微rna - 181 b作为循环生物标志物和调节炎症在心力衰竭

文摘

心力衰竭(心衰)是心脏疾病的典型终端阶段涉及炎症状态。小分子核糖核酸的功能(microrna)在心衰的进展仍然知之甚少。在这项研究中,实时PCR结果显示microrna的表达下降- 181 b (mir - 181 b)心力衰竭患者与健康人相比。此外,mir - 181 b表达式是负相关高度敏感的血清c反应蛋白水平(hsCRP)心力衰竭患者。接收机算子特征(ROC)曲线分析表明,mir - 181 b是一个诊断预测高频,曲线下的面积是0.970 (DCM-induced HF组)和0.962 (ICM-induced HF组)。最引人注目的是,在高频异丙肾上腺素引起的大鼠(ISO), mir - 181 b的表达心脏组织的抑制肿瘤坏死因子-α(TNF -之前α),interleukin-1β(il - 1β)和白细胞介素- 6 (il - 6)的增加,揭示了免疫印迹和实时PCR。此外,mir - 181 b的超表达也降低TNF的表达α,il - 1β,il - 6在脂多糖(LPS)诱导新生儿心肌细胞。总之,我们的研究结果显示,mir - 181 b可能是一个潜在生物标志物对高频和提供了一个新颖的抗炎治疗的目标。

1。介绍

心力衰竭(HF),心血管疾病的典型的末期,全球有很高的发病率和死亡率。心肌缺血和扩张型心肌病是两个重要的病理过程导致心衰的进展,和这两个参与炎症机制(1]。在高频,促炎细胞因子il - 6和TNF -等α被认为有助于疾病进展施加在心脏和循环(2]。

多项研究表明,心力衰竭患者的特点是持续免疫激活和促炎细胞因子水平升高,如肿瘤坏死因子-α、il - 6和il - 1β(3]。促炎的信号是由多种炎症介质,可导致细胞凋亡,肝纤维化,最终导致不良心室重构(4]。

生物标志物在临床管理发挥重要作用和风险分层为心血管疾病(CVD)和高频(5]。血液是最常见的诊断biosample临床试验;其他包括组织和尿液6]。此外,最近的趋势表明,测量生物标本诊断生物标记的小说(如唾液)变得越来越流行是由于其侵入性性质(7- - - - - -9]。在常规临床分析、蛋白质分析是使用最广泛的,其次是细胞和分子分析;然而,微分析的临床应用最近获得了广泛的关注(6]。

小分子核糖核酸(microrna)参与多种生理和病理过程,包括细胞增殖、分化、血管生成和细胞凋亡。重要的是,丰富和稳定的microrna能被探测到的等离子体,和他们的表达通常是在疾病特异表达10]。多个循环microrna被报告为一个理想的集群blood-based生物标志物对许多疾病,如癌症和心脏疾病(11,12]。然而,microrna与炎症的交互的机制高频尚未阐明。

mir - 181家庭由四个microrna: mir - 181 a, mir - 181 b, mir - 181 c, mir - 181 d。在大多数的研究以前,mir - 181 b是报道作为一种致癌基因。有趣的是,mir - 181 b也与血管炎症(13]。这一事实引起了我们的假设的识别mir - 181 b的监管机构在高频炎症过程。

微分microrna的表达参与炎症在心力衰竭的发展远未完全阐明。基于这些先前的研究,本研究旨在调查血清mir - 181 b表达的变化及其相关性与心力衰竭患者血清炎性细胞因子,并进一步研究其监管效果在高频炎性细胞因子的表达,寻找新的生物标志物对心衰的临床治疗和干预的目标。

