Angptl4通过PPAR途径衰减了抗真菌的心房颤动和纤维化的小鼠

抽象的

心房颤动（AF）是临床实践中更重要的心律失常，炎症和纤维化是其中央病理机制。本研究旨在调查血管生成素的4（AngptL4）对血管紧张素II-（Ang II-）诱导的AF及其相关病理生理机制的影响。将C57BL / 6J小鼠随机化并分为三组：对照组，Ang II组和Angptl4组（Ang II与Angptl4处理）。将小鼠与Ang II（2000 ng / kg / min）注入，并施用重组人安粉屑（Rhangptl4,20）给药 μ.g / kg / day）3周。在心房心肌中的Masson的血管染色中评价纤维化。IL-1的mRNA水平β，使用实时QRT-PCR测量IL-6，胶原I和胶原III。PPAR的蛋白质水平α.，PPAR.γ.Western blotting检测CPT-1和SIRT3。与对照组相比，注入Ang II的小鼠表现出AF的心电图特征，angptl4处理小鼠的这种作用明显减弱。ANGPTL4还逆转了Ang II小鼠心肌细胞凋亡、炎症、间质胶原组分和胶原基因表达的增加。机制上，ANGPTL4抑制几种脂肪酸代谢相关蛋白的激活，包括PPARα.，PPAR.γ.和CPT-1，以及心房组织中SIRT3蛋白的表达。总之，Angptl4通过SIRT3，PPAR中的调节衰减Ang II诱导的AF和心房纤维化α., PPARγ.信号通路。

1.介绍

心房颤动(房颤)是一种持续性心律失常，起源于异常的心房基质，有多种诱发因素，如心力衰竭、糖尿病、高血压等[1］.心房颤动的发病机制复杂。心房纤维化是房颤心房结构的重要病理特征，与其发生和维持密切相关[2］.可以在动物模型的心房组织的细胞外基质（ECM）中观察到增加的心房纤维化和心力衰竭的病例活组织检查[3.，4］.心房纤维化的主要表现就是ECM重塑。不仅ECM提供了心肌细胞稳定的支撑和维持心肌细胞结构的稳定性，而且对心肌细胞之间的信号传导具有重要作用[5］.因此，心房纤维化是AF的关键病理过程，减少心房纤维化可以有效地抑制动物模型中AF的易感性[6］.目前，房颤迫切需要预防心房纤维化的治疗策略，但其具体机制尚不清楚。

Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4)是一种受PPAR调控的分泌蛋白γ.在禁食条件下影响脂质代谢。最近的研究表明，Angptl4可以调节肿瘤发生，血管生成，血管渗透性，脂质代谢，葡萄糖，能量稳态，细胞分化，伤口愈合，炎症反应和氧化还原反应。禁食，缺氧，妊娠，哺乳期和脂肪细胞分化等生理条件导致安普薄膜表达的上调。此外，已显示慢性热量限制，短期体温过低，缺乏卡路里饮食，高脂肪高能量饮食和游离脂肪酸，以增加血浆Angptl4浓度。通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，Angptl4可以在脂质代谢中发挥重要作用，该脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性负责将血浆甘油三酯（Tg）水解成游离脂肪酸[7］.早期研究表明，ANGPTL4过表达降低LPL活性，增加循环甘油三酯水平。

相反，angptl4缺陷小鼠血浆LPL活性增加，血浆甘油三酯水平降低。因此，针对ANGPTL4的抗体显示小鼠循环TAG降低[8］.值得一提的是，房颤患者有显著高甘油三酯水平[9]，这表明ANGPTL4对血浆甘油三酯降低效果可能有助于减少房颤的风险。一些研究表明ANGPTL4与心血管疾病危险因素的增加有关，并可能作为预防心血管疾病的潜在治疗靶点。例如，血浆ANGPTL4水平已被用来预测心血管事件的风险[7］.ANGPTL4对心血管损伤也有保护作用。甘油三酯被水解成游离脂肪酸，为心肌提供能量。过量的游离脂肪酸可引起心肌细胞死亡。游离脂肪酸可通过激活PPAR抑制LPL，保护心肌β/δ.并诱导Angptl4表达[10.］.同时，ANGPTL4过表达可改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，提示ANGPTL4可增强胰岛素的敏感性。胰岛素抵抗与新发房颤的高风险相关联。然而，ANGPTL4的AF和相关机制的作用仍然大多是未知的。

