致命的乳酸酸中毒肾移植接受者中他克莫司治疗开始后的联合抗逆转录病毒治疗

文摘

一般来说,肾移植是安全的和有效的在接受治疗的病人中艾滋病毒。尽管存在多种药物之间的相互作用抗病毒和免疫抑制治疗,有些患者严重的不良反应。我们报告一例致命的乳酸酸中毒的健康与稳定的艾滋病毒感染肾移植接受者曾接受治疗和清除丙肝病毒感染。死亡发生后不到一个月他克莫司治疗的起始。预测药物的相互作用的基础上,适当的他克莫司剂量计算其毕业典礼之前,但等离子体他克莫司最初出人意料的高水平。病人后来发达乳酸性酸中毒、肝脂肪变性,大概是由于线粒体毒性从他以前的抗逆转录病毒疗法稳定。我们怀疑CYP2C19 * 2(可怜的代谢)基因型状态和伴随用兰索拉唑治疗,他克莫司,抗逆转录病毒(ARV)药物导致肝代谢失调。这强调了小心交互筛查的重要性新药管理艾滋病患者有复杂的治疗方案以及提高临床警惕意外的毒性。

1。介绍

由于引入高活性抗逆转录病毒疗法(HAART) 1996年,死亡率与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的病人已经明显减少(1]。因此,发病率与其他慢性病如肾脏、肝脏和心脏疾病正在增加。艾滋病患者在特定的慢性肾脏疾病的风险,尤其是艾滋病毒相关肾病(HIVAN),第三个最常见的原因是终末期肾脏疾病在黑色20 - 64岁的人在美国2]。艾滋病毒的存在是历史上被视为禁忌移植(3),因为担心关于艾滋病的潜在恶化和机会性感染的风险增加免疫抑制。然而,目前的数据表明,移植受者与最优控制的艾滋病毒在短期内那些没有感染艾滋病病毒,提供有适当的供体选择和受体管理(4- - - - - -6]。的确,终末期肾脏疾病和艾滋病患者的生存是移植后比维护血液透析(7]。

关于随之而来的担忧依然存在,然而,使用抗逆转录病毒药物和免疫抑制剂可能底物,也可能诱发或抑制药代动力学酶参与药物处理,如22通量转运蛋白或细胞色素P450代谢酶在肠道和肝脏。这些相互作用会导致意想不到的增加或减少药物的血浆水平导致药物中毒,移植排斥反应,或艾滋病毒疾病的突破。根据类重要药物的相互作用已经被观察到的抗逆转录病毒药物(8]。显然,预测这种交互是强制性的通知关于药物剂量和管理决策。然而,因为艾滋病毒得到了器官移植患者相对较少,还有余地目前未被发现的药物相互作用的出现,例如,高或低的罕见基因编码酶药代动力学活动和/或特殊反应。我们报告一位HIV阳性的肾移植接受者有清除丙肝病毒(HCV)从以前的治疗了出乎意料的线粒体毒性导致肝microvesicular脂肪变性和致命乳酸酸中毒后开始他克莫司的免疫抑制。

2。案例展示

39岁的白人男性患有慢性肾脏疾病由于肾结石和高血压被发现感染艾滋病毒,1995年开始鸡尾酒疗法包括abacavir、奈韦拉平,拉米夫定,他达到调整CD4细胞计数(500细胞/μL)和探测不到HIV RNA病毒载量(< 40拷贝/毫升)。11年后,他开发的终末期肾病,开始腹膜透析。同年晚些时候,他被诊断出患有急性HCV基因型1感染和治疗持续病毒学应答。肝功能测试基线是正常的(表1)。肝活检和瞬时弹性成像。其它并发症包括血胆甾醇过多随后最初与苯扎贝特和阿托伐他汀治疗。

开始透析的18个月后,他是指这个医院和生活相关的供体肾移植接收one-HLA单体型匹配在供体和受体之间。免疫抑制由basiliximab感应,ciclosporin微乳液,霉酚酸酯和口服强的松。

六个月后移植,血清肌酐上升高于基线,和他进行了活检显示移植肾急性移植排斥反应。这是连续三次每日剂量的静脉注射甲基强的松龙治疗没有立即改善肾功能。因此作出决定切换的基础免疫抑制治疗ciclosporin他克莫司。他克莫司主要在肝脏代谢,细胞色素P450 (CYP3A)和奈韦拉平是CYP3A的轻微的诱导物(9),从而通过co-administering他克莫司和奈韦拉平,这是预测,等离子体水平的他克莫司将减少。病人开始在标准剂量他克莫司(0.1毫克/公斤每天两次)。最初的48小时后血清他克莫司浓度非常高(60μg / L),病人抱怨震颤和软弱与他克莫司毒性一致。相应的剂量调整。

