遗传高铁血症-白内障综合征在东田纳西州的一个家庭的三代

摘要

没有铁超载的遗传性高铁血症和白内障综合征(HHCS)是一种不到30年前首次发现的综合征。虽然研究人员已经解剖出了存在若干突变的基因，但对临床医生来说，它仍然是一种相对未知的遗传疾病。结果往往是一个昂贵的，侵入性的评估铁超载，然后是一个良好的处方，一系列的静脉切除术带来的发病率而不是效益。我们报告了一位因H63D HFE突变而铁蛋白和杂合度升高的父亲，他的临床过程遵循这一路径。他的治疗使他出现了缺铁的症状，但他的铁蛋白并没有减少。在重新评估时，对他过去病史的回顾澄清了他的记录中所提到的白内障手术发生在年轻时。此外，他的一个女儿在十几岁时需要做白内障手术。根据这些信息，我们强烈怀疑HHCS。他的抽血手术停止了，几周内，他的医源性缺铁问题得到了解决，他的健康恢复了正常。

1.介绍

铁蛋白是一种结合和隔离细胞内铁的蛋白质。它是一个空心球体，铁在这里被氧化和储存，由24个重和轻亚基组成，在不同的组织中比例不同[1]。它是铁储量的指示器。当含量低时，表示缺铁。当升高时，可能表明铁超载，如HFE血色素沉着病、地中海贫血和多次输血。更常见的是，它的升高有非常不同的意义，这是由于一系列与铁超载无关的炎症状态，包括代谢综合征、自身免疫性疾病、慢性和急性感染、恶性肿瘤，以及在肝病中肝细胞释放铁蛋白。

遗传性高铁蛋白白内障综合征(HHCS)于1995年首次在一个家族中被发现，该家族怀疑有一种新的遗传疾病，涉及相邻的l -铁蛋白基因(FTL)和晶状体膜蛋白基因编码，从而解释了遗传性白内障和l -铁蛋白升高的联系[2]。不同的研究人员很快报告了另一个l -铁蛋白基因的铁反应元件(IRE)突变家族，该家族消除了与铁调节蛋白(IRP)的抑制相互作用，并解除了铁蛋白合成的管制[3.]。自最初发现以来，在西欧、澳大利亚、印度和美国的其他科也被描述过。截至2013年，有超过32种不同的突变被报道[4]。IRE是非编码茎环，位于l -铁蛋白mRNA的5 ' untranslate区(5 ' UTR)，通过与IRP的相互作用，在调控铁蛋白合成中发挥重要作用。通常，铁蛋白的合成受铁的利用率的调节。当有足够的铁时，IRE的结构发生变化，阻止它与IRP结合，导致铁蛋白合成。相反，当细胞中的铁含量较低时，IRE的结构不会发生变化，因此允许IRP与IRE结合并抑制铁蛋白的翻译。与HHCS相关的IRE突变导致结构变化，抑制与IRP的结合，使得l -铁蛋白的产生不受细胞铁储存的影响。l -铁蛋白的增加是由于合成的增加，而不是由于铁储存的增加，所以血清铁和转铁蛋白饱和度保持正常。有报道称IRE中的特定突变与血清铁蛋白水平、发病年龄和白内障的严重程度有关。其他基因和环境调节剂可能也起作用[5]。

2.案例展示

一名61岁的高加索男性被转氨酶升高的过程中，经实验室检查发现铁蛋白升高为1,372 ug/L，遗传检测显示H63D突变杂合性，转氨酶升高后被转到血液学家诊断为血色素病。他积极健康，经常锻炼，是一个休闲的跑步者和徒步者。他在12岁和28岁时分别进行了双侧白内障摘除手术。他的家族史很重要，因为他的父亲在40岁和60岁时也分别接受了白内障手术。患者的一个女儿在15岁时因先天性白内障需要接受手术。

基于杂合H63D突变和铁蛋白升高，他最初被认为患有铁贮藏病。医生给他开了一系列的每月抽血手术，但他的铁蛋白水平没有明显下降。当他出现严重的疲劳综合症、运动不耐受和小细胞贫血时，一种更积极的治疗方法——每周抽血被放弃了。尽管有缺铁的症状，他的血清铁蛋白仍持续升高，>1000 mcg/L。在开始螯合治疗之前，他接受了另一个建议。

在提交另一意见时，他的实验室研究显示铁蛋白为1,963 ug/L, TIBC 489，铁43，转铁蛋白饱和度为9%。肝脏核磁共振显示没有铁超载的迹象。由于H63D突变在存在其他危险因素时可能很少与铁超载相关，所以对卟啉症、血红蛋白病、自身免疫性疾病和病毒性肝炎的筛查结果均为正常。这个家族的三代人都有早发性白内障，而在没有铁超载的情况下，铁蛋白的升高为HHCS的诊断提供了足够的支持[6]。我们停止了抽血手术。当我们考虑用口服铁来加速他的康复时，他更喜欢恢复他的正常饮食和补充他的铁储备而不需要补充。

