剩余NADPH氧化酶活性和孤立肺参与x连锁慢性肉芽肿性疾病

文摘

慢性肉芽肿性疾病(CGD)的特点是遗传性免疫缺陷NADPH氧化酶突变所产生的复杂的基因。这份报告是由缺陷的x染色体类型CYBB基因编码gp91-phox, NADPH氧化酶复杂的一个基本组成部分。这种突变产生最常见和严重的这份报告形式,通常有缺乏NADPH氧化酶的功能和积极的多系统感染。我们提出一个9岁的孩子与一种罕见的CYBB突变,保留一些NADPH氧化酶活性,导致非典型轻度的x连锁CGD孤立肺参与。虽然临床情况和部分保存氧化酶函数提出一种常染色体隐性的CGD,基因测试证实突变CYBB基因的外显子3 (c。252 G > A, x连锁CGD p.Ala84Ala),一个罕见变异影响剪接。讨论了非典型表现和诊断困难。这种情况下强调诊断引起的温和形式的x连锁CGD罕见CYBB突变和部分保存NADPH函数应该考虑在评估早期的非典型和反复肺部感染。

1。介绍

慢性肉芽肿性疾病(CGD)是最常见的原发性免疫缺陷综合症的发病率在美国每250000名活产1例(1,2]。这份报告的特点是先天免疫系统的遗传缺陷造成的突变基因编码的五个组件的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶复杂,包括gp91-phox p22-phox, p40-phox, p47-phox, p67-phox [1,2]。因此,吞噬细胞不能产生超氧化物阴离子和相关phagocyte-derived活性氧中间体(1,2]。后者的免疫缺陷导致容易复发的致命真菌和细菌感染,肉芽肿性炎症,特异表达和自身免疫1- - - - - -4]。在三分之二的情况下,这份报告是x染色体疾病引起的突变细胞色素b - 245β(CYBB)基因,这地图Xp21.1 [1- - - - - -5]。CYBB突变导致缺陷膜结合gp91-phox蛋白质,NADPH氧化酶的一个基本组成部分复杂(5]。患者gp91-phox不足在很大程度上抑制NADPH函数(6- - - - - -8),导致严重的多系统感染呈现在生命早期的平均年龄在诊断3年,和一个总体死亡率接近21%1,6- - - - - -8]。相比之下,缺陷引起的常染色体隐性形式的p22-phox p47-phox, p67-phox,和p40-phox组件NADPH复杂的残余NADPH氧化酶的功能,与顺向不那么咄咄逼人疾病和延长生存率9- - - - - -11]。

我们描述的情况下一名9岁男童的复发和慢解决自3岁的肺炎。他是一个健康的男孩,正常的生长和发育。dihydrorhodamine - 123 (DHR)测试发现异常中性粒细胞氧化破裂但残余NADPH氧化酶的功能。他孤立肺参与和部分保存氧化酶函数提出一种常染色体隐性的这份报告。然而,基因测试证实突变CYBB基因的外显子3 (c。252 G > A, p.Ala84Ala),一个非常罕见的x连锁CGD影响剪接变体(12]。有益的情况说明,这份报告是一种遗传性疾病与异构表型更紧密地与残余NADPH氧化酶活动比单独使用基因测试结果。鉴于CYBB突变通常是与严重的CGD和几乎没有氧化破裂(6- - - - - -8),剩余氧化酶活动出现在这种情况下提供了新颖的见解所涉及的复杂的遗传和转译后的机制控制的NADPH氧化酶的功能。

2。病例报告

年龄为9.4岁,美国出生的西班牙裔孩子,nonconsanguineous父母的孩子,我们的三级护理儿童医院评价复发性肺炎。病人有五集chest-X-ray-documented肺炎开始时三年。大多数的事件都是需要非凡的住院静脉注射抗生素由于持续的咳嗽和发烧。他是否则通常不活跃的三年级当患有肺炎。他已经怀孕足月出生的人,在一个简单的。他没有复发性鼻窦炎的历史,耳炎、蜂窝织炎、淋巴腺炎、骨髓炎、败血症、脑膜炎、深层器官脓肿或愈合不良。他和他的父母住在家里和妹妹。没有家庭成员与复发性感染或肺炎。之前检查复发性肺炎还包括两名支气管镜检查和支气管肺泡灌洗(BAL)并没有发现具体的呼吸道病原体或解剖异常。免疫评估显示免疫球蛋白升高(1728 mg / dL)和IgA (408 mg / dL)的水平,保护antitetanus滴度,和正常的肺炎球菌抗体反应。 No lymphocyte subsets or evaluation of phagocytic function had been obtained. Tuberculosis, histoplasmosis, human immunodeficiency virus (HIV) infection, Wegener’s granulomatosis, sarcoidosis, and cystic fibrosis had all been excluded prior to this admission.

