文摘
癫痫是最常见的一种神经障碍影响了大约1%的人口。虽然其病理生理变化的确切机制在大脑中是未知的,癫痫已经被认为是一个混乱的大脑兴奋性异常而导致的特点是周期性的无端发作,过度,和同步集群在大脑中神经细胞的活动。目前可用的治疗方法,包括医疗、外科手术和其他策略,如生酮饮食和迷走神经刺激,症状有他们自己的限制和并发症。寻求新的策略来治疗这种严重的疾病医学领域仍然是一个巨大的挑战。我们的最近的研究表明,针灸可能发挥其抗癫痫作用通过正常化神经元和网络中断兴奋性通过几种机制,包括降低兴奋神经元活动,增强抑制系统,衰减通过调节大脑的兴奋性系统之间的交互δ阿片受体(金龟子)和Na+频道。本文综述该领域的进展,总结了新知识基于我们和他人的工作。
1。介绍
癫痫是最常见的一种神经障碍影响了大约1%的人口。目前治疗,包括药物治疗、外科治疗和其他治疗策略生酮饮食和迷走神经刺激等症状有自己的局限性和并发症1]。了解它的细胞和分子机制,寻找新的策略来治疗这种疾病仍然是一个巨大的挑战。
癫痫已被公认为一种障碍的大脑兴奋性异常而导致的特点是周期性的无端发作,过度,和同步集群在大脑中神经细胞的活动。大约40%的癫痫主要是由遗传因素引起的,而另外60%收购/病因癫痫病。无论继承或收购类型,神经元兴奋性的变化背后癫痫的发病机制是一个复杂的过程,引发异常活动不仅在单个神经元,而且在人口hyperexcitable神经元高度同步活动通过正常或病理途径传播。
癫痫兴奋过度的结果从多个因素,如皮层和海马神经元的先天能力,改变膜性质,兴奋和抑制性传播失衡,改变现有的突触联系/电路和/或建立新的突触联系/电路,和胶质细胞无力维持谷氨酸和K+体内平衡(1]。在这些因素中,最重要的决定因素是每个神经元的内在产生电的性质,取决于像钠离子通道的功能+K+,Ca2 +通道的膜(2]。特别是,Na+渠道负责动作电位的起始和传播,并内在神经兴奋性的关键因素。
针灸的东方医学治疗技术,包括细针插入身体的特定区域(穴位或经络点)和快速手动操作(如旋转、起重、抽插,保留,等),结果的表现气或德气(收购能源)现象,指的是一个混合的感觉疼痛、麻木、肿胀、下沉和热量,出现在穴位。德气治疗效果的一个重要组成部分,为针灸临床疗效[可能是必要的3,4]。在现代实践,电刺激(穴位和手动操作),也就是说,电针刺激,越来越流行在各种acupunctural模式。动物和临床研究表明,针灸是有效的在某些类型的癫痫。相比传统的西方医学和外科治疗,针灸治疗的显著的优势包括安全,方便,和最小的副作用5- - - - - -7]。
针灸发挥其抗癫痫作用通过规范化的破坏神经元兴奋性(1]。一些acupuncture-induced效果包括阿片系统的激活8- - - - - -13]。我们之前已经证明电针刺激对缺血性损伤大脑中的神经保护作用通过δ阿片系统[14,15]。金龟子表达式/激活抑制Na+频道活动(16,17),因此变弱Na+- k+内稳态的皮层在常氧/缺氧条件下(16,18- - - - - -22]。由于电解液内稳态(例如,Na+Ca2 +K+,Cl−)之间的内部中断和细胞外空间癫痫发作期间,由于Na+通道upregulation参与一些神经系统疾病的病理变化,如缺氧/缺血性损伤和癫痫(23- - - - - -26),针灸可能减弱癫痫发作的DOR-mediated抑制Na+渠道(1]。在这个新领域的研究可以帮助我们在追求新奇的治疗癫痫兴奋过度的解决方案和癫痫发作。
2。癫痫的病理成因大脑兴奋过度
癫痫最突出的特点是大脑的兴奋过度。至少有两个主要因素导致癫痫的大脑的兴奋过度。第一个也是最重要的因素是改变神经元的内在产生电的性质(神经元兴奋性),这取决于膜离子通道的功能,即Na+K+,Ca2 +频道。第二个因素是突触失衡,破坏邻近细胞的化学传输在网络中通过ligand-gated离子通道和G-protein-coupled metabotropic受体和快速电力传输通过缝隙连接(网络兴奋性)(2]。对于这两个主要因素,癫痫的结果异常的神经元网络的活动。然而,由于兴奋过度改变离子通道功能有助于seizure-prone状态(25]。
