文摘

(¹⁸F] fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)是一种最利用示踪剂对正电子发射断层扫描(PET)在肿瘤中的应用。正依赖于高糖酵解活动相比,肿瘤的正常结构作为图像对比的基础。葡萄糖模拟,FDG运送到恶性肿瘤细胞通常表现出增加放射性。然而,不同于葡萄糖,FDG不是由肾系统吸收和排泄到膀胱。本文描述了一种新的计算方法,这种排泄过程的定量评估。摄影的方法是基于一个区划的分析数据的排泄过程是由膀胱舱和显式地占应用蚁群优化(ACO)算法的示踪剂的确定系数描述前的运输效率。验证这种方法的执行通过合成数据和实际测量获得的小动物PET装置(micro-PET)。可能的肿瘤的应用结果在最后一节讨论。

1。介绍

正电子发射断层扫描(PET) (1]是一种成像技术能够检测picomolar数量与时间分辨率的标记示踪剂的秒。正子(2- - - - - -4)是宠物形态(¹⁸F] fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)作为示踪剂来识别几种肿瘤,由于恶性肿瘤细胞通常在PET扫描表现出氟- 18 -去氧葡萄糖摄取增加。尽管FDG是葡萄糖模拟,有几个FDG吸收和新陈代谢之间的差异与正常的葡萄糖。两个分子,例如,运输到细胞的蛋白质,都是由己糖激酶磷酸化。然而,FDG是困在细胞内磷酸化作用的结果,因此它不能被进一步代谢;标记葡萄糖,恰恰相反,是存储为糖原或迅速代谢。进一步,在肾的层面上,与葡萄糖,但是配合不被肾小管重吸收,然后排出体外,这意味着有放射性膀胱。我们指出这最后一个问题有重大的后果作为成像过程的有效性而言;事实上,更多的放射性膀胱,少数量的示踪剂可用于肿瘤的鉴别。

典型的方法评估FDG排泄尿液中是计算平均间隙之间的比率定义为膀胱和(渐近)活动血液中的示踪剂浓度的时间积分5]。在核成像,这些量都可以通过计算感兴趣的区域(roi)在膀胱和左心室和计算相应的活动在不同的时间点。然而,间隙提供了宏观的描述FDG代谢没有当地的示踪动力学信息。从实验角度,我们注意到活动的测量在这些人类roi是困难的(甚至不可能)的收购模式典型的宠物(左心室同步成像,肾脏,膀胱和几个时间间隔需要全身收购时间长)。在本文中,我们利用一个宠物系统小动物(小鼠)表明这个地方示踪动力学信息可以推断通过应用核数据的非标准分为若干部分的分析。特别是我们发现,一个特定的示踪系数决定通过减少区划的模型平均间隙和密切相关的其他系数计算提供一个可靠的地方描述的有效性FDG之间交换不同的生理隔间。

第一个新奇的方法是采用的区划的模型。与典型的方案研究肾脏生理学(6,7),它是由两个功能隔间解剖学上嵌入到肾脏,我们添加一个第三室代表池排出示踪剂的积累。因此,在这里我们处理方案在图表示1。(我)在[6,7)、肾脏包括两个隔间。不同于那些文件,我们使用术语组织或薄壁组织(而不是等离子体)和preurine(而不是小管)两个隔间。特别是preurine一词的选择的原因是因为在这个舱我们编码两个配合功能:一个(可能是小的)数量的FDG原则上可能回到组织然后等离子体流和一个更大数量的FDG是被管系统和排泄尿液中没有再吸收。(2)第三个隔间,尿液在膀胱和本地化的特点是一个单一的输入,也没有相应的输出。(3)时间活性曲线(TAC)描述了输入的示踪系统和确定感兴趣的区域(roi)的左心室画在正子地图在不同时间的步骤。(iv)示踪剂浓度的估计膀胱和两舱制系统由薄壁组织和preurine roi方法获得的包括膀胱和肾脏,分别。(v)六之间交换系数描述示踪剂的效率传输不同的隔间(进一步交换系数,例如,描述的肾脏,膀胱的循环被设置为0的生理原因)。