两周后,病人需要住院萎靡,代谢性酸中毒,疯狂的肾脏和肝脏功能(表1)。细菌性败血症被复制的血液和尿液排除文化,是负面的。丙肝病毒RNA没有检测到。腹部检查,肝脏超声、腹部CT稀松平常的。在接下来的12个小时,他变得昏昏欲睡,低血压患者,和外围vasoconstricted尽管液体复苏。动脉血气分析显示严重代谢性酸中毒与血清乳酸水平可记录的范围之外的血气分析仪(> 20更易/ L)。鸡尾酒疗法和免疫抑制药物停止在这个阶段。他要求升级剂量的变力和血管加压的支持,尽管48小时的大容量(65毫升/公斤)连续venovenous血液过滤(CVVHF),他仍然高血清乳酸酸中毒的水平(16 > 20更易/ L)。他的呼吸被逮捕,他被复苏。镇静被撤回来评估他的神经功能,但没有皮质功能和有限的脑干反射引起的严重的脑损伤。 Given his poor cerebral function and clinical prognosis, active treatment was withdrawn, and he died shortly afterwards.

主要病理尸检在肝脏。重1670克,柔软,明亮的黄色,没有纤维,没有局部病变(图1(一))。组织病理学,全球microvesicular脂肪变性(图1 (b)),没有肝炎,最小的纤维化(1-2/6 Ishak阶段;一些门户的结缔组织纤维化和焦热刺小叶但缺乏portal-portal桥接或弥漫性perisinusoidal纤维化)。多器官衰竭的其他器官显示非特异性改变。脂肪变性是典型的与NRTI药物相关的毒性。

抗逆转录病毒药物水平测试存储血清样本的死后躺在治疗范围内(表1)。变异的基因分型结果表明纯合性CYP2C19基因的外显子5 (CYP2C19 * 2呈现这种酶非功能。

3所示。讨论

3.1。药物免疫抑制药物和抗逆转录病毒药物之间的相互作用

免疫抑制治疗和抗逆转录病毒药物之间的相互作用(ARV)是常见的10]。最著名的发生由于诱导或抑制细胞色素P450代谢酶和22通量转运蛋白存在于肝脏和肠道。CYP3A的亚科是最高度表达的细胞色素P450酶和CYP3A4是最丰富的同种型。CYP3A4负责钙调磷酸酶抑制剂的新陈代谢(参股;环孢菌素和他克莫司),哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂(西罗莫司和everolimus),和HIV蛋白酶抑制剂(PI)。参股和π不仅基质还CYP3A4的抑制剂和增加系统性CYP3A4基质的血中浓度,而一些nonnucleoside模拟逆转录酶抑制剂(NNRTIs)等依法韦伦诱发CYP3A,所以增加新陈代谢和减少血液水平的CYP3A4基质。此外,许多这些药物也是22的底物和抑制剂(磷酸腺苷磁带,PGP),一个膜结合射流跨细胞膜蛋白参与毒品运输。在小肠,PGP限制药物的口服生物利用度将他们驱逐出境的内部肠上皮细胞进入肠道流明。因此,共同22和CYP3A4的抑制剂和底物,如参股了π,预计将增加CNI和π吸收和系统性的血液水平。尽管这些药物相互作用的程度并不完全是所有可用的治疗组合,小心期待合适的药物剂量是至关重要的器官移植前治疗失败或药物毒性的风险降到最低。 In the case reported here, the patient was not receiving a PI. The only significant predicted drug interaction was an anticipated decrease in tacrolimus plasma concentration due to coadministration of nevirapine.

3.2。他克莫司和质子泵抑制

用兰索拉唑质子泵抑制剂如CYP2C19和CYP3A4代谢的细胞色素P450的亚型。这将导致潜在的药物相互作用与其它基质的CYP3A4(他克莫司等),特别是当CYP2C19活动受损(11]。拥有G→单核苷酸多态性的等位变异rs4244285的标志CYP2C19 * 2的地位。这种突变改变了mRNA阅读框,导致过早终止密码子,产生一个截断无功能蛋白质(和由此产生的低表型CYP2C19酶活性)。在白种人,风险等位基因的纯合性(A / A)是罕见的(5%)。死后的基因分型结果显示,我们的病人是纯合的CYP2C19 * 2,使这种酶非功能。这导致用兰索拉唑之间的竞争和他克莫司CYP3A4-mediated新陈代谢和占意外他克莫司含量高。

