文摘

在本临床报告中,我们描述一个男婴儿和他的母亲,谁有类似的先天性心脏病。他们都是新生地总异常诊断肺部静脉连接(TAPVC)结合其他心脏缺陷。两个都没有任何其他器官畸形或畸形的面部特征。snp阵列识别中央22 q11.2 microdeletion男性婴儿和他的母亲和外婆和姨妈。妈妈和姨妈另外存在一个15 q11.2 BP1-BP2 microdeletion。姥姥是影响心脏疾病。然而,姨妈的心脏电脑断层扫描显示quadricuspid主动脉瓣。此外,外婆和姨妈都有显著的学习障碍。很少TAPVC患者被描述常见的22 q11.2微小缺失。然而,我们所知,TAPVC患者此前还没有报道这个小中央22 q11.2 microdeletion。 Haploinsufficiency ofTBX1最初认为的主要原因22 q11.2 microdeletion综合症表型,但TBX1不包括在非典型中央22 q11.2 microdeletion。先前的报道表明TAPVC与15 q11.2 BP1-BP2 microdeletion。我们的报告不支持本协会的姨妈,港口两个微小缺失,不受TAPVC影响,男性婴儿受到TAPVC不港15 q11.2 BP1-BP2 microdeletion。我们的研究结果支持基因位于22 q11.2中部地区重要的心脏发展和haploinsufficiency这些基因的发展中扮演着关键角色TAPVC罕见心脏缺陷。

1。介绍

22号染色体q11.2包含许多地区高度重复DNA序列称为低拷贝重复(lcr)。这些序列命名LCR22-A LCR22-H和导致染色体不稳定,因为他们使nonhomologous导致频繁的微小缺失和microduplications火柴在这个地区。

常见的22 q11.2微小缺失有大约3 Mb的大小生成从LCR22-A LCR22-D(图1)[2]。然而,其他几个典型,复发性微小缺失在这个区域被确定。以前,有人建议将这些非典型微小缺失归类到近端,中央,和远端微小缺失根据他们的具体位置:近端删除从LCR22-A LCR22-B,中央删除从LCR22-B LCR22-D,和远端删除扩展超出LCR22-D [3)(图1)。


图1
插图的染色体22 q11.2地区包括基因位于这个地区和低拷贝的位置重复(lcr)。此外,常见和典型22 q11.2微小缺失说明以及microdeletion报告中所确定的家庭。电感电容电阻测量的位置是被描绘成在一项研究报告1]。的插图是由UCSC基因组浏览器(hg19组装)(http://genome.ucsc.edu)。

提出共同22 q11.2删除综合症是最常见的一种microdeletion综合症(3,4]。2000 - 4000年发病率估计1:活产(5,6]。然而,中央微小缺失是罕见的和已知减少外显率和变量表达式。表型可能包括先天性心脏病、变形特性和延迟发展和增长的3,7]。很少,口感和泌尿生殖系统的异常,头小畸型,行为问题和精神疾病已报告3),而胸腺功能障碍、内分泌失调和肠胃问题主要是报道患者的常见3 Mb 22 q11.2 microdeletion [8]。最常报道的心脏缺陷患者的中央22 q11.2微小缺失是室间隔缺损(VSD)、心房间隔缺损(ASD),和法洛四联症(TOF) [3]。Haploinsufficiency 22 q11.2地区主要的三个基因被认为是与心脏缺陷的发展,TBX1,CRKL,MAPK1(9,10]。在这些中,只有CRKL删除在中央microdeletion(图1)。

在这里,我们提出一个母亲和她的儿子,总异常肺部静脉连接(TAPVC)。TAPVC,静脉血肺静脉的排水管直接进入全身静脉或冠状静脉窦。TAPVC的发病率是5.9 - -7.1每100000个活产儿,和TAPVC仅占1 - 5%的先天性心脏病(11]。家族TAPVC病例很少报道(12]。