2。方法

2.1。DCM / ICM-Induced高频的定义

我们进行了一项临床研究分析健康个体和扩张型心肌病引起的心力衰竭患者或ICM。在表1心力衰竭的病人提出以下入选标准:高频根据最近被诊断指南(14)降低左心室收缩功能( )并增加了中位数水平以上病人(> 300 pg / mL)。DCM患者都有资格招收诊断后证实,所定义的左心室或双收缩功能障碍和扩张所无法解释的异常负载条件下或冠状动脉疾病15]。ICM的患者被诊断为心肌梗死史或血管再生,或狭窄75%或更多的左主干冠状动脉左前降枝或近端,或两个或两个以上的心外膜血管狭窄(16]。二维和M-mode超声心动图是用来确定LVEF、LVEDD。健康人没有系统性疾病,明显的心脏疾病或异常炎症指标如hsCRP和没有服用任何药物。

排除标准是会议的一个或多个以下几点:(1) ;(2)系统性并发症患者如恶性肿瘤、自身免疫性疾病、内分泌疾病、或终末期肾功能不全;(3)血源性传染病,包括人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征、乙型肝炎、丙型肝炎;(4)已知肥厚性/酒/化学/ peripartum心肌病;(5)感染;(6)肺病。

试验协议符合赫尔辛基宣言的道德准则和伦理委员会批准的哈尔滨医科大学第一附属医院。所有科目提供书面知情同意。

2.2。动物

健康女性Wistar鼠体重200 - 220 g用于本研究和安置在一个标准的动物房间免费吃喝。所有试验程序后进行的实验室动物保健和使用指南哈尔滨医科大学第一附属医院。我们小心翼翼地尽量减少痛苦的老鼠。老鼠被牺牲了颈椎脱位进行分析。

2.3。高频模型和超声心动图测量

心力衰竭大鼠模型是通过腹腔内注射异丙肾上腺素(ISO)。每个大鼠每日服用1毫克/公斤体重ISO或盐水车一个月或三个月。

一个月和三个月后注射ISO或盐水车,超声心动图(Sonos7500 Phillips)进行测试心脏功能。测量异氟烷麻醉下进行,目的是减轻任何痛苦和折磨老鼠的一部分。

2.4。老鼠新生儿心肌细胞的主要文化

如前所述,Wistar鼠年龄在1到3天牺牲了颈椎脱位(17]。新生儿心脏切碎,放入0.25%胰蛋白酶。混合细胞悬浊液离心和resuspended杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)补充10%胎牛血清,100 U /毫升青霉素,100μ克/毫升链霉素。我们将再悬浮在90分钟使成纤维细胞的培养皿优先附着在培养皿底部。然后,我们把菜包含心肌细胞的新媒体文化。心肌细胞培养在一个潮湿的气氛37°C, 5%的公司₂,95%的空气。

2.5。microrna的转染

根据制造商的指示,转染Lipofectamine来完成2000年从表达载体转染试剂。mir - 181 b模拟或microrna的消极控制在20 nM转染浓度,和microrna - 181 b抑制剂或microrna的抑制剂-浓度控制在50 nM转染。心肌细胞被允许种植前24小时脂多糖(LPS)治疗。心肌细胞用于实时聚合酶链反应和免疫印迹。

2.6。RNA隔离和实时PCR

所有的参与者被告知要避免剧烈运动和酒精消费前24小时内采血。外周血样本来自肘脉在9点前空腹状态。根据制造商的协议,人类血清的总RNA分离试剂盒LS (Ambion 10296 - 028)。与此同时,总RNA分离从模型大鼠心脏组织和新生儿使用试剂盒老鼠心肌细胞。RNA和初级评估的内容NanoDrop™2000 c分光光度计(热科学)。反转录是逆转录工具包(Promega猫。# A3500)(表2)。根据制造商的协议,实时PCR分析使用ABI 7500实时PCR系统(表2)。

