伴有广泛的慢性淋巴细胞白血病复发慢性移植物抗宿主病后同种异体造血干细胞移植成功治疗对于口腔Venetoclax

文摘

一个中年绅士,被诊断出患有高风险慢性淋巴细胞白血病(CLL), Rai四期,比奈C德尔(17 p)和德尔(q) 13日接受同种异体haematopoeitic干细胞移植(allo-HSCT)从人类白细胞抗原(HLA)相同的妹妹。病人开发广泛的皮肤,口腔,和肝脏慢性移植物抗宿主病(GVHD)要求他克莫司,霉酚酸酯(MMF)和强的松。在七月allo-HSCT后,患者全身症状,右颈部淋巴结病,脾肿大、pancytopaenia,和高乳酸脱氢酶(LDH)。研究骨髓,immunophenotyping (IP),染色体分析和磁共振扫描证实慢性淋巴细胞白血病复发无级变换的证据或淋巴增殖性疾病(PTLD)具有重要的意义。撤军的免疫抑制剂(是)皮肤和肝脏移植物抗宿主病恶化。化疗并不是一个合适的治疗方案针对免疫缺陷。病人接受体外光(ECP)最终治疗广泛的慢性移植物抗宿主病,和最小有效剂量逐渐锥形。慢性淋巴细胞白血病复发是成功治疗口服venetoclax通过一个富有同情心的药物项目。这种情况下强调挑战在管理复发慢性淋巴细胞白血病和graft-versus-leukaemia损失(GVL)效应,尽管广泛的慢性移植物抗宿主病。Venetoclax小说是一个有效,同时口服剂allo-HSCT后慢性淋巴细胞白血病复发。

1。介绍

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是最常见的成人白血病,它仍然是一个无法治愈的恶性肿瘤与传统chemoimmunotherapy [1]。大约有80%的慢性淋巴细胞白血病患者细胞遗传学异常检测荧光原位杂交(鱼)2]。高风险的细胞遗传学检测非常重要,因为它是与先进的疾病有关,化疗抵抗,伪劣生存。到目前为止,有三个新的口服途径抑制剂(3)批准的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病:布鲁顿的激酶抑制剂,ibrutinib [4)、磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)抑制剂,idelalisib [5),b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)抑制剂,venetoclax [6,7]。然而,它是昂贵的,而不是在公立医院广泛使用。同种异体haematopoeitic干细胞移植(allo-HSCT)仍然是唯一的治疗方法与治疗相关的潜在但nonrelapsed高死亡率(全国抵抗运动)8,9]。因此,只有选择高风险的疾病患者应考虑为同种异体移植物。这些可怜的预后标志物包括德尔(p) 17日,TP53突变,德尔(11问),复杂的细胞遗传学异常,不突变IgVH基因(10- - - - - -12]。显著的改善患者的结果已经通过降低强度调节(RIC) allo-HSCT慢性淋巴细胞白血病患者。有更少的毒性和骨髓相比全国抵抗运动调节(MAC) (13- - - - - -16]。慢性淋巴细胞白血病是一种恶性肿瘤反应的的graft-versus-leukaemia (GVL)的影响,和GVL活动已经在一些研究报告使用RIC方案。完整的反应和疾病间隙后成功演示了供者淋巴细胞输注(DLI)给持久混合嵌合(17,18]。此外,发病后慢性移植物抗宿主病(GVHD)里克allo-SCT明显与转换从微小残留病(MRD)检测无法觉察的状态。虽然总体结果明显改善使用RIC allo-HSCT对于高风险的慢性淋巴细胞白血病患者,35 - 50%的患者仍将经历疾病复发(15,16]。复发具有重要的成功可能是由免疫抑制剂(是)撤军,DLI,联合化疗,DLI或临床试验涉及小说代理。allo-HSCT后复发疾病患者的数据是有限的,因为大多数临床试验排除这个子集的病人从招生。在本病例报告中,我们描述一个具有挑战性的复发的慢性淋巴细胞白血病,尽管广泛的慢性移植物抗宿主病治愈口腔venetoclax。有显著的改善皮肤,口腔,和肝脏移植物抗宿主病后体外光(ECP)治疗。有些是锥形成功GVHD的最小有效剂量没有恶化。