3.3。乳酸酸中毒和抗逆转录病毒药物

乳酸酸中毒是一种罕见但有可能危及生命的疾病与暴露于核苷逆转录酶抑制剂(种转录)/潮流,尤其是司他夫定和必要,虽然报道种转录。其他报告风险因素包括女性性别、怀孕、肥胖、长时间的抗逆转录病毒药物持续时间,和使用利巴韦林与必要丙型肝炎患者合并感染(12]。原因是人类线粒体酶的抑制-γ导致受损的线粒体酶的合成,通过氧化磷酸化生成三磷酸腺苷(ATP)。尽管20 - 60%的患者在NRTI疗法有乳酸水平升高,只有开发乳酸酸中毒(0.1%至0.4%13),这可能是很难诊断,因为表现症状(例如,嗜睡、恶心、呕吐、腹痛)可能是特异性的。肝脏是一致的,通常和病理检查显示脂肪变性,这可能是微小,microvesicular,或混合14]。治疗包括及时识别和冒犯种转录停止。有限的几个辅助疗法已经在尝试,成功,包括重要的辅酶维生素(硫胺素和核黄素),泛醌,生物素,吡啶甲酸锌,乙酰半胱氨酸、尿苷和左卡尼汀(15]。的死亡率几乎是60%16]。除了长期使用抗逆转录病毒和丙肝病毒的存在(下面讨论),在这里的病人我们报告,没有明显的预测提高乳酸酸中毒的风险。

3.4。在移植受者丙肝病毒和艾滋病毒合并感染

由于类似的路线传播,合并感染艾滋病毒和其他性和乙型肝炎病毒(HBV)等血液传播病毒和丙肝病毒是比较常见的。全世界有3500万人感染了艾滋病毒,约20%有慢性丙肝病毒感染。两种病毒之间的相互作用的机制及其对肝损伤的影响并不完全理解,但艾滋病患者不太可能实现自发丙肝病毒间隙和进步更迅速比阴性肝纤维化和终末期肝病个体。此外,艾滋病毒/丙肝病毒合并感染患者更容易从抗逆转录病毒药物肝毒性和脂肪变性,所以使用种转录,在这样的病人,肝脂肪变性与更高级的肝纤维化(17]。肝脂肪变性的危险因素在HIV-HCV合并感染患者包括白人种族,年龄的增加,高体重指数、胰岛素抵抗、低水平的高密度脂蛋白胆固醇,脂肪代谢障碍,HCV基因型3,丙肝病毒血浆病毒载量高,司他夫定或必要使用,提高血清铁蛋白(18]。在肝移植受者,贫穷的结果已观察到患者合并感染艾滋病毒和丙肝病毒和艾滋病毒或丙肝病毒monoinfected患者相比(6,19),主要是由于复发性丙肝病毒感染。HCV-positive肾移植受者等效病人但降低移植物存活率与HCV-negative接受者相比,贫穷移植结果部分解释了在同种异体移植物mesangioproliferative肾小球肾炎(20.]。

我们报告的情况下,尽管病人清除丙肝病毒和丙肝病毒RNA负面正常肝功能测试,他没有评估肝纤维化的活检或肾移植前瞬时弹性成像。丙肝病毒特性反对因果作用在这种情况下是丙肝病毒根除治疗持续病毒学应答;尸检存在申请1 - 2肝纤维化阶段(早期纤维化的标志通常出现在一般人群);microvesicular脂肪变性,这无关丙肝病毒和符合药物引起乳酸酸中毒(通常NRTI);AST-to-platelet比率指数(APRI) 0.08,测量病人稳定时,指示血液学的生化缺乏纤维化。

3.5。奥卡姆剃刀

结束时间联系他克莫司的起始和进行性肝功能异常的发病表明因果关系,但这仍是无法解释的机制。出乎意料地高他克莫司水平可能导致CYP2C19 * 2用兰索拉唑状态和伴随的,这两个影响他克莫司CYP3A4代谢。然而,这并不能解释线粒体解偶联乳酸酸中毒和脂肪变性发生后不久他克莫司启动;没有以前的报告tacrolimus-induced乳酸酸中毒。可能是一个脂肪变性的素质是由现有NRTI治疗,再加上他克莫司水平升高的存在,导致肝代谢失调。然而,血清水平的鸡尾酒疗法是正常的(尽管这可能不会准确地反映肝内的水平,也不表明线粒体氧化解偶联)的风险增加。另一种假说是,独特的遗传变异和复方用药引发肝代谢失调通过未知的途径。

器官移植患者的艾滋病毒仍然是一个新颖的治疗(21),有意外的药物的相互作用,可能导致的风险增加药物毒性或治疗效果下降。虽然这些可能揭示药物代谢和处置机制,我们也强调了需要小心交互等患者的筛查的新治疗方案以及提高临床警惕意外的毒性。

确认

对他们的帮助,以及感谢彼得·格林博士(医学和分子遗传学、基因组学实验室部门伦敦国王学院),海伦·邓恩(病毒学,男人和圣托马斯的NHS信托基金会),和莱斯利·罗宾逊(神谕的诊断有限公司)。作者承认金融支持卫生部通过国家卫生研究所(NIHR)和全面的生物医学研究中心奖人的圣托马斯NHS信托基金会和伦敦国王学院、国王学院医院NHS信托基金会。

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