2.7。免疫印迹

裂解缓冲被用来从新生儿心脏心肌细胞或组织中提取总蛋白免疫印迹。蛋白质样品(80μg)由sds - page分离,涂抹在硝化纤维膜。这些墨迹被封锁5%脱脂牛奶在室温1小时,然后用初级抗体包括TNF -检测α(1:200稀释,不。MAB510、研发),IL -β(1:200稀释,不。MAB5061、研发)、il - 6(1: 500稀释,不。MAB5011、研发),GAPDH(1: 1000稀释,没有。TA-08 ZSGB)。在4°C孵化隔夜后,膜冲洗PBS-T和二次抗体室温孵育1小时。最后,我们收集了免疫印迹乐队通过成像系统。GAPDH是用作等于控制加载的蛋白质。

2.8。统计分析

提出了连续变量 ,和分类变量表示为计数(百分比)。基线特征比较为分类变量,使用卡方检验和方差分析(ANOVA)是用于多个比较,而一个未配对 - - - - - -测试是用于比较两组。线性回归模型被用来检查血清mir - 181 b级和协会hsCRP水平。接收机算子特征(ROC)曲线,跨越不同截止水平的逻辑回归模型预测概率,被用来区分高频情况下与健康对照组。ROC曲线下的面积(AUC)被用来评估microrna的诊断准确性。所有数据使用SPSS分析Windows 17.0版本,和 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。循环mir - 181 b水平显著降低DCM患者/ ICM-Induced高频

确定是否参与mir - 181 b高频的过程中,我们比较mir - 181 b血清中表达在DCM / ICM-induced HF患者和健康人。血清miR181b表达式是减少41 DCM心力衰竭患者和31 ICM-induced(分别为46%和45%,与健康人比较)(图1(一)和表1)。此外,我们调查是否高频附加microrna的表达的影响。我们确定miR-21的表达式和mir - 155 DCM-induced HF患者的血清,ICM-induced HF患者和健康人。miR-21表达式显示DCM组下降约41%,而我们发现这是调节ICM组的27%。相比之下,mir - 155表达没有显示出显著的三个研究小组(图之间的区别1(一))。数组数据经实时PCR分析。关于高频单独的影响,mir - 181 b的表达显著降低在DCM和ICM HF患者与健康人相比,而miR-21表达特异表达。

3.2。mir - 181 b的差别,对这些基因与疾病的严重程度患者的心力衰竭和mir - 181 b的诊断性能

调查mir - 181 b是否与心脏损伤的生物标志物建立/心脏功能,我们mir - 181 b的表情相比,中位数水平以上病人,引起的心力衰竭患者的血清hsCRP DCM / ICM和健康的人。心力衰竭患者由于DCM和ICM, mir - 181 b hsCRP呈负相关(图1 (c)相关系数:-0.600, 和图1 (d)相关系数:-0.624, )。一致,mir - 181 b与中位数水平以上病人。此外,mir - 181 - b杰出DCM和ICM-induced心力衰竭患者与健康对照组曲线下的面积(AUC)为0.970(95%置信区间,0.937 - 1.000)和0.962(95%置信区间,0.917至1.000),单独(图1 (b))。这些数据表明,mir - 181 b可能是一种潜在的新型生物标志物高频与ICM / DCM有关。然而,这些发现还需要在更大的群组研究中进行复制和验证瑞郎CHF患者。

3.3。mir - 181 b的表达下调前的早期阶段高频TNF的表达α,il - 1β,il - 6增加体内

探索mir - 181 b的作用在高频的炎症,我们调查是否mir - 181 b在高频体内调节炎症。心力衰竭大鼠模型建立的腹腔内注射ISO(1毫克/公斤体重)每日一个月和三个月,而诱发心衰的早期阶段和先进的高频,分别。经过一个月的连续腹腔内注射,每只老鼠被超声心动图检查。尽管稀释的心无法观察到(17),著名的心脏肥大,心力衰竭的早期表现,出现了。与ISO组与对照组相比,治疗一个月显示心室壁(增加数据2(一个)和2 (b))。在这个阶段的高频,TNF的表达α、il - 1、il - 6在大鼠心脏组织在与对照组没有显著变化( ;数据3 (c)- - - - - -3 (e)和3(我))。具体来说,mir - 181 b的表达下调43%统计( ;图3(一个))。