2。病例报告

一位45岁的绅士与任何已知的疾病向医院为期两周的历史发热、贫血症状,腹胀,多个各项检验。完整的血细胞计数显示白细胞增多 血红蛋白2.5 g / dL / L,血小板 / L。乳酸脱氢酶(LDH)是747 U / L ( U / L),库姆斯的测试是负面的。结合珠蛋白测试没有在医院里。外周血电影显示96%小成熟的淋巴细胞,4% prolymphocytes,大量涂抹细胞。骨髓涂片报道hypercellular骨髓淋巴球增多。淋巴细胞是中小规模成群染色质和不显眼的核仁。immunophenotyping (IP)显示,58%的淋巴细胞表达CD19 +、CD5 + CD23 + CD25 + FMC7和λ的限制。有17个p13.1和13 q14.2删除从鱼的分析。电脑断层摄影的颈、胸、腹部和骨盆显示广泛的双边颈各项检验,锁骨上,paratracheal paraaortic,腹股沟,轻度脾肿大(13.6厘米)。最大的淋巴结被发现在正确的颈,测量 毫米。慢性淋巴细胞白血病的诊断Rai IV,比奈C德尔(17 p)和德尔(13问)成立。

病人接受ibrutinib被医疗保险覆盖整整4个月,取得正常的血细胞计数和LDH。没有涂抹在血涂片细胞或淋巴细胞异常。重复摄影的颈、胸、腹部和骨盆显示完整的各项检验回归和脾肿大。然而,IP重复骨髓淋巴细胞异常显示剩余14%。部分缓解的疾病是根据国际研讨会慢性淋巴细胞白血病(iwCLL) 2018指南。由于高风险CLL 17 p删除,外周血allo-HSCT从一个病人一样的兄弟推荐。RIC方案包括氟达拉滨30毫克/ m²5天,静脉注射白消安3.2毫克/公斤/天2天,和环磷酰胺60毫克/公斤/天1天。捐赠者的外周血干细胞(PBSC)是由粒细胞集落刺激因子(g - csf)动员10微克/公斤/天的剂量为3天。总共 CD34 /收件人体重了。GVHD预防包括环孢霉素(CSA)和霉酚酸酯(MMF)。中性粒细胞和血小板移植的病人达到allo-HSCT后15天。

allo-HSCT后30天,病人经历steroid-refractory三级皮肤和肝脏的急性移植物抗宿主病,用甲基强的松龙治疗,他克莫司,ruxolitinib, MMF。巨细胞病毒聚合酶链式反应(巨细胞病毒PCR)检测31天(937拷贝/毫升),峰值水平在40天,测量57190拷贝/毫升。静脉注射免疫球蛋白(IV IG)和口服缬,是开始以来日31日巨细胞病毒感染。很难区分肝脏移植物抗宿主病和巨细胞病毒肝炎肝活检是不执行由于血小板减少。然而,肝功能改善时,IV搞笑,抗病毒。抗肝炎病毒,乙型肝炎表面抗原,总核心抗体没有检测到。超声波肝胆的系统显示没有胆囊梗阻或肝脏的病变。皮肤活检证实皮肤移植物抗宿主病。他两个月后出院回家呆在病房。巨细胞病毒感染ruxolitinib门诊随访期间停止时解决。 Bone marrow smears, IP, trephine biopsy, and PET-CT scan on day 100 revealed disease in complete remission. Nevertheless, there was no repeat cytogenetic or FISH study due to an insufficient sample. There was difficulty in tapering tacrolimus, steroid, and MMF due to persistent lichenoid lesions at the buccal mucosa, hyperkeratotic plaques at the soft palate, recurrent oral ulcers, limited oral aperture due to sclerosis, poikiloderma, palms and feet desquamation, lichen planus like skin eruption, and persistent liver transaminitis. The device for ECP was not available at that time.

