊断以临床检查为基础。微小肝性脑病(MHE)的诊断是困难的，而且是基于心理测量测试的[3.,4]。MHE定义为肝硬化患者(不论病因)在临床检查中发现可测量的神经精神疾病数量为正常精神和神经状态[5]。高等教育部以前叫早，档次低，潜伏或亚临床肝性脑病[6]。

2.肝性脑病的流行病学

的明显HE在的肝硬化患者大约30-45％的患者具有经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）10-50％报告的症状[7]。MHE的发生率是通过不同的作者在肝硬化患者约30-84％估计，这取决于所施加的诊断方法和检测人口[6,8,9]。Romero-Gomez等人的研究表明，53%的肝硬化患者存在MHE, 30%的患者在观察过程中出现明显的脑病，而84%的明显脑病患者在病史中有MHE [10]。MHE在波兰肝硬化患者人群中的发病率估计为17,6-31.3% [11]。

诱发HE的因素有:饮酒、高水平的氨、锌和支链氨基酸、食管静脉曲张和MHE [10]。电解质异常，出血进入胃肠道，感染，高蛋白质饮食，利尿剂，和镇静剂可刺激HE的发展[12]。

患者HE可以存在许多临床症状，这与HE的进展强度增加，如：在个性减缓，震颤[变化，受损的睡眠 - 觉醒周期，注意力，专注，认知，和运动功能，例如精神1,13,14]。这些症状可长期出现，暴露于刺激HE发展的因素可导致昏迷和死亡[15]。

3.肝性脑病的发病机制

既往研究表明，高氨血症是HE脑异常的主要因素[16,17]。数的影响机制,解释氨对中枢神经系统(CNS)提出了如:特定的大脑内皮细胞和星形胶质细胞之间的相互作用,修改运输穿过血脑屏障,能量代谢的变化,直接对星形胶质细胞毒害神经的影响,和神经细胞膜,减少谷氨酸盐的合成与glutamatergic神经传递障碍(18- - - - - -20]。

氨是许多在大脑酶反应的主要底物和也有一些其他反应的产物[17]。先天性尿素循环酶缺陷的儿童有高血氨，其中，如果不及时治疗，导致严重的神经症状，抽搐和昏迷的发展，并在那些谁存活到大脑的智力发育迟缓及瘫痪[17]。一个完整的尿素循环在肝脏中发生，尽管有些步骤可能在其他组织中进行，包括大脑[17]。结果表明，在肝硬化，尿素循环酶在大脑中的活性和谷氨酰胺合成酶降低[17,21]。由于大脑没有一个有效的尿素循环，氨主要在谷氨酸(Glu)和氨合成谷氨酰胺(Gln)的过程中被去除，谷氨酰胺合成酶的参与几乎只局限于星形胶质细胞[22]。Gln渗透作用导致星形胶质细胞肿胀，导致脑水肿[23]。因此脑谷氨酰胺合成酶抑制剂治疗的概念进行了讨论〔24]。

氨还会影响其他导致肝性脑病发生的机制，如:血脑屏障受损、神经传递改变、促炎细胞因子、氧化应激、GABA-ergic或苯二氮卓通路异常、脑能量代谢受损、脑血流受损[6,19,25- - - - - -27]。

3.1。氨和血脑屏障

血 - 脑屏障（BBB）是由内皮细胞形成的线脑微血管[18,28]。血脑屏障在调节神经活动的稳定和协调所必需的脑微环境稳态中发挥重要作用[29]。它保护大脑免受有害因素的影响，如血浆成分和神经递质的波动，外源性生物制剂和毒素的渗透[29,三十]。血脑屏障使物质通过内皮细胞的扩散和主动转运有选择性地从血液转运到大脑[29,三十]。血脑屏障在向大脑提供营养物质、清除不必要的产物、调节离子稳态、维持CSN、外周组织和血液中单独的神经递质和神经活性物质池中发挥关键作用[18,31,32]。许多物质，例如氨，血清素，缓激肽，腺苷，嘌呤核苷酸，白细胞介素，自由基，一氧化氮，和类固醇可能影响BBB [脑内皮功能和密封性18,25]。