我们进一步研究了大鼠与ISO治疗三个月。与老鼠注射生理盐水车相比,老鼠注射ISO扩张心脏室(数字2(一个)和2 (c)),减少左心室射血分数(EF) ( ;图2 (d)),增加左心室舒张期内径(LVEDD) ( ;图2 (e))。有趣的是,与对照组相比,实时定量PCR (qPCR)结果表明,mir - 181 b的表达在高频组表达下调约56% ( ;图3 (b)),而TNF的表达α,il - 1β,il - 6显著增加( ;图3 (j))。和免疫印迹显示相似的结果( ;数据3 (f)- - - - - -3 (h))。这些发现集体强调mir - 181 b的干扰作用在高频炎症。此外,mir - 181 b的表达变化upregulation前促炎细胞因子的过程中高频表明其有用性心力衰竭的早期诊断的生物标志物。

3.4。mir - 181 b抑制LPS-Induced体外促炎细胞因子的表达

我们首先分析了mir - 181 b的表达在新生儿心肌细胞培养与有限合伙人通过定量实时聚合酶链反应3小时。LPS刺激toll样受体4 (TLR4)和诱发至关重要的促炎细胞因子的释放18]。为了应对治疗,mir - 181 b的表达下调( ;图4(一))。接下来,我们调查是否mir - 181 b的过度表达可以抑制LPS诱导的炎症反应在体外条件下。mir - 181 b模拟,microrna的消极的控制,mir - 181 b抑制剂,microrna的抑制剂负控制转染到新生儿心肌细胞。24小时后mir - 181 b模拟转染,mir - 181 b表达式是有效提升和持续48小时(数据没有显示)。培养新生儿心肌细胞分为六组:控制、有限合伙人,有限合伙人+ mir - 181 - b,有限合伙人+ microrna的消极的控制,有限合伙人+ mir - 181 - b抑制剂,有限合伙人+ microrna的抑制剂-控制。同意这些结果,LPS诱导TNF的表达α,il - 1β在培养的心肌细胞,il - 6,而cotransfection mir - 181 b显著降低这种感应效果( ;数据4 (b)- - - - - -4 (d))。此外,在mir - 181 b抑制剂的存在,这些蛋白表达高于LPS组( ;数据4 (b)- - - - - -4 (d))。这些数据表明mir - 181 b的抑制作用在心肌细胞炎症的规定。

4所示。讨论

我们的研究发现,mir - 181 b的表达在心力衰竭患者的血清衰减,这是与hsCRP水平负相关。我们证明了mir - 181 b表达减少高频体内的早期阶段。支持,我们的数据表明,mir - 181 b的抑制作用在炎性细胞因子介导的炎症。

在病理过程中,microrna释放进入血液循环,非常稳定的等离子体(19]。在高频,各种循环微rna表达特异表达。Akat et al。20.)报道,mir - 208 a的循环水平,mir - 208 b, mir - 499在晚期心力衰竭患者高于健康对照组。miR-21是profibrotic microrna的和相关的急性心肌梗死(21,22]。在我们的研究中,upregulation miR-21 ICM-induced HF患者的血清浓度可能部分归因于上述因素。矛盾的是,循环miR-21表达式在DCM组降低,突显出一种新颖的关键作用在DCM需要进一步探索。

值得注意的是,我们发现mir - 181 b的循环表达式是减少DCM患者,ICM-induced高频和证明,mir - 181 b与hsCRP循环水平成负相关的关系。ROC曲线分析显示诊断mir - 181 b的性能区分DCM和ICM-induced HF患者和健康对照组,分别。这些数据表明,mir - 181 b可能作为一种生物标志物反映高频的过程。小分子核糖核酸可以作为潜在的各种疾病的生物标记物,包括高频(20.),mir - 181 b的效用作为高频生物标志物仍需加倍调查。

