缺血性预处理抑制Adipocutaneous皮瓣坏死的糖尿病大鼠模型无论Preischaemia感应的方式

文摘

缺血性侮辱的皮瓣重建手术是一个主要的问题尤其是在糖尿病患者。在这里,我们试图调查的有效性在糖尿病皮瓣缺血预处理(IP)大鼠动物模型。几百Wistar鼠(90链脲霉素治疗动物和10个非糖尿病患者控制)。糖尿病被确认通过测量血液中葡萄糖水平,糖化血红蛋白、酮尿。我们用血管夹紧,后肢止血带,没有捐助者(精胺/不复杂)诱导短期缺血组织将切除皮瓣。动物被随访5天。皮瓣坏死的百分之拍摄第五天,决心用平面几何。显著降低百分比的坏死组织团体接受观察预处理。结果表明,在糖尿病大鼠缺血性预处理抑制皮瓣坏死无论直接或远程IP和组织无论化学或物理诱导preischaemia。精胺/不复杂治疗皮瓣缺血后10分钟抑制组织坏死。 Treatment with NO synthase inhibitor L-NAME reversed effects of IP showing importance of NO for this process. We show that IP is a promising approach for suppression of tissue necrosis in diabetic flaps and potential of NO pathway as therapeutic target in diabetic flaps.

1。介绍

皮瓣被广泛使用作为一种明确的伤口闭合,尤其是与大面积伤口组织的损失。皮瓣坏死是主要问题在术后护理和可能导致延迟愈合或愈合的伤口,需要再次手术。皮瓣的血和血液灌注不足导致内皮细胞的变化,过度的组织水肿和细胞凋亡导致的不可逆坏死皮瓣组织。患者的并发症,如糖尿病,这些过程增强了潜在的病理生理条件。Hyperglycaemic条件触发一系列的细胞和分子的变化,导致反应迟钝的内皮,蛋白质结构的变化由于糖基化,翻译不当受损组织血液供应,免疫细胞过度渗透,增加感染的风险(1- - - - - -3]。具有讽刺意味的是,糖尿病患者往往需要手术,皮瓣或皮肤移植的伤口闭合和/或肢体的救恩。糖尿病会影响全世界约1.7亿人,其中包括2080万名在美国(4),到2030年这些数字预计将翻倍(5医疗服务提供者带来巨大的负担,患者和社会作为一个整体。新的治疗方法需要提高皮瓣存活率和抑制坏死。

皮瓣缺血预处理(IP)描述了一个现象,耐缺血诱导是通过提供一个短期的、ischaemia-reperfusion周期之前实际的,长时间的缺血,手术的结果。缺血性预处理的古典形式的有效性,由夹紧的血管蒂皮瓣移植,被描述在几项研究[6- - - - - -8]。后来,缺血性预处理的皮瓣移植也可以通过管理短期ischaemia-reperfusion周期从皮瓣(偏远地区9,10)和其他器官:肾11],肠道[12),肝脏(13),和心脏14]。古典和graft-remote缺血性预处理的机制尚未完全阐明。然而,一些研究表明一氧化氮(NO)、发布和从头合成中扮演着重要的角色在缺血性预处理、特别是皮瓣(15- - - - - -17]。内皮细胞释放和合成的重要作用没有。内皮细胞变化的反应没有通过改变组织的血液供应,为免疫细胞归巢表面蛋白的表达,没有合酶的表达。

在这项研究中,我们旨在调查缺血性预处理的影响皮瓣在糖尿病大鼠的生存和比较几种不同方法,位置和预处理/治疗的时机。我们评估不同的预处理方法,包括直接皮瓣组织缺血/再灌注和远程后肢缺血以及治疗性preischaemia使用精胺/不复杂。