众多研究表明神经网络的存在的癫痫癫痫患者的帮助EEG-functional磁共振成像(EEG-fMRI) [1,27- - - - - -31日]。在癫痫中,突触输入从邻近的细胞内的网络中断,导致兴奋性和epileptogenesis累进增加。这种不平衡之间兴奋和抑制性神经传递活动是最突出的特性。夸大glutamatergic兴奋性传播,或减少gaba ergic抑制抑制和兴奋性系统之间的传输,或这两个的组合会导致神经元的过度兴奋。这样的因果关系失衡的神经递质活动诱发慢性癫痫与癫痫活动和发展(1]。此外,异常纤维发芽和健壮的突触重组,由于神经伤害/损失与脑损伤条件下如癫痫持续状态、中风、脑损伤、和发育畸形或传入神经阻滞经常观察海马和皮层,还煽动复发性兴奋性电路在邻近神经元的树突形成突触(例如,在海马颗粒细胞)。小型集群这个异常的病理上相互联系的神经元网络能够产生强大的hypersynchronous复发的排放,通过点火启动epileptogenesis癫痫放电效应和发展蔓延到边缘系统,并最终导致颞叶癫痫(1,32- - - - - -34]。
离子通道的神经元兴奋性神经元膜产生至关重要的影响。离子通道,尤其是电压门控钠+K+,Ca2 +渠道,是功能嵌入到质膜蛋白质。他们是神经兴奋性的关键决定因素影响神经元动作电位的产生和传播。神经元的动作电位是细胞语言相互沟通。在动作电位的射击,压敏电阻器Na+渠道主宰了炸药,再生激活内在的电流在上升阶段,而压敏电阻器K的一小部分+渠道主要为动作电位复极化和超极化过度阶段。压敏电阻器Ca2 +渠道通常没什么贡献动作电位的上升阶段,因为他们的激活动力学是低于Na+频道。然而,Ca2 +条目通过电压门控钙2 +渠道激活钙2 +激活K+渠道,间接导致复极化和超极化后,它遵循一个动作电位的上升阶段(35]。基本上,电压门控钠+渠道和K+和Ca2 +渠道确定动作电位产生的能力,动作电位的形状,燃烧速度,因此对神经元兴奋性有很大的影响。Na+通道状态(开启,关闭和失活)做出“是”或“不是”的决定关于射击的动作电位和通道动力学(激活和失活)和电流密度起着关键作用的动作电位的幅度和持续时间。因此,异常的函数(开启,关闭,失活),表达式,或结构(如突变)离子通道可能负责神经元的兴奋过度,导致随之而来的癫痫。
3所示。针灸治疗癫痫的临床实践
针灸治疗癫痫已经雇佣了数千年的中国王朝(50]。第一个已知的描述出现在癫痫和针灸治疗黄帝内经》(内科)的黄帝的经典,一个古老的中国医学书由一群中国医生在公元前770 - 221年(50,51]。古代针灸师保持一份备忘录的成功案例基于临床改善他们的临床试验。他们专注于控制癫痫发作和不同针灸方法相比与针灸+其他疗法(针灸)找到如何更好地控制癫痫发作。因此,他们使用的人,而不是动物第一次来执行他们的实验50]。毫无疑问,古老的针灸师/医生作出了重要观测验证针灸对癫痫的影响,但主要是通过他们的个人经历。借助先进的技术,许多现代科学研究人员证明了针灸的抗癫痫作用在动物研究52- - - - - -60]。举个例子,我们发现电针刺激刺激紧锁另(筋缩)和(风府)显著提高癫痫脑电图和扣押行为通过增加内源性褪黑激素水平在penicillin-induced鼠模型(52]。此外,我们发现在海人段癫痫模型,电针刺激减弱癫痫发作,这是相对特定的刺激参数和穴位(55,60]。我们的研究结果表明,(1)低收入或高频电针刺激不同的穴位,例如,Renzhong(水沟)加上Dazhui(大椎),紧锁(筋缩)加上Yaoqi (EXB-9) Neiguan(内关)加上Quchi(曲池)和Fenglong(丰隆)加上涌泉(涌泉),减少癫痫发作和异常的低频电针刺激Neiguan(内关)和Quchi(曲池);(2)低频电针刺激诱导一个更好的效果在Fenglong(丰隆)加上涌泉(涌泉)比其他穴位;(3)没有显著差异的影响高频电针刺激这些穴位;和(4)高频电针刺激引起效应大于低频电针刺激,紧锁的例外(筋缩)+ Yaoqi (EXB-9)。电针刺激electroacupuncture-induced衰减出现1 - 1.5小时后没有明显的效果在脑电图或行为测试电针刺激后的第一个小时(55,60]。