氨是通过对CNS的代谢和功能以及芳香族氨基酸（AA）的直接作用的支链氨基酸的影响各种分子穿过血脑屏障的通道，运输，和，负责HE发展一种神经毒素，其流入在氨解毒的过程中，由于增加至GLn的形成[25]。

AA转运紊乱会影响大脑儿茶酚胺的合成(血清素和多巴胺)和“假神经递质”的产生(章鱼胺和苯甲乙胺)，导致GABA-ergic、血清素gic和谷氨酰胺- atergic神经传递受损[15,25]。

3.2。高氨血症和急性肝衰竭

在急性肝衰竭(ALF)中，肝细胞大量坏死，导致肝脏解毒功能突然下降。这导致高氨血症和HE的发展，其特征是症状迅速发展，从离散的精神状态变化到昏迷和昏迷。

神经病理学研究表明，死亡的ALF的主要原因是与脑水肿脑疝为星形胶质细胞肿胀的结果[33- - - - - -36]。

星形胶质细胞在ALF肿胀的发病机制尚不完全清楚。高氨血症，脑淤血，炎症脑组织中，和全身炎症反应星形胶质细胞中发挥重要作用，消肿[36]。在初始阶段患者具有正常或升高的颅内压，其可以“控制”使用甘露糖醇，但进一步的发展肝衰竭引线的步骤“不受控制的，”需要肝移植的[37]。

许多评价ALF中血脑屏障完整性的动物研究已经进行。结果表明脑病和脑水肿存在多因素机制，其发病机制中血脑屏障损伤是必不可少的[38- - - - - -43]。

有关于这个问题在人类进行的研究要少得多。

Tofteng和Larsen利用脑微透析技术研究了ALF患者在肝移植过程中的脑生化变化[44]。他们用正确的饱和外空间中显示增加乳酸浓度，增加谷氨酸和甘油浓度在移植后有所减少。这表明在谷氨酸神经传递和ALF通过血 - 脑乳酸流[扰动44]。

Kato等人。9例患者死于谁的ALF使用扫描电子显微镜和显示变化的存在，表明与细胞水肿细胞毒性机制似乎是脑水肿的主要原因检查脑组织活检[45]。血脑屏障通透性受损的血管生成机制在ALF脑水肿的发展中似乎不那么重要[45]。

Kumar等分析了295例ALF患者动脉血高氨血症对并发症及预后的影响[46]。他们发现，持续的高氨血症动脉增加并发症的风险和患者的死亡率ALF [46]。急性氨神经毒性，可以激起患者ALF发作与谷氨酸受体的过度活化，特别是NMDA（N-甲基d天冬氨酸受体）[神经元突触谷氨酸盐的释放增加的结果47]。

3.3。肝性脑病的神经传递

Albrecht等人在慢性肝病相关的HE中认为兴奋性和抑制性神经传递失衡[47]。抑制的优势是由于减少了谷氨酸受体的表达，从而导致降低的谷氨酸能调[47]。此外，高氨血症患者谷氨酸转运体GLT-1失活，会导致Glu再摄取受损，进而导致Glu在异步外过度积累[47]。

γγ-氨基丁酸（GABA）是另一个因素通过各种机制增加抑制神经传递：增加内源性苯二氮平，在增加的GABA-A受体的GABA的可用性由于氨基酸的增强的突触释放，与氨的增加的水平的直接相互作用GABA-A-苯并二氮杂受体复合物，和星形细胞外周苯并二氮杂受体的氨引起的上调（PBZR）47]。

另一种假设假定他可以由于复杂的GABA苯并二氮杂受体的由抑制苯并二氮杂类配体，具有对这些受体[高亲和力48]。这个理论可以通过一个事实，即使用苯二氮卓受体的氟马西尼竞争拮抗剂显著改善患者的临床状态[确认49]。