在考试上,他是一个成熟的男孩(体重在75 th -第90百分位数)发烧(40°C)和呼吸急促但没有呼吸窘迫或血氧不足。充满对肺和管状的声音被听到。胸片(CXR)显示右侧肺浸润(图1)。全血细胞计数(CBC)显示轻度白细胞增多(每毫米14000个细胞³)与嗜中性(74%)。静脉ampicillin-sulbactam最初开始但却改变了万古霉素和头孢曲松钠由于持续的咳嗽和发烧。支气管镜检查显示正曲霉属真菌抗原(1.5。落下帷幕液体,滴度)和呼吸文化> 100000 /毫升草绿色链球菌。肺孢子菌直接荧光抗体(DFA)、耐酸杆菌(AFB)染色和文化诺卡氏菌属,结核分枝杆菌、真菌和病毒都是负面的。

评估是进行识别的根本原因局限于肺部反复感染。回顾他的当前和前胸部图像显示焦点的存在的透明肺的不同区域(数据2和3)。这些透明的大小和分布变量,从广泛的结节(图)2(一个)大焦不透明)涉及不同领域和/或叶的肺(数字2 (b)和2 (c))。他肺部病灶的扩散和复发性自然提高了一个潜在的免疫缺陷的问题。进一步免疫评估显示1610 mg / dL和正常的免疫球蛋白水平绝对正常的淋巴细胞计数(ALC) CD4 / CD8比值;然而,他的嗜中性粒细胞氧化破裂是异常根据dihydrorhodamine - 123 (DHR)测试。特别是DHR测试确定34%的中性粒细胞- DHR荧光十四烷酸佛波醇酯(PMA)刺激后,剩下的66%的中性粒细胞只是隐约积极刺激后(图4)。这些DHR结果提出这份报告的诊断,确诊后的检测突变(c。252 G > A, p.Ala84Ala CYBB基因(图)5)。

病人持续发热,没有三天的治疗后好转的迹象与万古霉素和头孢吡肟。伏立康唑和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑(使用)补充说,病人开始改善。他出院回家完成四周的抗生素。此外,磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶(使用)和伊曲康唑被规定为长期CGD预防。在后续访问,病人仍无热的,和咳嗽和呼吸的发现解决了。

3所示。讨论

并不是所有的CGD情况下呈现相同的严重性。特别是,常染色体隐性形式的疾病可能有更温和更阴险的临床课程(9- - - - - -11]。相比之下,患者x染色体变异,这是由于CYBB基因的突变(1- - - - - -3),往往出现在生命早期与多个,有时致命的感染造成完全没有NADPH氧化酶的功能(6- - - - - -8]。据我们所知,这是第一个报告病例的文学病人CYBB基因突变(c。252 G > A, p.Ala84Ala)只提供隔离肺参与。表型这个病人的照片是不同寻常的,因为尽管x染色体突变,他残余的嗜中性粒细胞活化刺激后,通常在常染色体隐性变异模式,吞噬细胞的能力产生超氧化物阴离子只是部分受损(9- - - - - -11]。因此,这个孩子有一个典型的温和形式的x连锁CGD未好几年了。

报告之前已经确定了非典型演讲和成人形式的x连锁CGD造成罕见CYBB与残余NADPH氧化酶突变。例如,布鲁纳等人报道的x染色体CGD部分保存氧化酶活性和sarcoidosis-like图片intraexonic接头缺陷造成的基因编码gp91-phox (CYBB外显子3 c.262G - > A) (12]。另一个x染色体与残余NADPH氧化酶活动(在坐标系三联体gp91-phox基因删除)也出现在成人多系统疾病,包括葡萄球菌淋巴腺炎、肺炎复发和肝/肾脓肿(13]。类似地,gp91-phox剪切位点突变基因(5′intron3 GTAAG / GTAAA),剩余NADPH,描述的是一个40岁的男人与肝脓肿(金黄色葡萄球菌)和败血症(沙门氏菌肠炎)[14]。更严重的表型也被报道在成人CYBB点突变的基因的启动子(T的插入位置54 T−−56 T),尽管存在残余NADPH氧化酶活性(15]。总的来说,这些临床报告表明,一些CYBB突变诱导只NAPDH函数的部分损失,从而导致更严重的表型;然而,这种残余NAPDH氧化酶活动不足以完全保护病人免受感染。