尽管大量证据支持抗癫痫的动物研究针灸的影响,大量的临床研究也表明,患者受益于针灸的控制癫痫,尤其是在例难治性癫痫(36- - - - - -49),尽管一些研究结果恕不同意(61年]。
这些都是极其异种的临床病例系列(36- - - - - -49]。因为很多这些报告是用中文写的,不理解或者容易获得西方同行,我们已经从这些报道在表总结了重要信息1。这个表所示,在患者不同年龄的范围从婴儿到老年人,从失神发作和癫痫的类型,高热惊厥,甚至和广义clonic-tonic发作,癫痫持续状态。报告的病例数也从几到超过一百,其中许多是耐抗癫痫药物。这些报告的穴位和针灸方法是高度异构。针灸的总体治疗效果主要是通过减少症状(例如,减少发作频率、发作短促,等等),功能恢复(例如,平滑的呼吸从缩短,加快,偶尔停止呼吸,从无意识中复苏,等等),提高脑电图(例如,减少棘波、失调,等等),和/或减少癫痫的分数。针灸疗法在这些报告的结果相对显著,和治疗的总有效率高达98%。
的报告无法证明针灸的有益影响慢性难治性癫痫(61年),正如作者所承认的那样,消极的结果在一定程度上可以归因于这个观察的小样本大小(61年]。同时,穴位选择和操纵/刺激方法采用(如频率、强度、持续时间的迅速旋转,起重,抽插,并留住)也可能是负责观察。在这方面,正如前面所提到的在这一节中,癫痫发作的electroacupunctural衰减是相对特定的刺激参数和穴位在动物研究[60]。
4所示。针灸的潜在机制抑制神经兴奋过度
4.1。针灸和阿片系统
经典阿片系统包括内源性肽δ- - - - - -,μ- - - - - -,κ阿片受体(金龟子,铁道部,侯尔职责)。内源性阿片肽脑啡肽,β在大脑中内啡肽,dynorphin优先结合金龟子,铁道部,侯尔,分别在生理浓度和大脑中有多种功能。针刺和电针刺激已经承认在中枢神经系统调节内源性阿片系统(8- - - - - -13,62年]。
连同其他biomediators(神经递质,神经调质,和/或信号分子)(1),阿片系统也参与针灸的抗惊厥的作用,尽管不同阿片系统针灸的作用抑制癫痫似乎非常复杂。
一些研究表明封锁阿片系统的大脑可以减少,而其激活增强,抑制针灸对癫痫的影响。在这方面,吴和他的同事报道,penicillin-induced癫痫大鼠模型,电针刺激对大脑皮质痫性放电的抑制作用可能被逆转的注入广谱阿片受体拮抗剂,纳洛酮,通过各种途径包括显微镜下注射到中脑导水管周围灰质中脑,伏核或其他原子核,腹腔内,和intracerebroventricular注入,甚至直接注入皮质地方青霉素应用。同时注入纳洛酮的网状结构中脑和丘脑网状核的癫痫对针灸衰减影响很小,注入纳洛酮为上述网站没有应用青霉素的皮质不诱发癫痫破裂(63年,64年),这表明一个特定的阿片系统的激活通过电针刺激在大脑癫痫。在海马体中,激活与U50488H侯尔的增强,而封锁侯尔拮抗剂MR2266或antidynorphin血清消退的抗癫痫作用电针刺激在电休克大鼠(65年]。因此,作者得出结论,从内部发布阿片肽在抑制调解电针刺激对癫痫发作的影响(63年,64年]。