3.4。Hyperammonemia和Neurosteroids

高氨血症也可以负责神经甾浓度的增加[15,50]。在实验研究中，在星形胶质细胞的培养中加入氨，可以增加妊娠烯醇酮的水平[51,52]。

Ahboucha等。四氢孕酮强抑制证明增加浓度neurosteroide刺激线粒体末梢型苯并二氮杂受体（PTBR）在患者脑内HE [53]。刺激GABA-A受体的神经类固醇水平升高可能是HE中观察到的GABA-ergic张力增加的原因[15,54]。这种机制可以解释减少运动技能，协调问题，精神运动迟缓运动功能减退，和震颤在HE [观察55]。这些运动功能障碍可干扰患者的日常功能[56]。

3.5。高氨血症和氧化应激

高血氨症也可能对神经元的膜[直接毒性作用19]。患者门腔静脉吻合术的研究显示，大脑的某些区域，如大脑皮层不成比例的较高水平的氨，这可能会损害星形胶质细胞的完整性[20]。

Sinke等人对星形胶质细胞培养的研究证实了核因子的参与κB (NFκB），通过氧化应激激活，在氨诱导的星形胶质细胞肿胀。NF的活化κB与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)蛋白表达增加和一氧化氮(NO)的后续生成有关[57]。

Norenberg等人认为，氨诱导的氧化应激是ALF HE发病的主要因素，可引起整个级联事件，导致细胞肿胀和脑水肿[58]。但慢性肝病中脑病并不伴有脑水肿[58,59]。也许这是由于，与星形胶质细胞作为GLN渗透效应的结果的积水一起时，肌醇（INS） - 有机osmolite从星形胶质细胞释放的事实，因此其在星形胶质细胞浓度降低防止了细胞体积变化[60]。

3.6。高血氨症和神经炎症

神经炎症是在他的动物模型，这似乎在认知障碍的发展具有重要作用描述的发病机制中的新元素，它可肝移植术后坚持[61]。

Shawcross等对肝硬化患者的研究表明，炎症和炎症介质可显著调节氨对中枢神经系统的影响(心理测量测试明显恶化，炎症消除后改善)[62]。炎症是确定的存在和神经心理功能障碍的严重程度在MHE引起氨，这是一个重要的因素，在更严重的炎症更显著[63]。

TNF-α的显著上升α和在患者的MHE血清IL-6促炎细胞因子被发现[26]。

Alvarez等。在星形胶质细胞培养研究表明，促炎细胞因子如TNFα,il - 1βIL-6和IF-γ氨诱导线粒体通透性增加，可能是HE发病的重要因素[64]。

线粒体通透性转变增加导致离子梯度降低，线粒体功能障碍增强，导致大脑能量障碍，这可能是一个潜在的治疗靶点[64- - - - - -67]。

氨对脑星形胶质细胞的神经毒效果，另外在异常细胞活力的水平和氧化应激加剧HE。氨和谷氨酰胺的影响下星形细胞线粒体膜通透性的改变可以是用于与HE [有关的大脑疾病的形成中的重要机制66,67]。急性和慢性肝损伤的神经病理障碍主要涉及星形胶质细胞[68]。

星形胶质细胞约占大脑皮层体积的1/3，在血脑屏障中发挥重要作用，参与维持电解质稳态，清除自由基，并负责将营养物质和神经递质前体输送到神经元[69]。星形胶质细胞具有维持离子浓度和水的体积以及维持脑细胞外间隙渗透量的作用，由于其容量大，能够调节和维持脑的恒定体积[68]。高氨血症导致肿胀的星形胶质细胞，小胶质细胞的活化，和阿尔茨海默发展II型星形细胞增生[70,71]。特别是星形胶质细胞形态的变化是HE的特征:水肿和具有阿尔茨海默症II型星形胶质细胞表型的细胞的存在，同时，编码调控蛋白的基因表达发生变化，调控蛋白监督能量状态、细胞体积和神经传递[71]。