2。材料和方法

2.1。动物

所有实验都进行雄性Wistar鼠后国家卫生和社会事务办公室批准,柏林,德国。实验在动物实验装置进行了查利特,德国柏林夏洛蒂。手术进行中使用气体吸入5%异氟烷气体感应室,然后适当的麻醉水平保持使用2 - 3%异氟烷通过鼻锥。动物手术后随访了5天的时间点他们安乐死。安乐死进行了使用异氟烷过量和胸廓切开术切除心脏的根据“兽医动物的安乐死指南:2013年版”。

2.2。用链脲霉素诱导的糖尿病

糖尿病是由静脉注射链脲霉素管理局(N - [methylnitrosocarbamoyl] -D-glucosamine STZ)的剂量65毫克/公斤注入尾静脉。STZ解决方案是由溶解STZ citrate-phosphate缓冲(pH值5.0)中立即使用前。单剂量方案(1×65毫克/公斤体重)足以在STZ诱导糖尿病大鼠治疗。

2.3。测量血糖和糖化血红蛋白水平

证实了糖尿病的代谢状态测量血糖和糖化血红蛋白水平。这些测量STZ政府,然后每隔4周后一周直到实验结束。此外,为进一步验证糖尿病状态,河鼠尿液中的酮尿决心使用Rothera和法律的过程。

2.4。宏观和组织病理学确认诱导的糖尿病

安乐死时组织收集宏观评价研究由病理学家失明组和治疗糖尿病的组织学证实。短暂、formalin-fixed石蜡包埋标本的肝脏,肾脏,眼睛,心脏、胰腺、腔静脉caudalis和cranialis,主动脉abdominalis分段在5μm和染色用苏木精和伊红染色。染色的组织是由经验丰富的病理学家检查学习小组和治疗失明。

2.5。外科手术

手术后12周的糖尿病,随后进行的形式adipocutaneous皮瓣移植手术麻醉。皮瓣移植的大小 厘米为所有的动物。皮瓣移植是虱子的形式在左尾腹壁浅动脉和静脉。右尾腹壁浅动脉和静脉和右和左颅上腹部动脉和静脉结扎。缺血性预处理之后进行了三个小时使用下面描述的不同的程序。过程结束时,襟翼是放置在一个硅膜和缝合,以防止任何neo -血管从伤口基地。

2.6。实验小组

实验分两个阶段进行。我在舞台上,我们使用物理手段诱导那些将要动手术的缺血。十个健康的非糖尿病患者控制和40岁男性糖尿病大鼠表现出糖尿病血管病变12周后糖尿病被分成五个实验小组。在A组(非糖尿病的对照组, )执行adipocutaneous皮瓣移植和由夹紧三个小时的缺血血管蒂(左尾上腹部静脉和动脉)使用一套显微夹在65 g压缩非糖尿病的老鼠。在B组(糖尿病对照组, ),3个小时时间内局部贫血被夹紧在皮瓣移植诱导血管蒂(左尾腹壁浅动脉和静脉)与一组显微夹在65 g压缩与诱导糖尿病大鼠。在C组(flap-adjacent缺血性预处理, )短期夹紧的血管蒂(左尾腹壁浅动脉和静脉)是使用一组显微夹在执行65 g压缩10分钟。其次是30分钟的再灌注之前实际的三段局部贫血。这组被用来回答这个问题是否flap-adjacent缺血性预处理降低了内坏死面积百分比adipocutaneous在糖尿病大鼠皮瓣移植。在D组(flap-remote缺血性预处理, ),侧股动脉(右股动脉)手术暴露夹之前10分钟与一组显微夹在65 g的压缩。之后,股灌注区是reperfused 30分钟前三个小时段缺血皮瓣是管理。在E组(无创、远程组织缺血性预处理, ),flap-remote缺血性预处理诱导而不是入侵的措施,而是由止血带(Martin®, Tuttlingen,德国)。十分钟的应用止血带,侧后肢进行之后的30分钟的皮瓣缺血再灌注前三个小时期间煽动。后腿的局部贫血的动物被脉冲血氧定量法和多普勒超声监测。这一组用来回答这个问题是否缺血性预处理也可以煽动早在2型糖尿病。