支持上面的观点(63年,64年),增强中央脑啡肽的生物合成中的应用电针刺激被发现在老鼠大脑66年]。实验性癫痫模型,老鼠大脑的海马dynorphin浓度和dynorphin immuoreactivity海马苔藓纤维和门增加了电针刺激(67年- - - - - -69年]。此外,seizure-associated leu-enkephalin和增加β海马体和内啡肽水平增强preproenkephalin mRNA的表达在一些大脑区域(内嗅皮层,菌丝层,海马CA1区,杏仁核,和梨状皮层)的老鼠被电针刺激抑制(68年,70年- - - - - -72年]。因此,针灸可以抑制癫痫通过调节内源性阿片类物质的合成和释放。
针灸也可以调节阿片受体的表达和活动。Radioreceptor-binding试验结合放射自显影法显示,重复电休克冲击导致癫痫样的脑电图,行为发作,同时增加阿片受体密度在一些大脑区域(尾状核、海马、缰核和杏仁孔)在大鼠。电针刺激在发生(风府)和Jingsuo(筋缩)被发现抑制癫痫活动和显著减少阿片受体密度在这些大脑区域除尾状核(73年]。
电针刺激也可以上调金龟子表达式在缺血性脑,从而保护大脑免受缺血性损伤(15)可以导致癫痫辅助脑梗死(74年]。最有趣的是,海马旁的直接亚急性高频电刺激皮层棘手的内侧颞叶癫痫患者也会产生一种抗癫痫作用,这与阿片肽绑定包括减少有关3H-DAMGO,3H-DPDPE,3H-nociceptin(铁道部的配体,金龟子,第四类鸦片,痛觉受体resp)。在相同的大脑区域在癫痫患者75年]。
因此,很明显在动物和癫痫患者针刺可以调节内源性阿片类物质及其受体的活动在大脑中,从而发挥其抗癫痫作用。
4.2。阿片受体和Na+渠道
阿片受体是G-protein-coupled受体超家族的成员(76年,可以用离子通道功能夫妇,包括Na+渠道(16,17,77年]。我们之前的数据隐含阿片受体之间的相互作用和Na+频道。例如,我们发现[差别金龟子对这些78年]的upregulation电压门控钠相关联+渠道的变异大脑癫痫发作(24]。增加钠+渠道密度(23]随着金龟子密度下降79年在大脑hypoxia-exposed)发生。激活突触前金龟子的脑啡肽可防止的增加在背根神经节神经元Nav1.7,减轻疼痛在糖尿病神经病变17]。最近,我们的研究表明,金龟子激活减弱缺氧K+na+体内平衡,这很大程度上依赖于金龟子抑制Na+通过Na涌入+渠道(16,18- - - - - -22]。这些结果表明,在病理条件下金龟子可以调解一个抑制Na的监管+大脑的渠道。
此外,我们直接从电生理研究中获得的证据表明,激活的金龟子确实抑制Na+频道活动(16]。雷米等人发现SNC80 (1 - 1000μ米),一个假定的金龟子受体激动剂,减少了最大Na+当前振幅剂量依赖性的方式和选择性的长期复苏缓慢失活的过程中不影响快速失活过程(80年]。然而,作者得出的结论是,这种效果是阿片受体独立以来SNC80没有模仿的影响由另一个金龟子兴奋剂DPDPE (10μ米)和不被高浓度的阿片受体拮抗剂,纳洛酮(50 - 300μ米),naltrindole (10 - 100μ米)(80年]。这个结论是有争议的几个重要的问题(例如,实验过程、特异性和剂量的药物使用,等等)(见评论(81年])。我们最近的优点非洲爪蟾蜍卵母细胞与coexpressed金龟子和Na+渠道探索“纯”金龟子和Na之间的互动+渠道,发现以下几点:(1)Nav1.2表达诱导河豚毒素(TTX)——敏感内向电流;(2)金龟子表达减少内向电流;(3)激活金龟子减少电流的振幅和向右移位激活卵母细胞中通过的电流曲线与Nav1.2和金龟子,但仅与Nav1.2卵母细胞;(4)金龟子agonist-induced Nav1.2抑制电流是剂量依赖性的方式和饱和;和(5)选择性金龟子受体激动剂对天真的卵母细胞没有影响。这些发现出现第一个示范,激活金龟子抑制Na+通过减少钠的振幅通道功能+水流和激活(增加阈值16]。类似的Na的抑制作用+渠道也在铁道部和侯尔找到。例如,在敏锐地孤立的皮层神经元,1的应用μM DAMGO,特定的铁道部受体激动剂,减少钠引起的+当前的振幅大约79%的控制。此外,DAMGO下降最大电流激活率,延长其时间失活,失活一半电压从−63.4 mV转向−71.5 mV,和长时间恢复的时间常数失活从5.4到7.4女士(女士77年]。DAMGO也抑制TTX-resistant压敏电阻器Na+当前在背根神经节神经元82年]。U50488侯尔受体激动剂,减少voltage-activated Na+电流在结肠感觉神经元(83年]。因此,似乎抑制Na+通道活动,依赖于信号分子如蛋白质激酶(17,22,77年),是阿片受体的共同特征之一。
