同种异体造血干细胞移植BCR-FGFR1骨髓增殖性肿瘤表现为急性淋巴细胞白血病

文摘

造血骨髓增殖性肿瘤(或然数)的重组受体酪氨酸激酶FGFR1基因位于染色体8赛,并不常见,与不同的演讲如非典型慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性T -或B-lymphoblastic白血病,反映了造血干细胞疾病的起源。回顾或然数患者t(8; 22)易位导致嵌合BCR-FGFR1融合基因显示,这种疾病的礼物或迅速转换成急性白血病,通常是对现有化疗方案包括酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)。第一例罕见BCR-FGFR1或然数呈现在B-acute淋巴细胞阶段接受同种异体造血干细胞移植(HSCT),后续持续完整分子缓解。同种异体HSCT治疗是目前唯一可用的能力达到长期缓解BCR-FGFR1或然数患者。

1。介绍

纤维母细胞生长因子受体1 (FGFR1)基因位于染色体8赛,编码一个受体酪氨酸激酶。配体结合时,受体与随后的自身磷酸化和招聘的目标蛋白质二聚作用发生PLC -γ和效应器的RAS / MAPK信号通路对于正常细胞的增殖和分化1]。重组的FGFR1与一组异构的血液恶性肿瘤被认为是来源于多能造血干细胞,骨髓增殖性肿瘤也许现在作为一个典型,淋巴细胞淋巴瘤或转换骨髓或淋巴急性白血病中嗜酸性粒细胞是但不是不变的特征(2]。定义这组肿瘤的分子特性是平衡易位的证据FGFR1的基因之一,最频繁ZMYM213岁时的事情,也FOP(6问),CEP110(9 q33),BCR(22 q11),和其他几个伙伴基因(2]。由此产生的融合基因保留的c端部分FGFR1并导致本构ligand-independent异常酪氨酸激酶激活的一些证据表明,伴侣基因FGFR1影响疾病的表型(3]。疾病与急性白血病的发病几率高,没有一个可用的特定TKI治疗,唯一应该考虑潜在的治疗选择是同种异体HSCT,即使在那些符合条件的患者在疾病的慢性阶段(4,5]。

复发性t (8;22)(侯;q11)易位,结果在一个BCR-FGFR1融合,到目前为止一直报道只有十二个成年患者(6- - - - - -16)和一个儿科病人(17)(表1)。表型的治疗取决于障碍,患者在急性白血病阶段很少达到长期缓解。我们的病例BCR-FGFR1或然数了一个急性淋巴细胞同种异体HSCT后阶段展示了良好的结果。

2。病例报告

21岁的男性看到一个面部麻痹和外周白细胞增多。体检显示特性的假性脑膜炎,但没有其他异常。他介绍流化床燃烧器透露血红蛋白13.1 g / L,白细胞计数78.2×10⁹/ L和167×10的血小板⁹/ L。外周血电影的审查显示,以中性粒细胞为主,与嗜碱粒细胞,偶尔晚幼粒细胞,髓细胞和循环爆炸细胞。他在演讲LDH升高971 IU / L(正常范围230 - 450 IU / L)。骨髓送气音检查显示出现爆炸hypercellular骨髓浸润的淋巴细胞(62%)(图1(一))。这些爆炸的多色流式细胞术细胞CD34的表达,HLA-DR, CD10, CD19、CD71,核TdT)和胞质CD79a CD22,符合前体b细胞急性淋巴细胞白血病(b)。流式细胞术还演示了人口的双重CD19 / CD34阳性细胞在脑脊液,确凿的中枢神经系统的参与。骨髓核型显示之间的平衡易位染色体8 - 22作为主要的核型事件与克隆进化的证据的形式进一步整臂易位,具双着丝的和环形染色体11中期分析:46,XY, t (8;22)(p12;q11) [8)/ 45,同上的der (3;9)(q10;q10),迪拜国际资本(7;11)(侯;问题),+ r (cp3)(图1 (b))。荧光原位杂交(鱼)分析了分裂的存在BCR(22 q11)信号,信号位于der(8)和(22)在170/200细胞(图1 (c))。额外的鱼一组11 q23处调查显示的一个损失MLL细胞的信号在一个较小的子集(59/200)。Seminested反向transcriptase-PCR使用正向引物BCR-e1-A BCR-E1 +和反向引物FGFR9 - [6,18证实的存在BCR-FGFR1成绩单在分子水平上无表情的倒数FGFR1-BCR融合(图2)。