该研究测试了Angptl4可以防止血管紧张素II-（Ang II-）诱导的小鼠模型中的心房重塑和纤维化，潜在地通过调节脂肪酸代谢信号通路。

2。材料和方法

2．1.动物和治疗

雄性C57BL/6小鼠(8周龄)用渗透微型泵灌注生理盐水或Ang II (2000ng /kg/min) 3周。重组人ANGPTL4 (rhANGPTL4, 20μ.G / kg）（HY-P7507，MCE，Burlington，NJ，USA）甘蓝型每天一次注射一次3周。本研究经过上海浦东镇宇医院的动物护理和使用委员会批准。该指南进行了所有实验程序，用于实验和使用实验动物（NIH出版号.85-23，1996年订正）。

2.2。心律失常诱导和持续时间

给予ANGPTL4 3周后，腹腔注射1%戊巴比妥钠麻醉小鼠，八极导管经颈静脉至右心房记录心电图。在Ang II输注结束时，将食道起搏器电极插入靠近心房的食道，使其能够捕捉心房心电图。然后，将起搏器电极的输出端与精神药理学电子刺激器连接。设置刺激器参数(电压:20 V;当前:4马;波长:6 ms;间隔:20 ms)。然后对小鼠进行心内起搏。以5分钟为间隔刺激小鼠10秒，测定AF诱导率。在小鼠窦性心律恢复后再进行下一次刺激。 When the typical atrial fibrillation wave appeared in the ECG of mice, the F wave accompanied by the P wave disappeared. The RR interval appeared irregular; it could be considered atrial fibrillation. The RR interval changes, QRS interval, and QT interval were observed and analyzed before and after intracardiac pacing.

２.３.组织病理学检查及免疫组化

所述ANGPTL4给药后超过3周，小鼠用戊巴比妥钠麻醉，断头，心房组织用4％多聚甲醛进行4小时，石蜡包埋，并切成串联部分（厚度为4 μ.m）。将组织安装在正电荷的载玻片上，并在二甲苯中脱硅氧烷化并再水化。用苏木精 - 曙红，马隆的血清族染色，或与多克隆抗小鼠兔抗 -α.-SMA抗体（AB5694; ABCAM，Bristol，UK）在37℃下进行20分钟，然后是生物素化的HRP缀合的二抗。幻灯片被洗涤并染色。从每个样品（×200放大率）的十个随机字段拍摄图像，并通过ImageJ进行分析。

2.4。实时定量PCR（RT-QPCR）

用TRizol (Invitrogen, USA)从小鼠心房组织中提取总RNA，并逆转录为互补DNA (cDNA)。采用SYBR Green试剂(TaKaRa，日本)在ABI Prism 7700 Real-Time PCR系统(Applied Biosystems，美国)中进行RT-qPCR扩增mRNA。引物序列如下:ANGPTL4(正向:5 ' -GAG GTC CTT CAC AGC CTG CA-3 ';反向:5 ' - TGG GCC ACC TTG TGG AAG AG-3 ');il - 1β（正向：5'-GCA ACT GTT CCT GAA CTC AAC T-3';反向：5'-ATC TTT TGG GGT CCG TCA ACT-3'）;IL-6（正向：5'-GTT TTC TGC AAG TGC ATC ATC G-3'; IL-6反向：5'-GGT TTC TGC AAG TGC ATC ATC G-3'）;胶原I（正向：5'-GGA CAC TAC TGG ATC GAC CTA AC-3';反向：5'-CTC ACC TGT CTC CAT GTT GCA-3'）;胶原蛋白III（正向：5'-CTA CCT TGC TCA GTC CTA TGA GTC TAG A-3';反向：5'-TCC CGA GTC GCA GAC ACA TAT-3'）;和GAPDH（正向：5'-ACT CCA CTC ACG GCA AAT TC-3';反向：5'-TCT CCA TGG TGG TGA AGA CA-3'）。实验一式三份进行。2-ΔδCt法计算mRNA表达。GAPDH mRNA作为内对照。

2.5。Western Blotting.