4.3。Na+渠道和癫痫兴奋过度
如图所示,先前的评论(84年,85年)、脑钠+渠道包括一个260 kDaα亚基有两个辅助β子单元。的α亚基形成ion-conducting孔隙和激活和失活盖茨调节压敏电阻器钠在等离子体膜通量,而β子单元修改盖茨动力学和电压的依赖关系。直到现在至少九个α亚型(Nav1.1-Nav1.9)和四个β亚型(β1 -β4)发现了表达兴奋性细胞(表中2)。Nav1.1、Nav1.2 Nav1.3, Nav1.6是主要的亚型在中枢神经系统(26,84年- - - - - -87年]。这些子类型的发展表达和细胞定位在大脑中是不同的。Nav1.1表达式是第一次检测到产后7天,在出生后的第三周增加,峰的第一个产后一个月,之后在成年人的水平减少约50%。Nav1.2表达也增加第三个产后一周之后,继续增加,直到达到最大水平在成年后。在啮齿动物,Nav1.3通道在大脑中高度表达在胚胎时期,出生时峰值,出生后和衰退Nav1.1 Nav1.2渠道接管,但仍可检测水平较低,在成年。Nav1.3仍然保持在相对较高的成人大脑在成年后。Nav1.1 Nav1.3主要定位在胞体和gaba ergic优先表达的神经元。Nav1.2尤其无髓鞘的中高度表达或premyelinated轴突和树突。Ranvier Nav1.6亚型表达的节点和轴突的初始段,以及somata和许多投射神经元的树突26,84年- - - - - -87年]。钠离子通道负责动作电位的起始和传播和影响阈下电生理学。因此,他们是至关重要的决定因素的内在神经兴奋性(25,35,86年]。因为癫痫是视为一个“电风暴”的大脑兴奋过度(86年),改变Na的密度或生物物理特性+神经元兴奋性渠道可能有重要的影响,可能导致脑部疾病的病理生理学与兴奋性改变有关,如癫痫(26,86年,88年- - - - - -90年]。Na的重要性+渠道的大脑兴奋过度,随之而来的癫痫是进一步支持的事实,大量的抗癫痫药物发挥其抗癫痫作用与Na交互+渠道(2,91年]。
4.3.1。表现和功能改变Na+渠道在癫痫
越来越多的证据表明,改变了表达和功能调控的Na+渠道在大脑中的神经元发挥重要作用超兴奋性收购和遗传性癫痫和癫痫表型。的皮层癫痫易感E1基因老鼠大脑和自发癫痫大鼠海马,显著增加总Na+通道信使rna和蛋白质,以及在Nav1.1 Nav1.3,β观察1子单元,为一代的痫性活动和观察到癫痫表型(92年,93年]。的表达在海马CA1和Nav1.2 Nav1.1皮质神经元被发现显著增加,这是伴随着增加神经元兴奋性和自发性癫痫发作的Na+/小时+换热器零变异老鼠(24,94年]。在火种癫痫模型中,有选择地Nav1.6 mRNA和蛋白的表达增加海马CA3神经元和Nav1.6在内侧嗅皮质神经元导致兴奋过度免疫反应性这些大脑区域95年,96年]。在急性癫痫持续状态模型,瞬态upregulation Na+观察通道信使rna编码Nav1.2和Nav1.3子单元在海马神经元97年,98年]。相比之下,大鼠癫痫持续状态和长期发展的自发性癫痫发作有选择地Nav1.2持续下调,Nav1.6,β1单元,以及短期下调β2亚基。此外,兴奋性增加,通过增强窗口当前由于失活潜在的重大的积极的转变和激活潜在的消极转变和合成增加激活和失活曲线重叠,观察海马齿状回神经元的(99年]。这种现象可能是由于的下调β亚基表达,因为β1 /β2亚基,如果发生αNa的子单元,支持失活,加速恢复+电流(One hundred.