II阿尔茨海默型星形胶质细胞在灰质和大脑和皮层下核的白质发现，可以具有各种形式表明增生[70]。与脑病强度相关阿尔茨海默II型星形胶质细胞的数目[19,70]。

使用电子显微镜研究的动物模型门体静脉的肝性脑病表明,星形胶质细胞在昏迷之前描述增加数量的细胞质,线粒体和内质网,扩散和在细胞内糖原累积细胞质,而昏迷观察阿尔茨海默氏症2型星形胶质细胞退行性改变线粒体的存在和大苍白细胞核可见核仁的存在(72]。这些观察结果可能表明，氨最初诱导星形胶质细胞的代谢活动，随后发展成胶质病变。老年痴呆症II型星形胶质细胞的存在可能是这种改变的不可逆性的原因[50]。由于暴露于氨，星形胶质细胞发生了一些深刻的变化，包括神经递质和离子的摄取，改变了星形胶质细胞的性质，导致其功能障碍——原发性胶质病，导致脑病[33,50,70]。

3.7。氨和脑能量代谢

HE的另一个原因可能是神经元与星形胶质细胞之间的异常相互作用导致神经元功能障碍，以及脑能量代谢受损[65,67]。氨改变一氧化氮前体、精氨酸和鸟氨酸(结合氨的氨基酸)通过血脑屏障的转运，并影响大脑、肌酸和葡萄糖的能量底物转运[25]。

大脑能量代谢和Gln的合成依赖于大脑对葡萄糖的供应，大脑的功能活动取决于葡萄糖利用程度[73]。葡萄糖利用大脑中的变化注意到肝硬化患者：降低大脑皮层和基底神经节和小脑的增加，这可能是负责认知功能障碍[74,75]。

Yazgan等。通过丘脑报道血流量减少显著和增加通过的肝硬化患者的额叶与健康志愿者[比较流76]。另一项研究中患者所描述的血流量的再分配从大脑皮层皮层下区域肝硬化[75]。使用磁共振成像研究表明在脑血流的增加，并且减少在基底节的平均流动时间和患者的MHE，丘脑这与血液再分配从皮质基底节概念是一致的[27]。

关于局部血流在MHE发展中的作用的研究结果是不确定的。

3.8。锰的神经毒性作用

在大脑中也发现了包括锰在内的毒素的积累，这些毒素在基底节区的沉积可能是磁共振成像(MRI) t1图像出现高强度信号的原因[77- - - - - -79]。在有肝腔静脉吻合或提示的肝硬化患者中，姑息球出现高信号(88%)，血清锰浓度升高(67%)，并出现震颤、僵直、运动减退(89%)等锥体外系症状[80]。锰和其他矿物质稳态的紊乱可能是肝硬化相关认知障碍的原因[81- - - - - -83]。

Kulisevsky等。患者从苍白球增加信号肝硬化除了脑部MRI也发现脑萎缩，其中无相关性既不与患者的年龄，也不是病程和点在Child-Pugh评分[数84]。发现脑萎缩的程度与氨的含量呈正相关[84]。被描述与食管静脉曲张第二排出后进行门腔静脉吻合术（PCA）的23年历史的病人的情况。12年来，他有强烈的神经精神障碍，并在12年中，他的过程中，大脑的进行性变性，肝移植术后显著停药;因此，在这些条件不应该是肝移植的禁忌证[85]。

3.9。小肠细菌过度生长(SIBO)在肝性脑病发展中的作用

最近，SIBO在MHE发展中的作用被强调[86,87]。

Gupta等人。研究表明SIBO的患者MHE（38.6％）的高发病率，提供证据的促动力药，非吸收性抗生素和益生菌治疗用途[86]。

军等。发现丝博（81.3％）的发生率非常高的肝硬化患者腹水，这可能表明SIBO可能是细菌易位的高危因素的患者腹水[87]。

4。结论

他的发病机制很复杂,到目前为止没有提出假说强调hyperammonemia和炎症的作用,促炎细胞因子的作用,受损神经传递,假神经递质,氧化应激,脑血流量的变化,或脑能量代谢不完全解释所有相关的现象。

过去几年的研究结果显示血脑屏障在he相关疾病的发展中起关键作用，但这些研究大多是动物研究。因此，有必要发展一些现代的诊断方法来评估人脑的新陈代谢。

急性和慢性肝功能不全，MHE的早期诊断，并在此基础上的知识将防止明显的脑病和神经精神疾病发展的新的治疗脑病的发病机制更好地理解。

利益冲突

作者声明，他们没有利益冲突。

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