小鼠左心房用含有蛋白酶抑制剂鸡尾酒(1:10 0,Sigma)的RIPA裂解缓冲液(P0013 B, Beyotime Biotechnology, China)均质。总蛋白(50μ.G）用10％SDS-PAGE凝胶分离，然后将分离的蛋白质转移到PVDF膜上。将膜用5％脱脂牛奶封闭，并在4℃下对抗Angptl4（1：200; AB196746，ABCAM），PPAR，对初级抗体进行过夜过夜。α.（1：200; SC-398394，Santa Cruz），PPARγ.(1 : 200; sc-7273, Santa Cruz); CPT-1 (1 : 500; ab234111, Abcam), SIRT3 (1 : 200; ab246522, Abcam), andß.-actin (1 : 1000; ab8226, Abcam), followed by incubation with HRP-conjugated secondary antibody. Protein bands were visualized using Enhanced Chemiluminescence Plus (Millipore, MA, USA). Relative expression of proteins was normalized toß.-Actin。

2.6。统计分析

数据以至少三个独立实验的平均值±标准差(SD)表示。所有统计分析均使用SPSS软件(version 20.0, SPSS, Inc.， USA)进行。各组间的差异采用单因素方差分析进行检验。< 0.05为差异有统计学意义。

3.结果

3.1。Angptl4衰减Ang II诱导的AF

为了研究Angptl4在AF中的表达，我们测量了盐水注入和Ang-II注入小鼠中的Angptl4水平。与盐水注入的小鼠相比，Ang-II注入的小鼠在左心房中显示出显着上调的Angptl4 mRNA和蛋白质表达（图1(一)- - - - - -1 (c))．为了探讨Angptl4在调节AF的作用中的作用，心电图记录在与Ang II的小鼠中，有或没有重组人的Angptl4（20 μ.g / kg /天）。每组给每只小鼠的电刺激10次，每组有200次。Ang II组成功的AF剧集数量为153次，Angptl4组中的68次。因此，Angpt14降低了小鼠中的AF的Ang II触发的诱导性（Ang II组：76.5％; Angptl4组：34.0％）。对照组没有心房颤动。在经疗法的快速心房起搏后，AF组的小鼠显示出典型的心房颤动攻击，P波用不同的RR间隔替换P波。虽然对照组显示窦性心律，包括P波和相同的RR间隔（图1 (d))．食管快速心房起搏后，ANGPTL4组心率较Ang II组明显下降，RR间期较高(图)1 (e))和较低的QRS间隔(图1（f）)和QT间期(图1（g）)．

３．２．ANGPTL4可减轻Ang ii诱导的炎症和细胞凋亡

HE染色，以评估ANGPTL4对炎症的影响和凋亡心房组织进行组织学病变。ANGPTL4衰减的血管紧张素Ⅱ输注从而诱发在小鼠的心房组织的炎性细胞浸润增加（图2(一个))．此外，TUNEL染色显示，在WT小鼠中的血管紧张素Ⅱ诱导的心房凋亡ANGPTL4处理的小鼠降低（图2 (b))．定量分析表明，在Ang II组中，Angptl4组中的Tureel阳性细胞显着较低（图2（c）)．因此，mRNA的2种促炎细胞因子的水平，IL-1β和IL-6，显着降低了Angptl4组而不是Ang II组（图2（d）和2（e）)．