先前的研究表明,miRNA-mediated效果取决于特定的细胞类型和细胞上下文(23,24]。mir - 181 B被确认为调节B细胞分化,促进细胞毒性T细胞的成熟25]。事实上,mir - 181 b已经被发现在许多癌症,包括乳腺癌、胰腺癌和胆囊癌症、多形性成胶质细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病(25- - - - - -29日]。此外,一些研究显示,mir - 181 b可以抑制血管炎症和动脉粥样硬化的发生和发展13,30.]。然而,很少有研究mir - 181 b的影响高频的进展。

炎症参与心力衰竭的恶化。炎症介质的组件包括TNF -α和家庭il - 1和il - 6的家人,这是当前研究的重点3]。先前的研究已经证实,这些促炎细胞因子可以表达的所有有核细胞类型驻留在心肌,包括心肌细胞(31日]。超表达的细胞因子级联导致心力衰竭进展(3]。如前所述,调制的促炎细胞因子可能导致高频的提高。

我们诱发心衰的早期阶段和先进的高频ISO每天腹腔注射在大鼠1个月和3个月的时期。mir - 181 b表达下降了43%时显著的心脏肥大出现但没有心脏稀释的迹象。在此期间,促炎细胞因子的表达没有增加。尽管如此,ISO管理三个月后,mir - 181 b的表达下调了56%,而肿瘤坏死因子的表达式α,il - 1β,il - 6增加大鼠心脏组织。这些数据表明它作为早期诊断的生物标志物应用高频。此外,它还强调了潜在相关性mir - 181 b和促炎细胞因子(TNF -α、il - 1和il - 6)的高频。

体外,mir - 181 b的表达下调在培养新生儿心肌细胞处理有限合伙人为3小时,而过度mir - 181 b抑制LPS-induced炎症反应。促炎细胞因子的表达,如肿瘤坏死因子-α、il - 1和il - 6增加了LPS组和mir - 181 b抑制剂组,而mir - 181 b模拟组降低。进一步说明了mir - 181 b调节心肌细胞的炎症。在炎症条件下,mir - 181 b可能对心肌细胞产生一种保护作用。此外,mir - 181 b报道调节血管炎症通过直接针对importin -α3、抑制其下游NF -κB信号通路在体外和体内。Importin -α3是一个蛋白质的核运输所需NF -κB (32]。然而,mir - 181 - b和炎症的机制在高频尚未完全阐明。在目前的研究中,我们利用基因预测网站(TargetScan PicTar,米兰达),发现TNF -α、il - 1和il - 6是mir - 181 b的潜在目标。上述信号通路可能导致mir - 181 b的进一步调查相关信号通路在心脏的炎症。

然而,这项研究有一些局限性,需要注意。首先,尽管目前的研究表明,mir - 181 b表达式表达下调的高频体内的早期阶段,和mir - 181 b在体外抑制促炎细胞因子,它仍然是未知是否过度mir - 181 b体内可以达到同样的效果。第二,唾液正变得越来越受欢迎的作为一个潜在的诊断工具由于其优点例如无创性,无痛,效率和成本33]。mir - 181 b表达式在心力衰竭患者的唾液可以在进一步的研究中发现与炎症和验证其相关性,找到一个新的高频的无创性诊断方法。

5。结论

总之,我们的研究证明了mir - 181 b表达式表达下调在心力衰竭的早期阶段,它也是负相关与心力衰竭患者的血清hsCRP水平,表明mir - 181 b可以作为高频循环生物标志物。此外,我们的研究表明,mir - 181 b体外抑制促炎细胞因子表达式,表明mir - 181 b可能是一个新的治疗目标在心力衰竭治疗炎症。和策略旨在恢复mir - 181 b表达可能为其提供一种全新的治疗方法在高频限制炎症可能有助于改善心力衰竭的预后。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Hongxiao杨和莉娜掸了同样的工作。

