纯合子家族性高胆固醇血症:病例分析和文献之回顾

文摘

介绍。家族性高胆固醇血症(FH)是由所引起的低密度脂蛋白(LDL)受体,导致血清胆固醇高。两种类型的跳频描述:杂合的形式是诊断在成年人和反应药物治疗;纯合子形式是罕见,诊断的儿童,通常需要多个治疗,防止并发症。胆固醇积聚在组织生产常见的临床症状包括皮肤黄色瘤、冠状动脉疾病,主动脉瓣狭窄。治疗方法包括生活方式的改变,降脂药物,低密度脂蛋白词首脱落,原位肝移植(OLT)。案例展示。两个FH患者在年轻的年龄特点皮肤黄色瘤。病人接受心脏测试显示动脉粥样硬化改变。患者获得最大的药物治疗,但只有经历了一个小的降低血清胆固醇和低密度脂蛋白的水平。经过数年的治疗没有改善症状,患者大上市。移植是成功的,只有一个病人有急性排斥反应,术后的并发症治疗成功。目前,两个病人的情况都很皮黄色瘤的回归和动脉粥样硬化改变。结论。肝移植是一种安全有效的选择纯合子FH患者耐火材料最大的医疗治疗和可能代表最优治疗这些患者。

1。介绍

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体显性遗传疾病,是由于突变低密度脂蛋白(LDL)受体基因位于染色体19 [1]。有两种类型的家族性高胆固醇血症:病人的杂合的形式有一个正常等位基因和一个突变等位基因是最常见的发生率1 500,而纯合子的病人有两个突变的等位基因,被认为是一种常染色体共显性的疾病,是罕见的发病率约为一百万分之一(2]。杂合的FH患者通常会被诊断为成年人和通常药物治疗反应良好。另一方面,纯合子FH患者往往是在童年早期诊断,药物治疗反应不佳,可以迅速进步过早的冠状动脉疾病。

低密度脂蛋白的代谢(检测)和胆固醇紧紧联系在一起,作为第一理论于1973年由Myant [3]。低密度脂蛋白受体存在于肝脏含胆固醇低密度脂蛋白微粒从等离子体。如果这些胶束无法被清除,胆固醇水平上升导致动脉粥样硬化的变化。此外,患者可能产生胆固醇的积累在身体的其他部分的发展导致皮肤黄色瘤,通常位于肘,手,膝盖,跟腱1]。几种类型的皮肤黄色瘤与跳频识别和相关包括黄斑瘤、黄色瘤tendineum,和黄色瘤tuberosum [4]。黄斑瘤是胆固醇的橘黄略提高集合在眼睛周围的皮肤通常发现或眼睑(4]。黄色瘤tuberosum是黄色结节位于肘部和膝盖4]。他们可以是一个融合的喷发黄色瘤或被孤立病灶4]。黄色瘤tendineum或腱性黄色瘤皮下肿瘤在肌腱与扩展移动(4]。其他类型的黄色瘤,如喷发黄色瘤、黄色瘤平面,手掌黄色瘤、结节性黄瘤,通常不与跳频(4]。纯合子的诊断FH是基于一个高胆固醇家族史的特点是胆固醇水平大于1000 mg / dL,尽管最大的医疗和黄色瘤的发展和动脉粥样硬化性心脏病变如主动脉瓣狭窄(2]。

除了遗传咨询的病人和家属病人诊断为FH,治疗方案围绕降低血清胆固醇水平和增加胆固醇清除。疗法可以包括生活方式的改变都专注于低脂,减少胆固醇的饮食,药物治疗影响胆固醇的吸收和代谢,低密度脂蛋白词首脱落,去除血清低密度脂蛋白水平降低(1]。此外,自1983年第一次描述了Starzl et al。肝移植被认为是治疗FH患者(5]。由于我院地址潜在的缺陷,缺乏妥善运作的ldl受体在肝、患者接受肝移植高胆固醇血症快速、持久的解决。此外,这些患者可能解决动脉粥样硬化的变化和皮肤黄色瘤。下面的报告描述了两个儿科患者的情况下,呈现给我们的中心随后被确诊为纯合子的跳频和接受了肝移植。