在协议的第二阶段,我们使用另一个50糖尿病动物,将它们分成5组。的动物F组(药物诱导IP使用一氧化氮供体精胺, )收到500 nmol /公斤BW一氧化氮供体精胺/一氧化氮复杂(spe /不,Sigma-Aldrich®, Deisenhofen,德国,化学名称:N - [4 - (1 - (3-aminopropyl) 2-hydroxy-2 nitrosohydrazino]丁基)1,3-propandiamine,分子式C₁₀H₂₆N₆O₂)静脉注射前十分钟夹紧血管蒂(左尾腹壁浅动脉和静脉)的adipocutaneous皮瓣移植使用显微视频压缩65克。的动物G组(一氧化氮合酶阻断剂L-NAME, )收到10毫克/公斤的非特异性阻滞剂一氧化氮合成酶NO-nitro-L-arginine甲酯(L-NAME, Sigma-Aldrich Deisenhofen,德国)静脉注射前十分钟一个短期的十分钟夹紧的血管蒂(左尾腹壁浅动脉和静脉)adipocutaneous皮瓣移植。这是紧随其后的是三十分钟的再灌注的移植前三个小时段局部贫血。这一组用来回答这个问题是否入侵的影响缺血性预处理可以消除应用一氧化氮拦截器。在H组(一氧化氮合成酶阻滞剂L-NAME +止血带, ),10毫克/公斤L-NAME管理静脉注射前十分钟应用止血带缺血侧右后腿的老鼠。老鼠的后腿reperfused 30分钟,其次是三个小时由夹紧血管蒂皮瓣移植缺血(左尾腹壁浅动脉和静脉)使用显微视频压缩65克。这组服务回答这个问题是否无创性IP的作用可以消除一氧化氮合酶封锁。

在组我(30分钟preischaemic一氧化氮供体应用程序, ),500 nmol /公斤BW的sp /不静脉注射30分钟前三小时皮瓣移植缺血。皮瓣移植局部贫血是由夹紧与显微血管蒂夹设定在65克的压缩。这组服务来确定preischaemic应用一氧化氮供体坏死率的影响。在集团J(postischaemic一氧化氮供体应用程序, ),相同剂量的sp /没有(500 nmol /公斤)注入的最后三个小时5分钟前皮瓣缺血再灌注阶段。皮瓣移植局部贫血是由夹紧船杆一套显微夹在65克的压缩。

2.7。评价区域的坏死

坏死率的百分比adipocutaneous皮瓣移植被数码摄影评估。图像进行评估使用平面几何软件大版本3.0(组织学分析图片®)海德堡大学的。坏死的绝对和相对领域使用像素数字测量和计算。

2.8。统计评估

坏死面积百分比adipocutaneous皮瓣移植的平均值±标准偏差。统计学评价进行了使用方差分析(方差分析)与Dunnet事后分析比较对照组。一个值小于0.05被认为是代表统计学意义。使用SPSS软件进行分析(8.0版本,密西根州立大学,安阿伯市,美国)。

3所示。结果

3.1。糖化血红蛋白和血糖值

对健康大鼠的糖化血红蛋白值范围在4%和6%之间,不断通过整个长度的研究小组(动物没有暴露于STZ)。动物暴露于STZ组B E,结合生理的糖化血红蛋白值显示在星期1(4.9%)和病理生理值之后4周(7.6%),8周(9.15),12周(10.4%)。

STZ治疗动物的血糖水平稳步上升从星期1到星期8。STZ治疗和参与的葡萄糖水平开始有38更易与l和39更易/ l。健康对照组在周1、4、8、12血糖水平的40更易/ l, 58更易与l, 49更易/ l,分别和47更易/ l。STZ治疗动物水平从38更易增加l在星期1,345更易/ l在第4周、376更易/ l在8周,423更易在第12周(图/ l1)。