在本临床报告,我们要关注罕见的小中央22 q11.2 microdeletion似乎与TAPVC在一位母亲和她的儿子。

2。案例展示

渊源者是男性婴儿出生胎龄40 + 2 nonconsanguineous白人父母。妊娠期糖尿病怀孕是复杂的,但所有产前检查都平淡无奇。出生体重是3320 g。

婴儿出生后,男性需要用持续正压通气(CPAP)治疗和发展在第一天晚上越来越需要补充氧气。因此,他被转移到一个更大的医院重症监护。与TAPVC超声心动图显示心脏缺陷,冠状静脉窦的肺静脉排水。左心房和左心室发育不全的,和从右到左的卵圆孔未闭流。另外,他有一个动脉导管未闭(PDA)。尽管一再进行手术,他去世,享年12天。

尸检结果显示心脏手术纠正TAPVC,一个发育不全的左心室,右冠状动脉起源并发主动脉窦的上方。未发现其他畸形,他发现有变形特性。组织学显示手术和治疗的后果与体外膜肺氧合(ECMO),如心肌梗死,肝脏和右肾上腺。

他的母亲也是与生俱来的先天性心脏缺陷。她接受手术TAPVC在她五周大的时候,PDA、心房间隔缺损(ASD)和室间隔缺损(VSD)。肾脏超声检查是正常的。她身高157厘米,已经完成了主流学校。没有其他疾病的报告在她的病史。

自从母亲和儿子遭受类似的严重和罕见的先天性心脏病,母亲被称为遗传咨询。

Trio-exome测序的母亲,父亲,儿子没有确定任何致病或可能致病变种基因以前与先天性心脏病相关。

儿子的单核苷酸多态性(snp阵列)数组分析确定了1.1 Mb 22 q11.2 microdeletion(碱基对20306993 - 21462353;基因组构建:hg19 / GRCh37)。这个删除区域被称为电感电容电阻测量b到d。随后,同一microdeletion被确认的母亲。此外,15 q11.2 BP1-BP2 microdeletion(碱基对20591187 - 23222284;基因组构建:hg19 / GRCh37)中标识的母亲。外祖父的snp阵列,与唇腭裂出生,没有确定22 q11.2 microdeletion,但只有15 q11.2 BP1-BP2 microdeletion。淋巴瘤的外祖母去世了。因此,从石蜡包埋组织中提取的DNA测试后期。snp排列是不可能的,但多路复用ligation-dependent探测器放大(MLPA)分析确定了相同的22 q11.2 microdeletion姥姥。 She was not diagnosed with any heart disease, but she had significant learning disability and had attended special school. Lastly, SNP-array of the maternal aunt identified the 22q11.2 microdeletion as well as the 15q11.2 BP1-BP2 microdeletion. The maternal aunt is 155 cm tall. Echocardiography and ultrasound examination of the kidneys were normal, but heart computed tomography scan revealed a quadricuspid aortic valve. She has significant learning disability and has attended the same special school as her mother. Also, several minor dysmorphic facial features were noted, see pedigree (Figure2)。


图2
血统的家庭正在研究。圆形表示女性,方形表示男性,black-filled符号表明家庭成员受到先天性心脏缺陷的影响。

书面知情同意出版了的母亲,母亲的阿姨,和外公。

3所示。讨论

在这个临床报告,我们报告一个男婴儿和他的母亲,谁有类似的严重,孤立心脏缺陷,都发现有一个小中心22 q11.2 microdeletion。出于这个原因,我们假设microdeletion这个特定的发展中扮演着关键角色先天性心脏缺陷,TAPVC。据我们所知,小中央microdeletion此前还没有与TAPVC有关。先天性心脏病患者之前报道中央22 q11.2 microdeletion,但他们通常不那么严重。

在解密数据库(13),我们发现75额外删除患者小于1.5 Mb的重叠删除确认渊源者和他的母亲。11有一个报道,75名患者中心脏诊断。这两个11 TAPVC患者。一项研究发现,17%的患者46中央b到d或c到d微小缺失,包括CRKL但不是TBX1,有先天性心脏病3]。随后,另一项研究回顾了101例中央删除,发现20%的患者有先天性心脏病7]。

