文摘

一些实验研究表明哺乳动物雷帕霉素靶的有益效应(mTOR)抑制剂使用患者的肝和肾囊肿增长常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)。然而,临床研究结果相互矛盾和mTOR的作用仍然是不确定的。我们报告的情况下ADPKD患者接受了已故的肾移植因为终末期肾病。进化得平淡无奇的一个优秀的移植肾功能下环孢霉素(CsA)单药治疗。几年后,患者症状性肝肿大由于囊肿的生长。CsA是西罗莫司所取代,一个mTOR抑制剂,以减少或控制囊肿的增加和肝脏体积。尽管开关,肝体积在两年内增加了25%。最后西罗莫司被迫停止是因为缺乏影响肝囊肿增长和西罗莫司的存在副作用。我们的利益情况下驻留在后续通过核磁共振成像在mTOR抑制剂治疗和15个月重启后最初的免疫抑制治疗。这个观察表明mTOR cyst-associated肝的增长并没有显著的影响在我们的病人,这是符合最近的大型临床研究的一些结果。

1。介绍

常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)是最常见的遗传性肾脏疾病和第四成人终末期肾病的主要原因(1]。研究了哺乳动物雷帕霉素靶的作用(mTOR)在肾和肝囊肿的发病机制的形成。mTOR活动是调节肾囊肿衬里上皮细胞在ADPKD患者,建议mTOR抑制剂治疗的潜在好处在减少肾和肝囊肿增长。然而,没有执行随机研究来评估mTOR的影响在减少肝囊肿增长ADPKD患者。mTOR的减速效果(或没有减速效果mTOR)对肝囊肿增长仍然需要确定。需要长期跟踪,因为许多囊肿并发症可能会改变肾脏或肝脏总额。适当剂量的mTOR抑制剂抑制mTOR通路与最小副作用以及充足的时刻开始治疗也是未知的,需要调查。

我们报告的情况下ADPKD患者接受了肾移植和发展进步的肝肿大症状。mTOR西罗莫司,开始是因为初步数据表明哺乳动物雷帕霉素靶的一个潜在的好处(mTOR)抑制剂治疗肝囊肿的生长。但是经过两年的治疗,我们没有观察到任何改善他的条件和西罗莫司停了下来。

2。病例报告

一个50多岁的男子与常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)发展到终末期肾功能衰竭血液透析是始于1992年。因为大量的肾脏,右肾切除术进行1992年,其次是1994年离开一个。1998年4月,一位已故捐赠人进行肾移植在右髂窝。诱导治疗包括七天的多克隆anti-T-cell球蛋白抗胸腺细胞球蛋白组有(),因为移植肾功能延迟恢复。维护免疫抑制包括环孢霉素(CsA)和强的松。1998年12月类固醇被撤回。没有观察到急性排斥反应。在一个月,血清肌酐是130年μmol / L和肾小球滤过率约为61毫升/分钟/ 1.73米2MDRD。血清肌酐在113年的跟踪,并保持稳定μ2011年3月mol / L。

在跟踪我们的门诊,病人患有复发性肝囊肿感染,用抗生素治疗。2007年4月,腹胀和腹部不适。腹部MRI进行展示明显肝肿大和不完整的慢性Budd-Chiari综合症,由于大量的外在静脉压迫肝囊肿。因为恶化的症状,许多肝囊肿感染,2008年6月,执行一个新的核磁共振表现出日益增长的肝脏体积没有进展的Budd-Chiari综合症。肝脏体积是3517毫升。因为初步数据表明哺乳动物雷帕霉素靶的一个潜在的好处(mTOR)抑制剂治疗肝囊肿增长,CsA和西罗莫司开始停在0.5毫克/天4和6之间实现血清水平ug / L(表1)。核磁共振成像进行mTOR治疗期间因为恶化的症状,和跟踪是由体积肝MRI。只有总肝体积测量。六个月后,一个新的MRI显示肝脏体积不断增加,估计为3883毫升。2009年11月,肝脏体积是4240毫升和2010年6月,4400毫升(图1)。慢性局部Budd-Chiari综合症并没有改变。

表1
血清水平的西罗莫司治疗期间。

图1
肝体积mTOR抑制启动以来的治疗。通过核磁共振为期两年的跟踪。西罗莫司月0 =开关CsA。月24 =停止西罗莫司因为缺乏减少肝体积和水肿的增长归因于西罗莫司。

在西罗莫司治疗,我们的病人报告不良事件不像皮肤皮疹、腹泻、口疮的性口炎,但他重要的腿水肿。高脂血症是控制与普伐他汀和没有明显蛋白尿。因为肝脏体积(即持续增加。,no significant effect of sirolimus) and the important discomfort due to bilateral legs edema, sirolimus was stopped and CsA restarted in June 2010. The differential diagnosis of leg edema was venous compression due to hepatomegaly. After restarting CsA therapy, the leg edema resolved, which was consistent with a sirolimus side effect. Fifteen months after sirolimus was stopped, a new MRI was done. The liver volume was at 4700 mL (Figure1)。肝平均增长37.5毫升的两年的西罗莫司治疗每月与与环孢霉素每月20毫升。

3所示。讨论

ADPKD是最常见的遗传性肾脏疾病,影响到1 400年10至000出生在世界范围内,第四个成人终末期肾病的主要原因(1]。

ADPKD的发展是一种遗传异质性疾病,其特征是在肾脏囊肿,肝,胰腺,精囊,蛛网膜1,2]。大约85%的病例是由于多囊肾病1基因的突变(PKD1)在染色体16和15%多囊肾疾病2基因(PKD2)在染色体43]。肾小球滤过率下降与肾脏体积的增加(4]。患者PKD2基因突变后发病的疾病和开发终末期肾功能衰竭后比PKD1突变(1]。