3.2。组织学研究

组织学评估执行的蒙蔽病理确诊的糖尿病和组织病理学检查器官的变化(数据没有提交)。胰岛细胞的变化是轻微的指示至少部分功能性组织。肾脏是严重的变化和显示慢性炎症以及退行性变化。基底膜的变化与严重的糖尿病。视网膜显示退行性变化与糖尿病性视网膜病变是兼容的。表皮萎缩指出了降低棘层层。有高的证据形态变化(动脉粥样硬化)内的动脉和静脉epigastrica。总之这些变化是兼容形态学端点2型糖尿病。

3.3。缺血性预处理减少皮瓣坏死无论缺血性预处理的类型

糖尿病明显导致的缺血性坏死皮瓣皮瓣坏死率明显高于所示当比较健康的动物(A组)的所有其他STZ治疗动物三个小时缺血后adipocutaneous皮瓣移植(图2)。非糖尿病患者,对照组平均坏死率 %。STZ诱导的糖尿病患者,对照组B显示平均坏死率 %。坏死率adipocutaneous皮瓣移植的糖尿病动物被flap-adjacent显著降低缺血性预处理在C组(C组),平均面积的坏死 %在D组与b组比较,缺血性预处理诱导的站点远程皮瓣和显示显著的保护作用以减少面积坏死( %)相比,糖尿病对照组b .在E组缺血性预处理使用止血带止血坏死面积 %是相比显著降低糖尿病动物无缺血性预处理。缺血性预处理,无论感应的短,瞬时预处理、抑制皮瓣坏死。

孤立的单个应用程序的一氧化氮供体F组导致统计上显著降低的坏死区域adipocutaneous皮瓣移植相比,糖尿病控制B组( %与 %,resp)(图3)。G组用来回答这个问题是否降低侵入性缺血性坏死了预处理可以废除通过应用一氧化氮拦截器。坏死在G组的平均面积相比没有统计学上不同的糖尿病控制( %与 %,分别地。 )表明缺血性预处理至少部分是由生产的。缺血性预处理与止血带应用在H组的大鼠后肢,它被证明成功抑制坏死(E组的结果),被应用L-NAME逆转,没有合成酶的抑制剂。H组的平均坏死率没有统计学上不同的糖尿病控制B组( %与 %, 、职责)。

最后,我们想要评估如果更早的应用还没有捐赠(精胺/一氧化氮复杂)如果复杂的可以应用更多的有利影响和手术治疗后治疗。一氧化氮供体精胺的治疗糖尿病大鼠30分钟前三小时皮瓣移植缺血(我)显示显著的减少意味着坏死 %与 %的糖尿病对照组(B组)。重要的是,精胺/一氧化氮复杂成功减少坏死在糖尿病小鼠应用(J)。10分钟后缺血组J显著低百分比的坏死组织( %)相比,B组( %), 。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们已经表明,缺血性预处理是一个成功的预处理抑制糖尿病大鼠的皮瓣坏死。这种抑制是无论preischaemia地点:直接拍打预处理或远程后肢预处理。然后我们测试如果没有捐赠者可以作为治疗和应用精胺/不复杂的预处理和治疗,表明抑制坏死独立于应用程序的时间。这些影响被应用NOS抑制剂逆转确认IP发挥其有利影响至少部分通过任何途径。