allo-HSCT不幸的是,在第七个月后,他重新加入医院发烧、食欲不振,右颈部淋巴结病,轻度脾肿大,全血细胞减少症,显著提高了LDH。完整的血细胞计数显示白细胞 血红蛋白9.1 g / dL / L,血小板 / L。LDH 1750 U / L ( U / L),库姆斯的测试是负面的。小淋巴细胞,骨髓涂片显示57% 23%异常淋巴细胞中度到大的圆的椭圆核,成群染色质,稀疏的温和的蓝色的细胞质(图1)。一些大的异常淋巴细胞表现出最小的细胞质空泡形成。无论大小淋巴细胞和淋巴细胞表现出类似immunophenotypic表达式通过流式细胞术。人口异常淋巴细胞表达CD19 +、CD5 + CD23 + CD25 +和λ的限制。有消极的表达CD20, CD10 CD22, smIgM, FMC7, CD38、CD108 CD11c, T, N / K标记。希伯污点环钻活检是负面的。细胞遗传学分析报道许多数值和40-44结构异常,单一x 12细胞分析没有发现17 p删除。鱼没有进行分析。磁共振扫描显示FDG-avid吸收在双边颈、锁骨上,左腹股沟淋巴结,脾和骨髓的扩散吸收。没有淋巴结活检进行由于严重的血小板减少症。 MMF was withdrawn. Oral tacrolimus and prednisolone were tapered gradually, but the patient experienced severe recurrent oral ulcers, sclerosis, and skin desquamation. Owing to worsening of chronic GVHD, the patient underwent ECP eventually at a weekly basis. He also received venetoclax 400 mg once daily following dose ramp-up with no evidence of tumour lysis syndrome. Systemic symptoms and peripheral lymphadenopathies resolved within four weeks of venetoclax. The blood count and LDH normalised. No abnormal lymphoid and smudge cells were seen in the blood film. Cutaneous and liver GVHD improved after the fifth cycle of ECP, and the IS were tapered successfully to the minimal effective dose. We plan to repeat bone marrow examination and PET-CT scan after six months of venetoclax.

3所示。讨论

这是一个年轻的成年人是高风险的慢性淋巴细胞白血病移植的资格。许多研究表明,德尔(17 p)在慢性淋巴细胞白血病的存在赋予chemoimmunotherapy抵制伪劣生存(19,20.]。氟达拉滨结合环磷酰胺和利妥昔单抗(货代)仍然是慢性淋巴细胞白血病的标准的实践发展中国家的药物是现成的和负担得起的。然而,货代未能显示显著的功效在慢性淋巴细胞白血病患者德尔(17页)。小说最近代理的出现也改变了高风险的慢性淋巴细胞白血病的治疗模式(15,21,22]。选择继续allo-SCT小说或继续代理现在是一个有争议的问题。在我们的案例中,病人收到ibrutinib前期治疗慢性淋巴细胞白血病。通常耐受口服药物有快速和持久的反应没有重大不利影响如出血、心房纤颤、反复上呼吸道感染,腹泻。计数恢复,各项检验经过两个月的治疗来解决。针对医疗保险覆盖不足,病人只能承受ibrutinib与里克allo-HSCT四个月之前。