在他从抽血手术中解脱一个月后的第一次随访中，他的工作和娱乐活动已接近他以前的水平。他的贫血消失了，他被释放到他的初级内科医生那里维持健康。在他女儿的签字同意下，我们查看了她的医疗记录，但没有铁蛋白水平的记录。病人的父亲在确诊时正在接受临终治疗，我们没有继续进行实验室工作以确定他的铁蛋白水平。我们考虑提交病人的血液进行超光速基因分析，但可用性和成本是障碍。基因检测不是诊断的必要条件。在没有铁超载的情况下，一个家族中有2名或2名以上的成员表现出常染色体显性遗传的早发性白内障，其孤立的铁蛋白水平升高通常就足够了[6]。

3.讨论

这个案例强调了一句经常被引用的格言:如果我们倾听，病人就会告诉我们他们的诊断。在这种情况下，电子病历中的多名参与者过去的病史只显示该患者曾接受过“白内障手术”，但没有描述手术过程，其中一人在童年时接受过白内障手术，另一人在青年时期接受过白内障手术。家族史上只列出了一份通常是阴性的粗略名单。他女儿的白内障手术史肯定会引起一些进一步的调查，但却没有被提及。更详细的既往病史和完整的家族史使HHCS的诊断很可能在考虑任何图像或实验室研究之前。

我们的患者中杂合H63D突变的存在说明了在考虑遗传性血色素沉着症时谨慎解释遗传测试的重要性。HFE基因型的纯合突变通常不能预测铁超载的表型。C282Y突变是HFE基因845核苷酸鸟嘌呤向腺嘌呤的取代，导致氨基酸282 (C282Y)的半胱氨酸向酪氨酸的取代，有不同的报道解释了纯合时60-90%的遗传性血色素沉着症。杂合子很少在没有其他危险因素的情况下发生铁超载。H63D突变是HFE核苷酸187上鸟嘌呤到胞嘧啶的取代，导致63氨基酸上组氨酸到天冬氨酸的取代(H63D)，比C282Y突变常见得多，即使在纯合子中也很少引起铁超载。双重杂合子的血色沉着病突变和其他疾病发生的杂合子突变组合可能导致铁蛋白升高，无论是否存在铁超载[7]。关于我们的患者，尚未发现H63D突变和l -铁蛋白突变之间的相互作用[8]。

这个病例也强调了对早发性白内障与高铁蛋白之间的潜在联系缺乏认识。这种疾病的流行被认为是罕见的，但是曾经被认为是一两个欧洲国家的疾病现在在美国和世界其他地方的几个地区被诊断出来。它可能被更好地描述为未被认识。许多病例是在血色素沉着症误诊后才被诊断出来的，原因是铁蛋白含量升高，以及在进行昂贵而痛苦的化验后进行了大量投资，然后是医源性铁缺乏。切除早期白内障的眼科医生往往不知道HHCS综合征，也不要求进行铁检查或转诊患者进行评估。在这件事上，我们错过了一些机会。我们的病人在很小的时候做过两次白内障手术。多年后，在一次肝功能异常的评估中，他发现了铁蛋白的升高。他转诊到血液学家是基于错误的假设，即由于H63D突变和铁蛋白升高导致铁超载。患者的女儿，在十几岁时也做过两次白内障手术，没有做进一步的评估。

4.结论

HHCS是一种常染色体显性遗传疾病，可引起高铁蛋白血症而无铁超载和早期发作性白内障。诊断的线索需要详细的医疗和手术史以及完整的家族史。任何白内障患者在年轻时都应该考虑，即使没有家族史。在没有铁超载的情况下发现铁蛋白升高而没有其他解释的人应该做眼科检查。患者应咨询常染色体显性遗传模式，除眼睛外无任何器官病理，唯一必要的治疗是白内障手术。

的利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

参考文献

1. C. Camaschella和E. Poggiali "解释"无法解释的高铁蛋白血症"，"Haematologica第94卷第1期3, 307-309页，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. D.邦诺，I. Winter-Fuseau, m.n。双侧白内障与高血清铁蛋白:一种新的显性遗传疾病?医学遗传学杂志第32卷，no。1995年，第778-779页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. D. Girelli, R.腐蚀，L. Bisceglia等人，“由铁蛋白l -亚单位基因铁反应元件29碱基对缺失引起的遗传性高铁蛋白白内障综合征”血第90卷第1期5, 2084-2088页，1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 穆尼奥斯·穆尼奥斯，N. Cuadrado-Grande, m.i。Moreno-Carralero等人，“四例盗窃基因突变患者的遗传性高铁蛋白血症白内障综合征”，临床遗传学第83卷，no。5，第491-493页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. J. Shekunov, P. C. de Groen, n.m. Lindor等人，“两大多代美国家庭的遗传性高铁血症-白内障综合征”，美国儿科眼科和斜视协会杂志第15卷第2期4，第356-361页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. P. C. Adams和J. C. Barton，“一种诊断高铁蛋白血症且转铁蛋白饱和度不升高的方法，”肝脏病学杂志第55卷，no。2，第453-458页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 李奇和内梅思，“铁生理、铁超载与卟啉”，台北美国血液学学会自我评估项目(A. Cuker, J. K. Altman, A. T. Gerds, T. Wun等)。,pp. 120–122, American Society of Hematology, Washington, DC, USA, 7th edition, 2019,http://ash-sap.org/。视图:谷歌学术搜索
8. J. C. Barton, E. Beutler，和T. Gelbart，“与血色素病和遗传性高铁血症-白内障综合征相关的等位基因的共同遗传”，血第92卷，no。11，第4480-4481页，1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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