缺血性预处理诱导缺血耐受,preadministering定义局部贫血以减少任何时期之后发生缺血性再灌注损伤在一个组织。我们评估不同的预处理方法,包括直接皮瓣组织IP和远程在糖尿病大鼠后肢IP。现有研究对于IP对皮瓣的影响表明,在正常生理条件下这种方法有治疗潜力(18- - - - - -21]。这些研究是在健康的老鼠,在没有降低内皮的响应能力。我们最好的知识,研究IP adipocutaneous襟翼上的影响,尤其是并发症如糖尿病的上下文中,直到现在还没有发表。有限的文献存在糖尿病的影响成功的IP在其他器官。Galagudza等人的结论是在他们的研究的糖尿病大鼠心肌的影响IP在糖尿病大鼠(减毒22]。不过应该说,数据的可比性是有限的自动物只展现了糖尿病一段六周(22]。王等人另一方面表明糖尿病块缺血性预处理对大鼠心脏的影响(13]。她们的小组能够证明慢性高血糖症逆转IP后心肌梗死的保护作用。的原因,这是假定为内皮损伤。我们的结果支持这一发现,IP抑制组织皮瓣坏死,一般来说,第一次,尤其是在糖尿病大鼠。我们甚至表明,远程IP显著保护组织(E组B组分别为57.1%和76.2%)可能有重大影响病人手术的准备工作。

后的皮瓣移植、血液供应是完全中断,复杂的细胞和细胞内反应级联触发(23,24]。由于局部贫血有中断的电解质平衡,在代谢性酸中毒的高潮,细胞重建,最终细胞凋亡导致不可逆转的破坏组织(25,26]。从目的论的角度来看,组织结果取决于组织的成功和无害的再灌注,内皮细胞和没有通路关键监管职责。大量研究表明组织水肿(27,28),这取决于没有释放及其从头合成(29日]。长期hyperglycaemic条件,过饱和糖诱导内皮功能不平衡。通常,endothelium-mediated血管舒张是减毒,否则将是一个重要的适应机制,再灌注(30.,31日]。有很多的实验结果表明胰岛素抵抗与内皮功能障碍之间的关系。斯坦伯格等人表明,常影响毒蕈碱的受体激动剂乙酰甲胆碱是逆转糖尿病动物,而内皮独立硝普酸钠引起的血管舒张保持不变(32]。Montagnani等人能够证明氮oxide-dependent内皮血管舒张中断在胰岛素抵抗动物(33,34]。因此,我们进行了一系列的实验来确定不同的预处理方案没有供体(30分钟的预处理与精胺/不复杂)和治疗(精胺/不应用手术后10分钟)能减少糖尿病皮瓣的坏死。事实上,不平衡在没有发布/合成增加负责组织坏死在糖尿病动物(B组)。这个过程显著抑制后的应用没有捐赠者,要么作为预处理或治疗。重要的是,动物暴露于NOS抑制剂时,两个远程预处理的保护作用和治疗与精胺/没有减少复杂。内皮细胞NOS的表达有一个积极的反馈循环,导致整体浓度的增加没有组织(15]。我们组之前在皮瓣(演示了16)和肌肉(17]。实际上,当NOS抑制剂应用,显著抑制IP的保护作用。

本研究的局限性,我们目前有限的机械数据IP在糖尿病动物的支持。然而,结果清楚地表明知识产权的保护作用。我们目前正在进行的研究将解决机械问题和对这项研究目前的概念验证的结果。

5。结论

总之,目前的研究表明缺血性预处理是保护在2型糖尿病大鼠皮瓣。同时入侵flap-adjacent IP贪污虱子的容器以及flap-remote IP的侧股动脉显著降低坏死面积相比,糖尿病控制。非侵入性缺血性预处理使用不成功的治疗和预处理捐助者。最后,这些过程是依赖于没有途径,给予进一步的调查。

信息披露

材料已经由沃尔特里德陆军研究所的研究。没有反对的表示和/或出版。本文所包含的意见或断言是作者的私人观点,并不被视为官方或反映了真实的看法的军队或国防部。WRAIR动物研究,研究动物使用协议的批准下AAALAC认证设施符合动物福利法案和其他联邦法律、法规有关动物和实验动物和坚持原则的指导所关心和使用实验动物,NRC出版,2011年版。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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