75 - 90%的情况下,开发一个多囊肝疾病。它由扩散和胆汁微胆管扩张和peribiliary腺体(1]。雌激素刺激肝囊肿细胞增殖,这解释了为什么肝参与更为普遍和年轻女性比男性更严重。多囊肝疾病症状通常是无症状的,但可以通过质量效应或并发症发生囊肿出血、感染、扭转或破裂(1]。

研究了哺乳动物雷帕霉素靶的作用(mTOR)在肾和肝囊肿的发病机制形成和增长,和实验研究表明mTOR功效ADPKD的治疗。mTOR激酶,集信号从细胞因子、激素和生长因子。它协调细胞生长、细胞周期进程和增殖。人类的研究表明,mTOR活动调节肾囊肿衬里上皮细胞在ADPKD患者。最近的研究表明,生长激素抑制素和mTOR可能有利于肝囊肿。mTOR抑制剂,西罗莫司作为主要在移植免疫抑制药物。在啮齿动物模型研究表明,抑制mTOR弱智肝囊肿扩张。ADPKD患者肾移植术后的一项研究表明减少肾脏和肝囊肿体积与西罗莫司治疗的患者相比,治疗与钙调磷酸酶抑制剂(5]。然而,西罗莫司血液水平抑制mTOR通路,避免毒性不知道6]。基于这些发现,随机,交叉研究相比6个独自西罗莫司治疗或常规治疗肾脏体积的增长以21 ADPKD患者肾小球滤过率(GFR),等于或超过40毫升/分钟(7]。15例完成研究,与西罗莫司7。与预处理值相比,后处理的意思是肾脏体积增加减少对西罗莫司比传统疗法,但没有显著差异。然而,由于体积小和短赛丽娜的后续研究中,没有明确的结论mTOR抑制可能达到的效果。最近,Serra et al。8]随机100患者的肾小球滤过率(GFR)至少70毫升/分钟之间的西罗莫司和传统疗法和跟着他们在18个月的核磁共振成像。结论是ADPKD患者肾脏疾病的早期阶段,西罗莫司并未阻止肾脏体积的增加。同样,Walz et al。9)随机433名患者在两年之后安慰剂与everolimus,另一个mTOR抑制剂治疗。这项研究表明,everolimus没有明显减缓肾脏体积的增加在第一年,但好处不是维护后第二年。此外,Canaud等人相比,两个病人肾移植的供体与一个已知PKD1突变。一个病人接受了类固醇、他克莫司和霉酚酸酯免疫抑制疗法和其他类固醇,他克莫司和西罗莫司。5年随访显示囊肿增长之间的两个病人(没有区别6]。没有注意到差异之间的肾小球滤过率(GFR)两组。因此,基于当前的知识,抑制mTOR ADPKD的进展的效果仍不确定。

mTOR抑制对肝囊肿进展的影响是未知的。钱等。5]回顾性检查16之间的肾移植患者ADPKD患者随机sirolimus-mycophenolate mofetil-prednisone疗法和tacrolimus-mycophenolate mofetil-prednisone疗法在另一个试验。平均19.4个月的治疗后,西罗莫司方案显示多囊肝体积的减少与他克莫司相比,但由于体积小,回顾的形式,和短期的跟踪研究中,没有结论可以对mTOR影响肝体积ADPKD患者进展。最近,他et al。10]发表的随机对照试验的荟萃分析的有效性和安全性mTOR抑制剂治疗早期ADPKD患者。总额的四项研究中,分析肾脏体积,囊肿体积,实质体积,肾小球滤过率,不良事件。他们得出的结论是,短期mTOR抑制剂治疗可能减缓肾脏体积的增加,相对安全,但对肾小球滤过率(GFR)的影响是有限的。长期效力和安全性仍然是未知的。足够的时间启动mTOR疗法以及药物的剂量需要调查。Novali et al。11)使用多囊肾疾病的动物模型(PKD)评估低剂量水平的功效与高剂量的西罗莫司对肾囊肿增长水平。他们也比较早期和晚期的起始治疗。他们得出结论,高剂量的西罗莫司在疾病的早期阶段显著减少在ADPKD囊肿形成小鼠模型,低剂量水平。发起一个更高级的阶段时,低收入和高剂量水平的西罗莫司没有显著影响囊肿形成。小鼠模型中使用的高剂量高出10到20倍比用于移植后免疫抑制治疗,除了由人容忍的水平。

副作用在不同的研究报道。他们中的大多数是控制治疗。古典的不良事件是aphtous性口炎、皮疹、周围水肿、腹泻、高脂血症,蛋白尿,感染。

我们报告一个病人的情况中,我们介绍了西罗莫司4和6之间实现血清水平ug / L在疾病进展。我们提出了几个问题关于mTOR的使用:当治疗应引入,血清应该有针对性,有效和安全吗?在我们的病人,mTOR抑制剂没有改善他的腹部状况和产生重要的腿水肿。肝囊肿上皮细胞表达高水平的mTOR表明mTOR可能下调的影响肝囊肿增长(5),但还没有进行随机研究来评估这种疗法的效果。随机研究需要确定肝囊肿生长mTOR的功效。需要一个长时间的跟踪,因为许多囊肿并发症可能会改变整个肾脏或肝脏体积。适当剂量的西罗莫司抑制mTOR通路用最少的副作用(6)以及适当的时刻启动治疗仍然是未知的,需要调查。mTOR抑制剂影响肝囊肿增长仍然需要确定。