独立的严重性,CGD通常条件特点是多系统损害(1- - - - - -5]。虽然肺炎发生在这份报告病例的80% (16)感染在其他系统中,如皮肤、淋巴结,或骨头,通常出现在这种疾病(1- - - - - -3]。相比之下,复发性肺炎CGD在我们的案例中是唯一的表现。因为这样的孤立的鉴别诊断肺广泛参与,重要的是识别肺部影像学特征暗示CGD可能允许这种情况的及时诊断。在这方面,之前的文献描述了典型的辐射模式的肉芽肿性炎症和感染的肺CGD患者(17,18),包括焦合并,脓肿形成,reticulonodular混浊,和弥漫性粟粒状的渗透17,18]。淋巴结病、肺纤维化、胸膜增厚和连续扩展的疾病肺胸膜或胸壁(即。肋骨或椎体骨髓炎)也被报道,CGD患者,尤其是在那些情况下感染曲霉属真菌(18]。同样,我们的病人与变量焦的透明模式,从广泛的弥漫性结节状态(数据2(一个)和3大不透明)涉及不同领域和/或叶的肺(数字1和2)。有基本上没有恶性通货膨胀和其他小气道疾病的迹象胸片和CT扫描。总的来说,这些射线图像提高了一个潜在的免疫缺陷的关注,尤其是像CGD噬菌作用的缺陷,这可能会导致孤立和肺部脓肿复发和/或肉芽肿无重大妥协的导电航空公司。

当考虑的另一项重要临床表现诊断CGD是缺乏应对标准在细菌性呼吸道感染的抗生素治疗。这是因为潜在的微生物吞噬缺陷导致脆弱性罕见。具体来说,CGD患者复发性感染通常由于粘质沙雷氏菌,金黄色葡萄球菌洋葱不过,诺卡氏菌属,和曲霉属真菌物种(1,2]。毫不奇怪,我们的病人有一个假定的曲霉属真菌肺部感染,积极滴度BAL流体(半乳甘露聚糖检测)和一个重要的临床反应与伏立康唑抗真菌治疗。然而,草绿色链球菌,它本质上是一个过氧化氢酶阴性细菌,被隔离在矿山文化(> 100000)。在这方面,值得注意的是链球菌物种是一个著名的导致粒细胞减少性疾病的主机(19),最近被认为是重要的病原体在这份报告20.]。事实上,链球菌感染所致美国的中间部,美国缓和的,或美国anginosus可能导致患者CGD化脓性肝脓肿(20.]。此外,美国草绿色也有报告称,导致乳突炎,periauricular脓肿,颈部淋巴腺炎患者诊断为常染色体隐性遗传变异的CGD [21,22]。据我们所知,我们的案例中是第一个引起肺部感染的报告美国草绿色在一个x连锁CGD患者。

我们的病人中发现x连锁CGD-causing突变是c。252 G > A, p。Ala84Ala, CYBB基因的外显子3的突变影响剪接和降低gp91-phox的表达6]。c。252G>A mutation has been previously described using alternative nomenclature as c.264 G>A [6]。这种核苷酸替换导致更换密码子从GCG Ala84 GCA,这两个代码为丙氨酸残基。尽管这不会改变预测的氨基酸突变在这个位置,不能向外显子剪接外显子3 4,导致患者的外显子3要删除mRNA (11]。提出的氨基酸序列编码外显子3是至关重要的,形成一个必要本地三级结构的胞内域p47phox绑定和第22位交互。缺乏这种交互似乎不利于稳定的酶复杂(11]。这种突变之前已经报道过晚发型情况下剩余的CGD活性氧(ROS)的生产(7),虽然没有完整的NADPH氧化酶活动也被描述(8,11]。这种表型变异发生的机制仍不清楚。可能其他基因位点和/或其他因素(即。、表观遗传和环境)可能涉及11,23]。未来的研究需要进行系统的临床结果的相关性,NAPDH功能数据和基因突变为了更好地描述特定的子组的CGD患者。

总之,临床诊断的温和形式的x连锁CGD可能极具挑战性,需要高度怀疑的心理指标。儿科临床医师,致病生物的信息,严重程度,和事件的位置,以及肺影像学结果,可以提供重要的诊断线索。鉴于早期治疗可以改善生存在这份报告,及时识别典型x连锁CGD变异与残余NADPH氧化酶,在这种情况下我们的病人,可以显著影响患儿的临床结果。

缩写

这份报告:	慢性肉芽肿性疾病
NADPH:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
CYBB:	β细胞色素b - 245
DHR:	dihydrorhodamine - 123。

确认

作者感谢Drs。安妮Maddalena和阿里Entezam Roshini亚伯拉罕博士(GeneDx实验室)以及(细胞和分子免疫学实验室,梅奥诊所)慷慨地提供测试图像包含在本文中。

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