确认

这项工作是支持部分由中国国家自然科学基金(批准号81271676)和专门资助科研项目的哈尔滨医科大学第四附属医院(批准号HYDSYTB202001)。作者感谢中心实验室心内科从哈尔滨医科大学第一附属医院提供一个测试网站和必要的设备。

引用

1. 答:a . Kelkar j·巴特勒,e . b . Schelbert et al .,”机制导致缺血性的发展和非缺血型扩张型心肌病:可能调节干细胞的旁分泌活动的影响,“美国心脏病学会杂志》上,卷66,不。18日,第2047 - 2038页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. d .科比,l·贝克尔,j·理查森et al .,“心脏衰竭在转基因小鼠心肌肿瘤坏死因子的表达式α”,循环,卷97,不。14日,第1381 - 1375页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. s . a .迪克和美国Epelman慢性心脏衰竭和炎症:我们知道什么?”循环研究,卷119,不。1,第176 - 159页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 美国范Linthout和c . Tschope”Inflammation-cause或心脏衰竭或两者的结果?”当前心衰报告,14卷,不。4、251 - 265年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. a . m . a . Mingels和d . m . Kimenai“心脏疾病的生物标志物与性有关的方面,”实验医学和生物学的发展卷,1065年,第564 - 545页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j·李,“生物银行应该如何收集biosamples临床应用?20年biomarker-related发表和专利趋势分析”,Osong公共卫生和研究视角,9卷,不。3、105 - 111年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d。马拉默德。“唾液作为诊断液,”北美的牙科诊所,55卷,不。1,第178 - 159页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g .伊索拉a . Polizzi a . Alibrandi r·c·威廉姆斯和r . Leonardi”独立影响牙周炎和心血管疾病的高可溶性urokinase-type纤溶酶原激活物受体(suPAR)的水平,”牙周病学杂志》,卷92,不。6,896 - 906年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. g .伊索拉a . Polizzi a . Alibrandi r·c·威廉姆斯和a . Lo Giudice”分析galectin-3水平作为冠心病风险的来源在牙周炎,”牙周研究期刊》的研究卷,56号3、597 - 605年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. y D 'Alessandra, p . Devanna f . Limana et al .,“循环microrna是新的心肌梗死和敏感的生物标志物,”欧洲心脏杂志》上没有,卷。31日。22日,第2773 - 2765页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. r . y . Hammouz d . KołatŻ。Kałuzińska、大肠Płuciennik和a . k . Bednarek”小分子核糖核酸:他们的角色在转移、血管生成和潜在的生物标志物在膀胱癌效用,”癌症,13卷,不。4 p。891年,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. r·米尔i Elfaki: Khullar et al .,“角色选择microrna作为心血管疾病的诊断和预后的生物标记物,包括冠心病、心肌梗塞,动脉粥样硬化,”心血管疾病发展和杂志》上,8卷,不。2,p。22日,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p .太阳,l . Li y z刘et al .,”米尔- 181 b调节动脉粥样硬化炎症和血管内皮功能通过切口1信号通路,”欧洲医学和药理科学审查,23卷,不。7,3051 - 3057年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. p . Ponikowski a . a . Voors s·d·安加et al .,“2016年ESC指南急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗:工作组的诊断和治疗急性和慢性心力衰竭的欧洲心脏病学会(ESC)开发的特殊贡献心力衰竭协会ESC (HFA),“欧洲心脏杂志》上,37卷,不。27日,2129 - 2200年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. y·m·平托,p . m .艾略特·e·Arbustini et al .,“建议修订扩张型心肌病的定义,运动功能减退的non-dilated心肌病,及其对临床实践的影响:ESC的立场声明心肌和心包疾病,工作组”欧洲心脏杂志》上,37卷,不。23日,第1858 - 1850页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 通用Felker、l·k·肖和c·m·奥康纳“缺血性心肌病的标准化定义用于临床研究,“美国心脏病学会杂志》上,39卷,不。