2。案例1

病人是一个4岁的非裔美国男性面对皮肤黄色瘤的伸肌表面上手臂,膝盖,手肘,跟腱。这些黄色瘤病人因为他是1岁。病人被发现有血清胆固醇水平大于1000 mg / dL 170 mg / dL和甘油三酸酯水平。病人开始低脂肪和低胆固醇的饮食和阿托伐他汀和ezetimibe开始药物治疗。尽管最大的药物治疗和营养修改,患者的胆固醇水平仍然介于500 mg / dL之间和600 mg / dL。患者的家族史是非凡的,父母都有高胆固醇和父亲老年环缘。由于病人的病史和症状和症状出现在他的直系亲属,病人被诊断为纯合子的跳频。心脏评估与磁共振血管造影(MRA)的心脏显示轻度supravalvular主动脉狭窄,远端横拱,近端降主动脉狭窄和降主动脉腔的不规则性。病人仍在最大药物治疗和饮食修改,三年之后,他继续开发新的皮肤黄色瘤在他的脚踝和手指的底部。他的胆固醇水平持续500 mg / dL之间和600 mg / dL,和他没有回归他的心脏血管病变血管摄影。 Due to the failure of medical therapy to control his symptoms, the patient was listed for OLT.

病人成功地接受了供肝移植。没有术中或术后并发症。病人的免疫抑制方案由他克莫司、霉酚酸、强的松。术后病人的类固醇是锥形每我们的移植中心协议。阿托伐他汀也继续结束。我院近6个月后,病人的黄色瘤显著退化,柔和得多。病人术后并发症2年后OLT组成的一集的急性排斥反应,成功地用类固醇治疗。mra每年执行的核心是确定回归的动脉粥样硬化改变。MRA我院近3年之后继续显示supravalvular主动脉狭窄和扩散,轻度狭窄的远端主动脉弓腔的口径,但没有以最小的改善壁厚严重程度的变化。值得注意的,显著的改善程度的主动脉壁厚比最初的MRA。 Currently, the patient is doing well over 3 years after transplant, and his cutaneous xanthomas have completely resolved. The patient has been maintained on tacrolimus and atorvastatin. His most recent cardiac testing including stress test, echocardiogram, and electrocardiography is normal. At his last followup, his serum cholesterol level is 152 mg/dL and LDL level is 75 mg/dL.

3所示。案例2

病人是一个西班牙裔女性诊断为纯合子的FH岁3岁。在诊断之前,她已经开发了多种皮肤黄色瘤的手,脚,肘部和膝盖(数字1,2,3)。此外,病人抱怨胸部疼痛在努力。在治疗前,血清胆固醇介于500 mg / dL之间和900 mg / dL。病人是3岁时,她开始伐,ezetimibe。患者的胆固醇水平没有提高;血清胆固醇保持在600 mg / dL和700 mg / dL,和血清低密度脂蛋白水平是358 mg / dL。遗传突变纯合子的分析证实了诊断FH和展示了ldl受体基因突变与腺嘌呤和鸟嘌呤DNA碱基变化。患者的家族史是一位表亲也被诊断出患有纯合子的跳频和接受了肝移植。

病人的心脏压力测试显示没有缺血性变化和超声心动图表现出正常的主动脉瓣只有微量的主动脉瓣返流和轻度二尖瓣返流,没有主动脉瓣狭窄。双侧颈动脉超声显示内膜的增厚和noncalcified斑块。电脑断层血管摄影显示中度主动脉瓣环的钙化;钙化评分筛选合适的、左主干冠状动脉左前降枝,左旋是正常的。此外,心导管检查显示正常冠状动脉无狭窄或钙化的证据,但也显示轻度主动脉supravalvular缩小。病人开始低密度脂蛋白词首脱落由于劳累型心绞痛。

由于她的症状的严重程度和医疗管理的失败,然后接受肝移植的病人上市11岁的年龄。病人没有术中或术后并发症,一周后出院回家。病人的免疫抑制由他克莫司和强的松。类固醇是锥形胸。她的血清胆固醇和低密度脂蛋白水平时放电192 mg / dL和141 mg / dL,分别。病人仍摆脱劳累型心绞痛和她的血清胆固醇和低密度脂蛋白水平保持在正常范围内因为她在移植后6个月的持续跟踪。