- - - - - -102年),增加钠的数量+通道可以被激活,从而增加了燃烧速度。在人类大脑颞叶癫痫,Nav1.3 mRNA在海马锥体细胞CA4面积显著调节,和Nav1.2 mRNA在剩余的海马CA1锥体细胞,浆游离钙,和CA3区主要是表达下调,而Nav1.1和Nav1.6不显示任何差异表达在海马体(103年]。SCN7A基因编码非典型Na+通道(NaX)是最近报道越来越多,持续表达的锥体神经元和星形胶质细胞耐药患者的海马CA1和CA3区颞叶癫痫和癫痫大鼠和可能是负责大脑兴奋性增强和epileptogenesis [104年]。总之,振幅和密度的增加,压敏电阻器Na+失活的电流,缩短阶段,和增强窗口电流由于转向失活的去极化电流和负激活与神经元有关超兴奋性和某些类型的癫痫的发展24,94年,99年,105年,106年]。Na+渠道,甚至在一些未灭活,携带的持久分数Na+电流(TTX不敏感),虽然小,可能驱动膜向发射阈值。尤其是在生理条件下,持续钠电流用来放大或空间整合突触电位,使兴奋性细胞生成阈下的振动,减少重复动作电位放电的门槛,从而增加神经元的兴奋性与癫痫相关(25,95年,96年,107年,108年]。尽管不同的癫痫类型/模型和Na+通道亚型在这些报告,这些发现表明改变Na的表达和功能调控+通道(携带Na+电流包括TTX-sensitive和多重的)极度参与大脑兴奋过度和癫痫的病理。
4.3.2。从遗传癫痫模型的见解
遗传因素对内在的神经元兴奋性很重要。研究Na+通道突变遗传癫痫模型扩展视图上的角色和Na的潜在机制+渠道在大脑兴奋过度和癫痫的病理生理学。基因突变导致通道功能障碍(channelopathies)起着关键作用的神经元兴奋性,导致各种各样的癫痫症状的发展。最令人信服的数据Na的角色+大脑兴奋过度和epileptogenesis渠道来自几百突变的识别Na+渠道导致遗传性癫痫症状严重程度从相对温和的障碍,例如良性家族性neonatal-infantile癫痫(BFNIS),简单的发热性癫痫发作,与发热性癫痫全身性癫痫+ (gef +),严重的癫痫性脑病,如严重的肌阵挛癫痫婴儿期(SMEI,也叫做Dravet综合征),SMEI边缘,并与广义tonic-clonic棘手的儿童癫痫发作(见评论(25,86年- - - - - -89年])。
到目前为止,许多Na的几百个突变+通道亚型,包括Nav1.1 (SCN1A),Nav1.2 (SCN2A),Nav1.3 (SCN3一)、Nav1.6 (SCN8A),甚至Nav1.7 (SCN9A在周围神经系统,主要是表达),和β1亚基(SCN1B),会导致各种遗传癫痫(89年]。然而,genotype-phenotype Na的相关性+通道癫痫非常复杂的高异质性。这对Na genotype-phenotype相关性的异质性+通道癫痫是反映在观察到相同的基因突变可能导致不同表型的癫痫,反过来,一个表型可能是不同的Na基因突变的结果+频道。例如,突变SCN1A已报告导致癫痫的症状包括发热性癫痫发作和gef + SMEI,和突变SCN2A识别导致BFNIS, gef + SMEI和难治性癫痫智力下降(86年- - - - - -89年]。另一方面,据报道,Dravet综合征有突变SCN1A,SCN2A,和SCN1B,和突变SCN1A和SCN2A导致gef + (87年,89年]。在所有的突变,Nav1.1突变占大多数的建立儿童癫痫综合征(86年- - - - - -89年,109年]。大约30SCN1A突变已确定占gef +和他们所有的人都错义突变。许多其他的错义突变SCN1A也有助于Dravet综合征,但大多数Dravet综合征导致的并发症SCN1A突变引起的框架转变,胡说,剪切位点突变,导致蛋白质和haploinsufficiency截断SCN1A(86年- - - - - -90年,109年,110年]。不像SCN1A-GEFS +内突变表明孟德尔遗传模式影响家庭,最多SCN1A-SMEI突变发生新创受影响的孩子。