病人最初是根据一个青少年对待所有协议(2003年UKALL) (19]。经过一个周期的化疗,骨髓是hypercellular骨髓符合骨髓增生障碍与解决。相间的鱼了持久性的t (8;22)在262/300的细胞克隆。在缺乏人类白细胞抗原兼容的兄弟姐妹,搜索一个捐赠发起无关。病人继续UKALL 2003协议和接收第二阶段诱导和大剂量甲氨蝶呤。四个月后诊断,同种异体HSCT计划前,病人发展迅速增加白细胞计数与外围血涂片的审查符合骨髓增生组件的加速阶段的疾病。骨髓抽出物显示的证据主要或然数与骨髓增生,巨核细胞的数量增加,并没有爆炸(图1 (d))。细胞遗传学证实存在的t (8;22)为唯一全部30个细胞畸变分析。病人接受FLAG-Ida化疗,减少了骨髓细胞结构和快速发展,不匹配,捐赠者HSCT无关。他的空调方案由环磷酰胺/全身辐照antithymocyte球蛋白增加由于B-antigen不匹配。最初的移植过程是不起眼的;然而,在移植,他开发二级皮肤移植物抗宿主病(GVHD)和需要与糖皮质激素治疗。BCR-FGFR1rt - pcr进行定期和演示了在一个月后同种异体HSCT分子缓解并发外周血full-donor嵌合现象(20.]。病人仍是临床同种异体HSCT后两年,广泛的慢性移植物抗宿主病需要持续的与他克莫司治疗,低剂量的糖皮质激素,霉酚酸酯与持续的察觉BCR-FGFR1成绩单(图2)。尽管如此,病人回到全日制教育,他目前Karnofsky得分是80%。

3所示。讨论

BCR-FGFR1或然数是一种罕见的疾病,表现为不同的表型证明的建议改变遗传缺陷发生在多能造血干细胞能够multilineage分化,进一步证实了所描述的病人中,呈现的初始成功治疗急性白血病揭示底层或然数。最近的人类疾病小鼠模型概括描述bilineage骨髓和b细胞的参与21]。尽管通常呈现为非典型慢性骨髓性白血病,目前的情况是第四BCR-FGFR1艾滋病病人诊断为淋巴母细胞性白血病(表1)表明特定领域或易位的伴侣蛋白的氨基酸残基FGFR1可能不是主导因素影响呈现表型(22]。细胞机制负责表型多样性可能包括绝对阶段的干细胞分化的遗传病变出现,导致途径激酶激活或扰动的强度类似于那些已知参与BCR-ABL1-dependent爆炸危机转变CML如一块骨髓分化,增强自我更新,或白血病干细胞的增殖和生存特征3,23]。

在postallogeneic HSCT,分子监控使用BCR-FGFR1rt - pcr和微卫星捐赠者嵌合分析检测微小残留病(MRD)的任何证据。供者淋巴细胞注入已被证明在消除MRD提供潜在的调停graft-versus-leukemia活动前的情况ZMYM2-FGFR1或然数(5),这可能已经取得了在这种情况下,持续的慢性移植物抗宿主病。

一些酪氨酸激酶抑制剂已经被证明是活跃在体外对转化细胞系细胞和主轴承FGFR1激酶融合(24,25),但长期疗效有限在活的有机体内(26,27]。TKIs更有效的发展,如广谱ponatinib,积极对耐药突变FLT3和bcr - abl1分别在急性和慢性骨髓性白血病,可能未来的临床受益FGFR1或然数(28- - - - - -30.]。

这是第一个病人的描述BCR-FGFR1或然数呈现与b经历了同种异体HSCT:三前所述患者呈现非典型或然数或T-lymphoblastic淋巴瘤都达到完全缓解,最后还活着同种异体HSCT后跟踪报道。这种情况下证实干细胞性质的t (8;22)或然数,并提供了进一步的证据表明,目前没有有效的TKI治疗,同种异体HSCT是唯一可能对于这个疾病临床积极治疗选项。

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