4所示。讨论

1939年,跳频被穆勒(第一次描述了6]。在30年后,Myant首次被记录下来他的理论,血清胆固醇的增加是由于增加低密度脂蛋白粒子(3]。不久之后,戈尔茨坦等人意识到,跳频是由基因决定的缺陷在肝细胞(7]。具体地说,他发现ldl受体前体不运送到细胞表面FH患者;因此,LDL受体无法绑定LDL,导致一个非凡的海拔在血清低密度脂蛋白(7]。有两种类型的描述了FH:杂合的FH患者通常呈现为成年人和只需要药物治疗,但是纯合子FH患者通常呈现为幼儿和经常有这样严重的疾病,他们需要低密度脂蛋白词首脱落或OLT以防止过早的冠状动脉疾病。纯合子FH患者通常表现为胆固醇水平高达或超过1000 mg / dL (1]。胆固醇的积累发生从出生产生一些临床表现,包括皮肤的黄色瘤,和心血管并发症,如主动脉瓣疾病。血清胆固醇和低密度脂蛋白水平升高的组合会导致早发性,加速动脉粥样硬化和过早死亡冠状,通常在病人转30岁之前(7]。遗传咨询的病人和家属患者诊断FH是至关重要的,允许其他影响个人的早期识别和评估的风险进一步影响个人。

皮肤黄色瘤是黄色、高架病变和某些类型只FH患者中被发现。这些病变通常在前4年内开发的生活通常是第一个线索诊断(8]。皮肤黄瘤通常位于脚,手,手肘,跟腱,皮下和骨膜组织。两例皮肤黄色瘤对纯合子的诊断FH领先。跳频的其他临床表现包括黄色瘤位于舌头和颊粘膜,和老人弓缘,周围有一圈白灰色不透明的虹膜(8]。有趣的是,第一个病人的父亲被发现在体检arcus sinilis缘。

胆固醇沉积的另一个重要表现形式包括心血管并发症。这些心脏并发症可导致冠状动脉旁路移植在第二个十年的生活1),尽管如此,病人仍然可能会死在年轻的时候(9]。此外,血清胆固醇的增加可以导致主动脉瓣狭窄。沉积的胆固醇和随后在主动脉瓣膜纤维化导致主动脉瓣狭窄(10]。纯合子FH患者,发病率和死亡率的最常见的原因是由于主动脉瓣狭窄1]。上面给出的第一个病人被发现有supravalvular主动脉瓣狭窄诊断为心脏测试的一部分。即使是我院近3年之后,主动脉瓣狭窄保持稳定没有显著变化,突显出在这些患者需要仔细的跟踪和检查。

纯合子FH患者代表一个医疗管理的挑战。如果不及时治疗,有时甚至尽管最大药物治疗,这些患者进展迅速,动脉粥样硬化导致主动脉瓣狭窄和冠状动脉疾病的变化。动脉粥样硬化的变化会导致过早的心肌梗死,通常和未经治疗的患者死于冠状动脉疾病在他们20岁(8]。可用的非侵入性治疗FH患者包括饮食修改包括低脂、减少胆固醇的饮食和药物治疗包括胆汁酸螯合剂和β-还原酶抑制剂或他汀类药物。大多数纯合子FH患者实际上开始与降脂药物治疗在生命的第一年(10];不幸的是,这些只是部分有效地降低胆固醇和低密度脂蛋白水平(1]。上面提到的病人都是修改开始最初的饮食和药物治疗;然而,无论是患者明显降低血清胆固醇和低密度脂蛋白的水平。值得注意的是,尽管降脂药物治疗3年,第一个病人继续发展皮肤黄色瘤,但更有趣的是,血清胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平下降了大约20%。

另一个纯合子FH患者的治疗选择包括低密度脂蛋白词首脱落。低密度脂蛋白词首脱落最初认为是不成功的在纯合子FH的管理;但实际上它被证明冠状动脉粥样硬化进展缓慢和延长生存10]。虽然可以减少了40%到60%的低密度脂蛋白水平,结果是暂时的。更高的血清水平平均为3到4周后返回纯合子FH患者,因此,定期会议必须保持降低低密度脂蛋白水平(1]。目前,低密度脂蛋白推荐词首脱落在每周或每两周的间隔最大剂量的降脂药物的并发管理(10]。尽管在治疗后血清低密度脂蛋白水平显著下降,低密度脂蛋白词首脱落延迟但并不能阻止动脉粥样硬化的发展2,3]。第二个病人提出有一个会话的低密度脂蛋白词首脱落OLT的时机。

最后的治疗模式可用纯合子FH患者肝移植,和它代表了最权威的治疗治疗高胆固醇的根本原因:低密度脂蛋白受体在肝细胞的缺失。Starzl纯合子FH等人执行第一个肝移植在1983年6岁的病人5]。一年后,Bilheimer等人表明肝脏ldl水平最高,证明这些受体的新的肝脏提供了一个新的来源,因此降低胆固醇水平正常的范围(11]。自那以来,我院已被认为是一个有效的方法来确定纯合子FH患者胆固醇水平降低。虽然有内在风险任何外科手术有风险与终身免疫抑制有关,5年生存率在儿科患者OLT后在美国接近90% (12]。