Na+通道突变可能导致增加功能或损失函数,提出了分别,神经元兴奋性增加和减少87年]。Na的增益函数+渠道是由电流密度增加,体现的消极转变激活、失活的积极转变,增强持久Na+电流通道动力学或混合的影响,但增加活动的净效应。的损失函数的Na+渠道反映的变化是相反的那些与获得的功能。然而,增益函数的函数和损失Nav1.1可以使大脑兴奋性异常,也就是说,大脑兴奋过度和顺向癫痫综合征。神经元兴奋性的增加由于增益函数的Na+渠道是很容易被理解和进一步支持的事实,许多抗癫痫药物开发Na+通道阻滞剂(2,91年]。很奇怪,然而,在Na“丧失功能”+渠道也使得大脑非常hyperexcitable虽然降低了神经兴奋性。幸运的是,这个神秘最近公布的有针对性的淘汰赛携带突变小鼠和大鼠SCN1A发达的癫痫发作(SMEI和gef +)和零星死在产后第一个月SMEI老鼠(90年,111年- - - - - -114年]。免疫组织化学分析显示,在发展中啮齿动物的大脑,Nav1.1抑制gaba ergic中间神经元中表达主要是大脑皮层和海马和小脑gaba ergic浦肯野细胞作为信息输出通路运动,协调、平衡从小脑皮层111年- - - - - -114年]。突变或删除Nav1.1导致的损失持续的高频发射动作电位和海马和皮层抑制中间神经元兴奋性和浦肯野神经元,它允许兴奋过度的主要神经元(例如,齿状颗粒细胞和锥体神经元)的神经网络,从而导致大脑兴奋过度,随后癫痫。一个统一的损失函数假设Nav1.1提出了遗传癫痫(86年,88年]。根据这一假说,癫痫Nav1.1突变的表型的严重程度取决于Nav1.1功能损害的程度因突变,,例如,严重的光谱Nav1.1-associated形式的癫痫的结果越来越严重的损失函数的突变Nav1.1渠道和增加障碍gaba ergic抑制性神经元的动作电位放电(88年]。如前所述,温和Nav1.1通道功能受损引起的发热性癫痫发作和中度到重度障碍Nav1.1函数由于错义或无意义突变导致gef +和SMEI [86年,88年]。
4.3.3。Na+通道兴奋性神经元和网络
上述讨论改变表达式和函数以及突变Na+渠道强烈支持这一信念异常Na+频道活动极度参与神经元兴奋过度和癫痫的病理。然而,应该指出,强调Na的重要角色+渠道的固有神经元兴奋性和随之而来的癫痫并不意味着Na+渠道持有任何网络的重要性减少兴奋性。正如我们前面阐述的,兴奋性神经元兴奋性和网络有助于癫痫脑兴奋过度。因为癫痫发作被视为一个“电风暴”的大脑兴奋过度(86年),他们不仅包括内在神经属性,还有一群结构上和功能上相关的神经元形成癫痫网络和传播极其同步网络中的“电风暴”(1]。因此,重要的是要认识到,Na+通道调节大脑兴奋性兴奋性通过改变固有神经元和网络。SMEI的遗传模型表明,Nav1.1突变或缺失影响海马和皮层的抑制性中间神经元(90年,111年,113年]。即使兴奋传播不受影响,网络内的抑制和激励之间的平衡是严重破坏111年,113年]。在这个模型中,尽管胚胎Nav1.3通道被发现是调节可能部分代偿反应受损的抑制和干扰抑制和兴奋性之间的平衡传输(111年),网络兴奋性极大的增强是由于Nav1.1突变导致的损失持续的高频发射海马和皮质抑制性中间神经元的动作电位和补偿容量有限的Nav1.3频道,从而,使大脑非常hyperexcitable。因此,钠+epileptogenesis渠道发挥核心作用,包括相互作用的内在神经特性和网络活动。
5。结束语