3.3。Angptl4衰减Ang II诱导的心房纤维化

血管紧张素Ⅱ治疗显著增加心房纤维化面积，而这一效果得到显着通过ANGPTL4（图衰减3（a）)．此外，免疫组化显示ANGPTL4明显减弱Ang ii诱导的数量增加一个心房组织中- sma阳性的肌成纤维细胞(图3（b）)．Ang II增加了小鼠心房组织中I型胶原和III型胶原mRNA的表达，但ANGPTL4处理后这两种纤维化标志物的表达明显降低(图)3（c）和3（d）)．

3.4。Angptl4调节与脂肪酸代谢相关的蛋白质的表达

进行蛋白质印迹以测量PPAR的蛋白质水平α.，PPAR.γ.，cpt-1和sirt3（图4（a）)．Ang II输注降低了PPAR中的蛋白质表达α.，PPAR.γ.，CPT-1和SIRT3，这表明脂肪酸代谢受损涉及心房纤维化的过程。与单独用Ang II输注的小鼠相比，具有Ang II和Angptl4 CoTreatment的小鼠在心房组织中显示出这些蛋白质的显着较低水平（图4（b）- - - - - -4（d）)．

4。讨论

本研究首先展示了Angptl4治疗在ang II注入心房组织中的保护作用。Angptl4 mRNA和蛋白质表达在Ang-II注入小鼠的心房组织中降低。Ang II增加了AG易感性和心房纤维化，并且AngptL4显着减弱了心律失常，纤维化，炎症和心房组织细胞凋亡的增加。潜在机制可以与抑制多个信号蛋白，例如PPAR相关联α.，PPAR.γ.、CPT-1和SIRT3。综上所述，我们首次证明ANGPTL4在Ang ii诱导的AF中是一个潜在的保护分子。

该研究推测了Angpt14是心房颤动的保护因子，如通过Ang-II注入的小鼠和Angptl4对ang II输注对小鼠的异常心脏测图变化的抑制作用的降低的表达和抑制作用。这些结果符合我们之前的研究，显着降低了AF患者中观察到的血清AngptL4，并与心脏肥大，氧化应激和炎症相关[11.］.异常脂肪酸代谢是心房颤动的必要促进因素。脂肪酸结合蛋白3（FABP3）的表达，编码脂肪酸输送的基因，在AF患者的心房组织中降低[12.］.此外，房颤患者的饱和脂肪酸水平增加。它们降低了多不饱和脂肪酸水平，这可能与炎症的增强有关，提示游离脂肪酸水平可能在AF的发生和进展中发挥重要作用[13.］.一系列研究证实，Omega-3多不饱和脂肪酸（N-3 PUFA）在AF中具有抗心律失常作用，并且相关机制包括电生理，抗炎和抗灰度作用[14.］.ANGPTL4也可以在人体实验对象中被omega-3长链脂肪酸强烈诱导[15.］.结果表明，ANGPTL4可能是多不饱和脂肪酸抗心律失常作用的中介，我们的研究在Ang II诱导的体内AF模型中证实了这一假设。

本研究表明，ANGPTL4可逆转Ang ii诱导的心房炎症、凋亡和纤维化。Ang II是房颤的促发因子，可刺激心房纤维化和炎症，从而增加房颤诱导率[16.］.炎症与心房颤动的病理生理学有关，过度炎症介质扩散到心房组织，改变其结构和电特性[17.］.Angptl4还显示出效率的抗炎作用。Angptl4治疗增加了心肌梗死动物模型中的抗炎巨噬细胞，明显改善了心功能[18.］.我们的结果显示两种促炎细胞因子的mRNA表达，包括IL-1β和IL-6，在具有Angptl4给药的小鼠的心房组织中降低。心房纤维化也是AF的基本病理学作用子，并导致用ECM组织和成纤维细胞替换死心细胞，从而损害心房组织的电导[19.］.最近的数据表明，Angptl4可以抑制去邻肾素诱导的心肌细胞肥大，这是心肌重塑的另一个特征[20.］.在这里，我们的结果表明，与单独的angi II的小鼠相比，Ang II和Angptl4的小鼠显着抑制了心房纤维化和增加的表达一个-SMA, I型胶原蛋白，III型胶原蛋白。因此，这些结果为ANGPTL4在AF中的保护作用提供了一种新的机制。我们的研究结果也证实了之前的报道，ANGPTL4通过抑制成纤维细胞瘢痕相关胶原的生成ß.-catenin-ID3通路(21.］.这些通路是否与ANGPTL4在心房纤维化中的抑制作用有关尚不清楚，值得进一步研究[22.］.

