文摘

他克莫司、强有力的免疫抑制剂药物通过抑制钙调磷酸酶行为,最终导致抑制t细胞激活。药物通常用于防止器官移植排斥移植,在造血干细胞移植患者移植物抗宿主病。他克莫司与变量有狭窄的治疗指数口服生物利用度和代谢酶通过细胞色素p - 450 3。毒性可能发生用药或药物之间的相互作用与细胞色素p - 450的同时管理3抑制剂,可能22抑制剂。他克莫司的毒性可以严重和可能包括multiorgan损伤。我们现在怀疑他克莫司的毒性postallogeneic造血干细胞移植患者同时使用口服大麻。这种情况下代表一个重要和越来越多的临床场景增加合法化和使用大麻在美国。

1。介绍

他克莫司是一种免疫抑制calcineurin-inhibiting药物常用于同种异体造血干细胞移植(HSCT)患者,以防止严重的移植物抗宿主病(GVHD) [1- - - - - -3]。有一个狭窄的治疗窗和密切的临床监测和实验室监测是很重要的,防止中毒。Supratherapeutic血药浓度会导致一系列特异性的不利影响,包括高血压、肾毒性,严重的地震,溶血性尿毒症综合征,脑白质病和昏迷1,2,4,5]。增加肾毒性和神经毒性已经在血药浓度大于20 ng / mL没有任何明显的改善迹象的移植物抗宿主病(6- - - - - -8]。他克莫司的特定有毒副作用,即地震,可能的,然而,而不是存在剂量依赖的相关性,得出在1998共识会议召开审查他克莫司的使用和效果。

必须认识到遗传变异性和其他外生因素可能改变他克莫司的新陈代谢,增加或减少血液中他克莫司的水平。22射流泵的过程中扮演着重要的角色在他克莫司从肠道吸收,分布在其他组织,而细胞色素p - 450 3 (CYP3A酶主要负责他克莫司的新陈代谢(9- - - - - -11]。不同CYP3A等位基因似乎与他克莫司剂量直接相关要求和药物间隙(9]。同样,CYP3A抑制由外生因素可能会增加血液中他克莫司的水平(12]。著名的用这些影响包括几大环内酯物抗菌药物药物和三唑抗真菌和先发制人的他克莫司剂量减低提出了药物与此同时管理(3,12]。外生大麻类是另一组化学物质同样抑制CYP3A [13]。此外,大麻类从大麻可以显著抑制22转运蛋白的功能,具有重要的作用他克莫司从肠道吸收并分发给其他组织(10,11]。

这22和抑制CYP3A大麻类提出药物相互作用的可能性和潜在的毒性,尤其是在扩大全国医用大麻的法律。我们现在的他克莫司毒性中等supratherapeutic药物水平postallogeneic HSCT患者使用吸入和可食用的大麻。

2。病例报告

病人是一位67岁的老人与滤泡淋巴瘤复发,10年前最初诊断和治疗,他承认matched-related同种异体HSCT−7天。他与氟达拉滨条件、环磷酰胺和全身辐照,开始对阿昔洛韦,左氧氟沙星,泊沙康唑抗菌预防。移植前医院当然是平凡的,他的移植是简单的。他开始在连续的他克莫司在移植一天输液滴在1.8毫克/公斤−2目标血清他克莫司的8 - 12水平ng / mL,这是我们骨髓移植单位的接受治疗范围。病人的血液他克莫司浓度测定和滴下降到1.5毫克/公斤,然后1.0毫克/公斤由于水平持续略高于目标。+ 10天病人承认服用食用大麻而言带来的家庭成员和尿液毒理学屏幕呈阳性四氢大麻醇(THC)。+ 14天血液他克莫司浓度在1.0毫克/公斤连续输液治疗,病人转换到1毫克每日两次口服他克莫司。+ 20天第二个尿毒理学屏幕再次返回THC阳性。血液中他克莫司含量飙升至43.8 ng / mL第二天和他克莫司剂量减半至0.5毫克,一天两次。尽管剂量减少,他克莫司水平继续提高,达到45.8 ng / mL + 23天,和他克莫司。 As the patient’s tacrolimus level climbed, he also started to show signs of likely tacrolimus toxicity. He developed diarrhea, body stiffness, tremors, and altered mental status, although there was no notable kidney function impairment. On Day +24 the patient was transferred to the intensive care unit (ICU) due to altered mental status and apparent increasing respiratory effort. Posaconazole was discontinued due to the potential for this antifungal to inhibit tacrolimus metabolism and tacrolimus was held. After three days in the ICU, the patient’s mental status returned to near baseline and he was transferred back to the bone marrow transplant unit.

尿液毒理学屏幕是第三天+ 28 THC和返回负。每天他克莫司血水平已经检查和他克莫司管理+ 31日举行,直到天总共10天,当水平在接受治疗的范围之内,在这段时间里,他克莫司和泊沙康唑恢复。

3所示。讨论

截至2015年12月,23个州已经通过医用大麻的法律和3州合法化休闲使用的药物(14]。此外,大麻的使用在美国成年人从4.1%翻了一番多在2012 - 2013年的9.5% (2001/200215]。由于这个原因,重要的是要记住的可能性都住院病人和门诊病人使用大麻,了解潜在的外生大麻类临床上重要的药物相互作用,来抑制22和CYP3A10,11,13]。

还应该指出,三唑抗真菌的共同服用酮康唑与Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) /大麻二酚(CBD) oromucosal喷雾(新药Sativex®, nabiximols)已经观察到血液中增加大麻素浓度(16]。我们的同种异体HSCT患者接受三唑泊沙康唑抗真菌预防在他克莫司。虽然这个组合的他克莫司三唑是常见的,导致他克莫司血浓度增加,额外使用另一个CYP3A抑制剂可能加剧了药物的相互作用和复杂的滴定。此外,建议大麻类可能通过激活免疫抑制影响自己的大麻素受体2 (17]。这可能意味着,随着改变血清他克莫司的水平,衡量他克莫司水平不可能准确反映出免疫抑制的程度时,两种药物同时使用。同样重要的是要认识到CYP3A的等位变异为了欣赏他克莫司的不可预知的新陈代谢,即使没有其他外源性药物。

应进行研究,引出的确切性质和临床影响外生大麻类药理作用的骨髓移植的病人。22和抑制CYP3A构成严重关注的需要调节或至少HSCT后监测患者他克莫司的吸食大麻。此外,可能会有好处,获得这些患者尿液毒理学屏幕上开始前免疫抑制剂他克莫司为了更好地调整剂量和预测血清浓度。

缩写

HSCT: 造血干细胞移植
移植物抗宿主病: 移植物抗宿主病
CYP3A: 细胞色素p - 450 3
加护病房: 重症监护室
THC: 四氢大麻酚。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。