Allo-HSCT是唯一治疗慢性淋巴细胞白血病的治疗潜力。欧洲社会对骨骼和骨髓移植(EBMT)建议allo-HSCT为高风险的慢性淋巴细胞白血病nonresponse嘌呤类似物或早期复发后,复发后24个月内嘌呤类似物联合治疗或治疗相似的疗效和失败至少一个通路抑制剂(23]。我们的病人达到完全缓解后同种异体移植物,但相当transplant-related毒性。病人发达steroid-refractory三级急性移植物抗宿主病需要多个是紧随其后的是广泛的慢性GVHD post-allo-SCT后100天。有大量证据表明GVL是有效的在慢性淋巴细胞白血病,其中包括长期分子缓解,可以实现与allo-HSCT而自体SCT (24),低风险的复发的慢性移植物抗宿主病(13,17),复发风险增加T-cell-depleted同种异体(18),和有效性的DLI [18,25]。虽然allo-SCT在慢性淋巴细胞白血病的重要治则是GVL活动,最终疾病复发。GVL活动的损失可能是由于克隆进化发生在GVL保护区网站,不容易GVL效应(26]。此外,有一个损失后复发的y染色体克隆sex-mismatched allo-HSCT。次要组织相容性抗原在染色体上已确定目标GVL[一样重要27,28]。失去染色体可能导致失去GVL效应在我们的病人。

撤军有或没有DLI通常被认为是在allo-SCT后复发慢性淋巴细胞白血病,但这种方法并不可行的在我们的病人广泛慢性移植物抗宿主病。克服相关问题是撤军,ECP治疗的决定。ECP的过程包括紫外线(UVA)辐照的自体外周血单核细胞(PBMC)已经被leukapheresis收集和暴露在photosensitizing药物称为8-methoxypsoralen (8-MOP) [29日]。光敏PBMC随后被重新进入病人,从而降低捐赠T-cell-mediated移植物抗宿主病的免疫反应。在我们的案例中,病人接受ECP疗法在每周有显著改善慢性移植物抗宿主病后第五项目。不再有三级肝脏transaminitis,口服硬化,手掌和脚脱皮,扁平苔癣像皮肤爆发(图2)。他克莫司是保持在1毫克ECP的第七个周期治疗后一天两次,每天口服强的松减少到15毫克。ECP治疗是极其宝贵的在这种情况下,因为它允许是锥形的最低有效剂量慢性移植物抗宿主病在慢性淋巴细胞白血病复发的情况下。除此之外,它是一个安全程序和并发症,如血管迷走神经性攻击和导管相关性血流感染是罕见的。

我们的病人在开始venetoclax通过一个富有同情心的使用程序。Venetoclax bcl - 2是一个高度的选择性抑制剂,抗凋亡蛋白过表达和允许慢性淋巴细胞白血病细胞逃避凋亡,隔绝proapoptotic蛋白质。Venetoclax表示作为单药治疗慢性淋巴细胞白血病患者有或没有德尔(17 p)和世卫组织已收到至少一个治疗前(6,7,30.]。慕拉诺岛的审判,venetoclax +利妥昔单抗显著恶化或死亡的风险降低了83%而bendamustine +利妥昔单抗(30.,31日]。在亚组分析,病人venetoclax +利妥昔单抗实现深度反应如图所示的MRD消极利率在外周血和骨髓。根除的MRD是一个重要的预测无进展生存(PFS)和总生存期(OS) (30.]。最近更新报道后48个月的随访中,PFS受益与固定治疗持续时间(24个月)venetoclax加美罗华的手臂与bendamustine加美罗华臂(6周期)(30.]。我们的病人经历了三级嗜中性白血球减少症和肺炎在最初的5周dose-titration阶段,后解决粒细胞集落刺激因子(包含)和抗生素。他还收到了的利妥昔单抗在venetoclax第五周,但停止由于复发性肺炎。痰培养长大肺炎克雷伯菌。痰抗酸的细菌(AFB)直接涂片是负数,结核分枝杆菌的文化没有增长。高分辨率CT (HRCT)扫描的胸腔排除肺移植物抗宿主病。既没有肿瘤溶解综合征或venetoclax开始后的慢性移植物抗宿主病的恶化。Ibrutinib小说是另一个代理为慢性淋巴细胞白血病复发慢性移植物抗宿主病是有效的。然而,它是昂贵的,病人付不起它。