一项研究称22 q11.2拷贝数变异与异常肺部静脉连接(APVC) [11]。使用MLPA,他们发现,1 86年APVC患者22 q11.2 microdeletion。然而,这个病人TAPVC房间隔缺损,删除是大于一个描述在我们的研究中,大约有2 Mb,包括在内TBX1以及CRKL。

的重要性的大小22 q11.2微小缺失进行了研究。它一再被发现微小缺失的大小似乎不与临床症状(4,10,14]。这很符合这个报告中给出的结果,在一个完全相同的microdeletion似乎引起了严重的心脏缺陷的母亲和儿子,姨妈的小心脏缺陷,显然没有姥姥心脏缺陷。这个家庭内部疾病变化的根本原因不明,但可能包括基因修饰符的存在之外的22 q11.2地区以及环境因素。

中央22 q11.2 microdeletion 40 HGNC重叠基因的16个基因是人类基因。没有个人的基因是导致人类疾病时删除杂合的形式。然而,特别是CRKL基因曾被提出发挥重要作用在先天性心脏病的发展,独立或通过修改TBX1表达式[9,10]。同时,与改变小鼠模型CRKL表达支持,CRKL有一个角色在先天性心脏病的发展15- - - - - -17]。

除了从Motahari等人建议CRKL基因,PI4KA和LZTR1基因,也包含在这个中央22 q11.2 microdeletion,涉及心脏表型(18]。在斑马鱼PI4KA功能丧失会破坏大脑、心脏、树干发展(18]。然而,的含义PI4KA心脏表型没有支持在哺乳动物模型生物,但多个报道暗示PI4KA在神经精神病学的表型(18,19],biallelic致病性变异PI4KA是已知的导致perisylvian polymicrogyria,小脑发育不全,和人体关节弯曲20.]。

杂合的biallelic,致病性变异LZTR1努南综合症。努南综合症的心脏畸形是常见的,尤其是肺动脉瓣狭窄,间隔缺损、主动脉缩窄。不欢而散等人证明LZTR1haploinsufficiency概括努南综合症小鼠表型包括各种心脏畸形(21]。

总的来说,CRKL和LZTR1似乎22 q11.2中部地区最强的候选基因与表型。

22 q11.2地区以外的其他基因也被提出与TAPVC的发展。一项研究调查了178名TAPVC患者下一代测序和确认三个候选基因SNAI1,HMGA2,VAV2这似乎是重要的发展TAPVC [22]。然而,这些基因协会TAPVC迄今为止没有被确认在其他的研究中,也没有罕见变异在这些基因被确定trio-exome测序的母亲和她的儿子。

另一项研究调查了231名TAPVC患者,发现13患者15 q11.2 microdeletion,而15 q11.2 microdeletion不是200年发现控制(23]。在以前的病例报告,15 q11.2 BP1-BP2 microdeletion一直在报道与TAPVC两三个兄弟姐妹,在一个健康的父亲。第三个兄弟是不能用于基因分析(24]。然而,协会15 q11.2 BP1-BP2 microdeletion和先天性心脏病的发展是不确定的。最近发表的荟萃分析没有发现先天性心脏病的风险增加患者15 q11.2 BP1-BP2微小缺失(25]。

这个临床报告支持先前的假设CRKL和LZTR1心发展是很重要的,这种情况下,我们建议吗CRKL和LZTR1haploinsufficiency可能在TAPVC的发展起到至关重要的作用,尽管表型可能不同甚至在同一个家庭。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

确认

作者希望感谢家庭的贡献。本研究利用数据生成的破译社区。中心的完整列表的生成的数据可用https://decipher.sanger.ac.uk和通过电子邮件decipher@sanger.ac.uk。对威康提供的解释项目的资助。