Na+频道表现和功能upregulation已经证明癫痫兴奋过度的关键和癫痫,而抑制Na的监管+渠道的金龟子[16,20.- - - - - -22,81年)可能导致神经兴奋性的正确控制。这种平衡机制的障碍,例如,Na+在差别通道upregulation和/或金龟子对这些基因或收购条件,最终可能导致神经功能障碍和神经系统疾病,尤其是癫痫发作。事实上,Na+随便通道失调一直与人类癫痫和证明在癫痫动物丰富的证据。例如,在变异大脑表现出自发性癫痫、Na+通道是调节(24),当金龟子表达下调在相同的大脑78年),这意味着一个潜在的金龟子障碍在癫痫的病理生理学中的作用与基因异常有关。
因为钠+通道upregulation有助于某些癫痫兴奋过度导致癫痫,DOR-mediated抑制Na+打开一个通道可以提供一种新的线索解决癫痫发作的巨大潜力。事实上,许多抗癫痫药物实际上是Na的抑制剂+渠道(2,91年]。此外,针灸可以调节内源性阿片类物质及其受体的活动在这两种动物和癫痫患者,从而发挥其抗癫痫作用。因此,适当刺激穴位与合适的操作可能是治疗癫痫的一个有用的策略。图1提出了一种原理演示关于针灸之间的交互,阿片类药物和Na+通道在调节大脑的兴奋过度和癫痫发作。
然而,需要注意的一些问题关于针灸治疗癫痫的关系和阿片类药物的作用,和Na+频道。正如前面所讨论的那样,失去了Na的函数+渠道的抑制性中间神经元可以引起大脑兴奋过度和癫痫。因此,有可能是激活的阿片系统针灸原因抑制Na+通道抑制性中间神经元的活动,这可能会进一步加剧癫痫的症状。尽管后一种抗癫痫作用的示范金龟子激活在一些研究[115年- - - - - -118年),其他一些报告显示相反的结果。公认的金龟子受体激动剂,例如,SNC80 proconvulsive [119年,120年)据报道,尽管它抑制Na+频道活动(80年]。的原因复杂,混合的影响δ阿片系统癫痫还不明确,但可能是部分相关动物等多种因素(例如,proconvulsive老鼠但影响不大在恒河猴)(119年- - - - - -121年)、发作类型的方法药物管理局(122年),剂量使用(123年),目标神经元等等(也看到1])。在这些因素中,金龟子的位置在目标神经元似乎是关键和重要的。在海马体中,颗粒细胞和抑制gaba ergic中间神经元表达金龟子[124年,125年]。金龟子激活抑制颗粒细胞电压门控钠+渠道,从而降低颗粒神经元的兴奋性(80年),这样可以减少兴奋性癫痫网络中传播,随后抑制癫痫发作。然而,金龟子激活抑制性中间神经元的抑制导致Na+渠道,所观察到的雷米等。80年在颗粒神经元,可能导致便利,而不是抑制,通过突触后癫痫deinhibition [126年,127年),已观察到(119年,120年]。因此,选择性激活/抑制阿片系统在特定位置的针灸治疗癫痫网络至关重要而且挑战性的治疗结果。它已经表明,在癫痫大鼠模型中,针灸增加dynorphin合成和释放,增强侯尔的活动(这是大量分布在海马颗粒细胞和穿甲弹路径)(126年,127年)在海马区,降低了金龟子活动,合成和释放脑啡肽(主要影响抑制性中间神经元的活动)124年,125年]。因此,针灸平衡抑制和兴奋在网络,从而抑制癫痫发作(1]。这样,针灸发挥其抗癫痫作用正常化破坏神经元和网络兴奋性(通过降低兴奋神经元活动通过多种策略提高抑制系统和衰减大脑的兴奋性系统通过调节opioid-Na的活动+渠道),因为针灸对扰乱神经功能的影响是双向的根据改变大脑功能和活动(128年]。我们相信,在针灸之间的相关性,进一步说明阿片类药物和Na+渠道可以更好地帮助我们探索针灸治疗癫痫的神秘。
缩写
| BFNIS: | 良性家族性neonatal-infantile癫痫 |
| 金龟子: | δ阿片受体 |
| gef +: | 全身性癫痫伴发热性癫痫 |
| 侯尔: | κ阿片受体 |
| 铁道部: | μ阿片受体 |
| SMEI: | 严重的肌阵挛癫痫的初级阶段 |
| TTX: | 河豚毒素。 |
确认
这项工作是由国家卫生研究院(hd - 034852 - 004422),维维安·l·史密斯的神经基础,NBRP (2009 cb522901 2012 cb518502)和CSA中医。