总之,我们取得了一个很好的结果在治疗后复发慢性淋巴细胞白血病患者allo-HSCT使用口服venetoclax和伴随的ECP治疗广泛的慢性移植物抗宿主病。生活质量与目前的治疗有明显改善。Venetoclax耐受口服小说代理和长期随访是非常重要的,以确保疾病达到持续完全缓解。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。这些数据用于支持本研究的结果包括在本文中。

同意

从患者获得知情同意是出版的这个病例报告和相关的图片。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢AbbVie制药venetoclax同情使用的我们的病人。

引用

1. b . Eichhorst t·罗巴克·e·蒙特塞拉特et al .,“慢性淋巴细胞白血病:ESMO临床实践指南的诊断、治疗和随访^__”,《肿瘤学增刊5卷。26日,pp. v78-v84, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. l . Coll-Mulet和j·吉尔,”在慢性淋巴细胞白血病基因改变,”肿瘤临床与转化,11卷,不。4、194 - 198年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. p .渣滓,p .图灵,j . Schetelig et al .,“高风险慢性淋巴细胞白血病通路抑制剂的时代:整合分子和细胞疗法,”血,卷132,不。9日,第902 - 892页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j . a .汉堡,a·泰德斯,p . m .巴尔et al .,“Ibrutinib作为慢性淋巴细胞白血病患者的初始治疗,”《新英格兰医学杂志》上,卷373,不。25日,第2437 - 2425页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. r·r·福尔曼j.p.沙曼,s e . Coutre et al .,“Idelalisib和利妥昔单抗在慢性淋巴细胞白血病复发。”《新英格兰医学杂志》上,卷370,不。11日,第1007 - 997页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. s . Stilgenbauer b . Eichhorst j . Schetelig et al .,“Venetoclax复发或难治性慢性淋巴细胞白血病17 p删除:多中心、非盲、第二阶段的研究中,“柳叶刀肿瘤学,17卷,不。6,768 - 778年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . Stilgenbauer b . Eichhorst j . Schetelig et al .,“Venetoclax慢性淋巴细胞白血病患者17 p删除:结果从第二阶段关键试验的全部人口,”临床肿瘤学杂志,36卷,不。19日,1973 - 1980年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . Michallet e . Archimbaud g .电影et al .,“病人一样的兄弟在年轻的慢性淋巴细胞白血病患者骨髓移植。欧洲集团对血液和骨髓移植和国际骨髓移植注册中心,“内科医学年鉴,卷124,不。3、311 - 315年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. z s Pavletic e·r·阿罗史密斯p . j .次数et al .,“结果B细胞的同种异体干细胞移植慢性淋巴细胞性白血病”骨髓移植,25卷,不。7,717 - 722年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. r . n . Damle t . Wasil f做et al ., " Ig V基因突变状态和表达CD38小说在慢性淋巴细胞白血病预后指标,”血,卷94,不。6,1840 - 1847年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. l . z . Rassenti l .黄齐t . l .玩具et al。“zap - 70相比,免疫球蛋白重链基因突变状态的预测疾病进展在慢性淋巴细胞白血病”《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。9日,第901 - 893页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. l . z . Rassenti s . Jain m·j·基廷et al .,“相对价值zap - 70、CD38、免疫球蛋白突变状态预测积极疾病在慢性淋巴细胞白血病,”血,卷112,不。5,1923 - 1930年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p .渣滓,r .品牌,d . Milligan et al .,“强度来调节降低同种异体干细胞移植的治疗相关死亡率为慢性淋巴细胞性白血病:population-matched分析,“白血病,19卷,不。6,1029 - 1033年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m . l . Sorror b . e .仓库保管员,b . m . Sandmaier et al .,“五年晚期慢性淋巴细胞白血病患者的后续治疗同种异体造血细胞移植是非后,“临床肿瘤学杂志,26卷,不。30日,第4920 - 4912页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p .渣滓,j . Schetelig:安徒生et al .,“管理高风险CLL过渡到一个新的治疗时期:干细胞移植或小说代理吗?”