2、210 - 218年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m . Oyamada h . y . Oyamada木宫本茂,h . Ohshika和m . Mori”表达、磷酸化和本地化的联接蛋白43和差距,联接的细胞间通讯建立同步收缩期间培养的新生大鼠心肌细胞,”实验细胞研究,卷212,不。2、351 - 358年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. w . c . y . c . Lu叶,p . s .大桥“有限合伙人/ TLR4信号转导通路,细胞因子,42卷,不。2、145 - 151年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 陈x、y Ba和l .马”特性的小分子核糖核酸血清:小说类的生物标志物的诊断癌症和其他疾病,”细胞研究,18卷,不。10日,997 - 1006年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. k . m . Akat d . Moore-McGriff p Morozov et al .,“比较RNA-sequencing分析心肌和循环小rna在人类心脏衰竭和效用作为生物标记,”美国国家科学院院刊》上,卷111,不。30日,第11156 - 11151页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 苏x h .郭赵,h . et al .,“miR-21调节,促进纤维化和阻塞G2 / M在辐照鼠心脏成纤维细胞,”PeerJe10502条,卷。8日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c·h·陈郑胜耀Hsu) c . c .赵和美国低浓缩铀,“MicroRNA-21介导的保护作用cardiomyocyte-derived条件培养液对改善心肌梗死大鼠,”细胞,8卷,不。8,935年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a . m . Cheng m . w . Byrom补充道:j .谢尔顿和l·p·福特“反义抑制人类microrna和适应症的microrna在细胞生长和凋亡的参与,“核酸的研究,33卷,不。4、1290 - 1297年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. x, y, j .杨l .徐和c,“船只miR-221/222特异性的影响:分子机制和治疗应用程序中,“分子和细胞心脏病学杂志》上,52卷,不。1,第255 - 245页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m . Di马可·s . Veschi p Lanuti et al .,“增强表达mir - 181 - B CLL的B细胞提高抗肿瘤细胞毒性T细胞反应,”癌症,13卷,不。2,p。257年,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m . Taha n . Mitwally a . s .苏和e·尤瑟夫”mir - 141诊断和预后方面的潜在应用,mir - 181 - b1和miR-23b乳腺癌,”国际分子科学杂志》上,21卷,不。22日,第8589页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 李a, c . g . Liu邵,x, x,和j·李,“等离子mir - 181 b的诊断价值,mir - 196 a,在胰腺癌和mir - 210组合,”胃肠病学研究和实践卷,2020篇文章ID 6073150, 6页,2020。视图:谷歌学术搜索
28. 徐j . k . Wu黄t . et al .,“微- 181 b区块gensenoside Rg3-mediated肿瘤抑制胆囊癌通过促进自噬流量通过CREBRF / CREB3通路,”美国转化研究杂志》上,11卷,不。9日,第5787 - 5776页,2019年。视图:谷歌学术搜索
29. j .阴z Shi, w·魏et al .,”米尔- 181 b抑制多形性成胶质细胞瘤的生长通过抑制SP1-mediated葡萄糖代谢,”癌细胞国际,20卷,不。1,p。69年,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. k . Di Gregoli n n穆罕默德Anuar, r·比安科et al .,“微- 181 b通过监管控制动脉粥样硬化和动脉瘤TIMP-3和弹性蛋白,”循环研究,卷120,不。1,49 - 65年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a . Saraf a . Rampoldi m .曹国伟et al ., TNF -“功能和分子的影响α对人类iPSC-derived心肌细胞。”干细胞研究52卷,102218页,2021。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. x太阳,b . Icli a·k·瓦拉et al .,“微- 181 b调节NF -κB-mediated血管炎症。”《临床研究杂志》上,卷122,不。6,1973 - 1990年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. d .萨普克塔t . m . Søland h . k . Galtung et al .,“COVID-19唾签名:诊断和研究机会,”临床病理学杂志,卷74,不。6,344 - 349年,2020页。视图:谷歌学术搜索

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