OLT是专门为纯合子的FH患者表示,否则不应对最大的医学治疗和已被建议作为唯一的治愈纯合子FH (13]。描述的案例报告证明OLT可以安全有效地治疗病人的纯合子FH耐火材料最大的医疗治疗。最大的两个患者接受试验药物治疗只有小降低血清胆固醇和低密度脂蛋白。第一个病人是前3年OLT治疗,但他的皮肤黄色瘤继续进步。第二个病人治疗医学8年来我院之前,进行了低密度脂蛋白词首脱落,但仍有进步的劳累型心绞痛。肝移植后,患者显著降低血清胆固醇和低密度脂蛋白的水平,他们的症状和动脉粥样硬化改变大幅减少。

基于这些优秀的结果,和整体优秀的成果经验与儿科患者肝移植后,纯合子FH患者就应该考虑候选人OLT治疗失败。这些病人应该移植前严重的冠状动脉疾病或主动脉瓣狭窄的发展,因为这些是最常见的原因在这个人口发病率和死亡率。然而,重要的是要注意,纯合子FH患者需要补充治疗终生,因为肝脏是最大的,但不仅,ldl受体的来源。考虑到这些因素,优秀的结果与解决OLT后症状可以实现纯合子FH患者。

缩写

FH:	家族性高胆固醇血症
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
肝移植:	原位肝移植
查看:	磁共振血管造影术。

利益冲突

作者没有披露报告。

承认

这项工作没有资助。批准进行这项研究是通过贝勒医学院的机构审查委员会,h - 22045。

引用

1. m . h . Nemati和b . Astaneh家族性高胆固醇血症:优化管理治疗和管理策略,”血管健康和风险管理》第六卷,没有。1,第1088 - 1079页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . Maiorana诉Nobili, s Calandra et al .,“先发制人的肝移植与家族性高胆固醇血症,孩子”小儿移植,15卷,不。2,E25-E29, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. n . b . Myant胆固醇代谢,临床病理学杂志》的补充,26卷,不。5,页1 - 4,1973。视图:谷歌学术搜索
4. k·沃尔夫,r·a·约翰逊,d . Suurmond菲茨帕特里克的颜色阿特拉斯&临床皮肤病学简介麦格劳-希尔医学出版部门,纽约,纽约,美国第五版,2005年版。
5. t . e . Starzl h . t . Bahnson, d . w . Bilheimer”Heart-liver移植患者家族血胆甾醇过多,”《柳叶刀》,1卷,不。8391年,第1383 - 1382页,1984年。视图:谷歌学术搜索
6. c·穆勒“心绞痛在遗传性黄瘤病,”内科医学档案卷,64年,第700 - 675页,1939年。视图:谷歌学术搜索
7. j·l·戈尔茨坦,h·h·霍布斯和m . s .布朗,“家族性高胆固醇血症,”代谢和遗传疾病的分子基础c r Scriver et al .,艾德,页2863 - 2913,麦格劳-希尔,纽约,纽约,美国,2001年。视图:谷歌学术搜索
8. m·莫伊尔和泰特,”纯合子家族性高胆甾醇血出现皮肤黄瘤:对肝移植的回应,“澳大拉西亚的皮肤病学杂志》,45卷,不。4、226 - 228年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. t . Kucukkartallar y Yucel k图兰,s . Topaloglu a . Koray和k . Munci”肝移植作为治疗选择与纯合子家族性高胆固醇血症三个兄弟姐妹,”小儿移植,15卷,不。3、281 - 284年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. r·p·Naoumova g·r·汤普森,a . k . Soutar“当前严重的纯合血胆甾醇过多,管理”当前舆论Lipidology,15卷,不。4、413 - 422年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d . w . Bilheimer j·l·戈尔茨坦,s m .心胸狭窄的人,“肝移植提供低密度脂蛋白受体和降低血浆胆固醇与纯合子家族性高胆固醇血症,孩子”新英格兰医学杂志》上,卷311,不。26日,第1664 - 1658页,1984年。视图:谷歌学术搜索
12. Kamath b m和k . m . Olthoff“儿童肝移植:更新2010,”北美儿科诊所卷,57号2、401 - 414年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m . Moini p Mistry, m·l·斯勒斯基“遗传性代谢疾病的肝移植肝脏,”目前看来在器官移植,15卷,不。3、269 - 276年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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