血,卷124,不。26日,第3849 - 3841页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 克莱默,s . Stilgenbauer美国迪特里希et al .,“同种异体造血细胞移植给高危CLL: 10年随访的GCLLSG CLL3X审判,”血,卷130,不。12日,第1480 - 1477页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j . Schetelig c . Thiede m . Bornhauser et al .,“graft-versus-leukemia效应的证据强度来调节和同种异体干细胞移植后慢性淋巴细胞白血病:德国移植研究小组合作”临床肿瘤学杂志,21卷,不。14日,第2753 - 2747页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m .例如Jedema, r . m . y .驳船et al .,”表征graft-versus-leukemia反应患者治疗后与供体淋巴细胞注入先进的慢性淋巴细胞白血病_in vitro_ t细胞废弃同种异体干细胞移植后强度来调节,”白血病,21卷,不。12日,第2574 - 2569页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 大肠蒙特塞拉特,c·莫雷诺,j·埃斯a . Urbano-Ispizua大肠,发动机是否有和f .博世,“我如何治疗难治性慢性淋巴细胞白血病,”血,卷107,不。4、1276 - 1283年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m . Hallek b . d . Cheson d Catovsky et al .,“慢性淋巴细胞白血病的诊断和治疗指南:从国际研讨会上报告慢性淋巴细胞白血病更新国家癌症协会工作小组1996年指南,”血,卷111,不。12日,第5456 - 5446页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j·g·Gribben,“当我在慢性淋巴细胞白血病做同种异体移植,”血,卷132,不。1 - 39,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m . Hallek t·d·Shanafelt, b . Eichhorst。”慢性淋巴细胞白血病”,《柳叶刀》,卷391,不。10129年,第1537 - 1524页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. p .渣滓,p . Corradini大肠Kimby et al .,“适应症同种异体干细胞移植在慢性淋巴细胞白血病:EBMT移植共识,”白血病,21卷,不。1、12 - 17,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. k . van Besien Keralavarma,迪瓦恩,和w .股票,“同种异体和自体移植对慢性淋巴细胞白血病”,白血病,15卷,不。9日,第1325 - 1317页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g . Rondon s Giralt y . o .嗯et al .,“Graft-versus-leukemia影响同种异体骨髓移植后慢性淋巴细胞性白血病”骨髓移植,18卷,不。3、669 - 672年,1996页。视图:谷歌学术搜索
26. m . Ritgen s Bottcher s Stilgenbauer et al .,“定量MRD监测识别不同GVL响应模式同种异体干细胞移植后慢性淋巴细胞白血病:结果GCLLSG CLL3X审判,”白血病,22卷,不。7,1377 - 1386年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. s s b·伦道夫·t·a·古利e·h·沃伦·f·r·Appelbaum和s r·里德尔”女性捐赠者有助于男性受者的hla选择性graft-versus-leukemia影响,相关的造血干细胞移植,”血,卷103,不。1,第352 - 347页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. h·w . Wang黄m . Halagan et al .,“染色体Y-encoded抗原与急性移植物抗宿主病sex-mismatched干细胞移植,”血液的进步,卷2,不。19日,2419 - 2429年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. f . m .自由/开源软件、g .五一节庆和k·b·米勒“体外光在慢性移植物抗宿主病,”骨髓移植卷,29号9日,第725 - 719页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j·f·西摩,t·j·b·Eichhorst et al .,“Venetoclax-rituximab复发或难治性慢性淋巴细胞白血病”《新英格兰医学杂志》上,卷378,不。12日,第1120 - 1107页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a·p·卡特尔,j·f·西摩,p . Hillmen et al .,“固定venetoclax-rituximab期间复发/难治性慢性淋巴细胞白血病根除微小残留病、延长生存:治疗后随访慕拉诺岛的III期研究中,“临床肿瘤学杂志,37卷,不。4、269 - 277年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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