我们的研究表明，与脂肪酸代谢相关的蛋白质表达，例如PPARα.，PPAR.γ.和CPT-1，患有Angptl4的小鼠中较高。通常，脂肪酸是心脏功能的主要典型能源。相比之下，在病理条件下，心肌将能源从脂肪酸转化为葡萄糖，从而减少能量供应[23.］.PPAR.α.是脂肪酸氧化的主要转录调节剂，而PPARγ.可通过脂质代谢调节基因表达[24.］.PPAR.α.涉及调节心肌代谢，并通过内心脂质代谢的调节与AF的衰减有关[25.，26.］.

此外，降低血清PPARγ.在老年AF患者中观察到[27.[这表明它是AF的潜在目标。PPAR.γ.激活剂可以通过促进心房细胞存活率来减少AF易感性[28.]抑制因糖尿病，高血压，心肌梗塞和心力衰竭而引起的患有几种风险因素引起的心肌纤维化[29.］.PPAR.α.和PPAR.γ.也转录ANGPTL4基因的活化剂和表达[30.］.PPAR -α./ Angptl4途径介导高葡萄糖诱导的心脏微血管内皮细胞中内皮屏障[31.］.然而，似乎PPAR之间存在相互规定α.和ANGPTL4，因为ANGPTL4也调节PPARα.［20.］.该证据表明，Angptl4可能通过PPAR的调节减轻心房纤维化α.及其下游目标CPT-1。我们的结果还表明，AngptL4抑制了SIRT3蛋白的表达。SIRT3涉及通过ROS-TGF-抑制Ang-II诱导的心肌纤维化β1途径[32.］.此外，SIRT3还通过调控心肌梗死后细胞凋亡和心肌纤维化ß.-catenin / PPAR.γ.信号通路(33.］.这可以解释为什么ANGPTL4也下调PPAR的表达γ.在AF小鼠的心房组织中。

这项研究有一些局限性。首先，ANGPTL4在AF小鼠心房组织的表达是未知的。无论是血管紧张素Ⅱ调制，ANGPTL4需要进一步研究，ANGPTL4的表达也应临床样品，包括血清和房颤患者切除心肌组织中进行验证。其次，在中心外膜脂肪组织的脂肪酸代谢的变化应进行调查，心房纤维变性和炎症密切相关。

总之，通过抑制心房炎症和纤维化，Angptl4给药可减少对AF的易感性。Angpt14的潜在机制可以与抗脂肪酸代谢的致抗Ang II诱导的变化相关。PPAR.α.，PPAR.γ.和SIRT3是Ang ii诱导小鼠心房组织中ANGPTL4的主要下游通路蛋白。本研究提示，ANGPTL4对伴有高血压等疾病的房颤有潜在的临床价值。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

利益冲突

作者声明与其他人或组织没有利益冲突。

作者的贡献

西朱进行实验并写了稿件;晓刚张表演实验并分析了数据;新鹏聪进行实验;罗宁朱有助于统计分析;中平宁构思了这个想法和设计和监督了这项研究。西朱和小刚张同等贡献了这项工作。

致谢

这项工作得到了浦东新区科技委员会研究项目（PKJ2019-Y40），浦东新区健康委员会的临床高原纪律（授予NO.PWYGY2018-03），以及纪律建设的关键专业上海卫生委员会项目（授予号ZK2019B25）。

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