从数学角度来看,每个隔间的示踪剂浓度时间构成了状态变量;状态变量的时间演化的动力学系统建模是一个线性系统的常微分方程的浓度,表达示踪剂在隔间之间流动的保护;(常量)系数描述了输入/输出为每个舱的示踪剂,交换系数或速率常数或microparameters(8估计),代表了未知。在交换系数给出的假设下,我们解决问题的直接确定明确的正式的表达式的每个舱的示踪剂浓度和分类的解决方案在四个家庭通过光谱分析参数。然后,确定六个未知的交换系数的反问题解决的一个“临时”实现的蚁群优化(ACO) [9,10),代表我们的第二个新奇FDG排泄的评估计算方法。算法是一种统计优化算法启发进化策略,在这个应用程序中,最小化功能测量实验浓度之间的差异和分析提出问题的形式提供的解决方案。这个函数的特点是一个显著的局部最小值,因此最小化,与生物学相关的策略肯定是更有效的比确定性非线性优化技术(11]。此外,同样的梯度功能奇异点(主要是在某些特定的方向),基于因此梯度计划可能会相当危险。

本文内容组织如下。节2,我们描述了柯西问题建模的直接问题并确定交换系数的统计优化。部分3显示了一些应用合成和真实宠物测量。我们的结论是提供部分4。

2。材料和方法

2.1。直接的问题

three-compartment的状态变量模型是本文采用示踪剂浓度的组织(preurine), (),膀胱中的尿液中()(所有这些Bq毫升的浓度⁻¹)。此外,初始化系统的动力学过程的TAC,代表了示踪剂浓度的血液。通常的条件分为若干部分的分析控制;例如,示踪剂均匀分布在每个舱在每一瞬间12)、扩散效应被忽视和生理过程处于稳定状态。六个常数交换系数(速率常数,在几分钟内⁻¹)被指示为车厢之间的联系的后缀和分别表示目标和源室。例如,是示踪剂进行的速率常数”到“膀胱池“从”preurine池。我们假设对所有病例。

示踪隔间之间交换导致以下守恒与常系数线性常微分方程组: 与初始条件,时间是隐式的依赖。前两个方程(1)可以写在紧凑的形式 与初始条件。在这里,事实上, 的定义对应于 在逆关系 在本节的第一部分中,我们将展示的结构矩阵与显式形式的示踪剂浓度不同的隔间。区划的框架的分析,这个问题是至关重要的反问题研究中执行下一个小节。

让我们先假设和。的解决方案(2)- (7)是由 在哪里表示卷积运算符,常量和被定义为 和,矩阵的特征值吗用显式的值 我们观察到和是负的。浓度评估通过插入(9第三(方程)1),导致 我们利用身份 在哪里任何连续函数和吗是一个真正的参数,发现了什么

现在我们假设和在矩阵的定义;也就是说, 在这种情况下,我们设置和。这对应于消失分母(11)。集成线性系统导致的 在哪里和的卷积定义为在(10), 此外,集成第三个方程(1)导致

然后我们考虑这样一种情况,;也就是说, 我们有和。柯西问题的解决上三角系统 与 和,定义为(10)。

最后,我们考虑对角线的情况,;也就是说, 然后,它是简单的获得

2.2。解决逆问题

获得的模型方程在前一节中描述的时间行为示踪剂浓度的三个隔间肾系统,考虑到TAC示踪剂浓度的血液和传输系数。考虑到这种方程,区划的分析需要示踪系数的测定(1)利用核成像提供的示踪剂浓度的测量;(2)应用优化方案的解决逆问题。

在核成像实验中,重建的图像可以提供信息示踪剂浓度在肾脏和膀胱以及输入动脉左心室的血液来衡量。具体来说,收购序列设置提供统计数据集收集在随后的时间间隔。对于每个数据集,一个图像重建算法,roi是在左心室,肾,膀胱,和相应的示踪剂浓度计算。显然,肾脏的示踪剂浓度是一个估计的加示踪剂由血液中包含肾脏的血管系统。这最后一学期不能识别的图像,并将占优化过程。具体来说,优化方案我们将实现最小化,在每个时间点,功能 在哪里,,是直接问题的解析解计算在给定的时间点;从ROI浓度测量膀胱的时间点;,在那里从ROI浓度测量肾脏,TAC的价值在特定的时间价值,然后呢措施的血液部分肾脏的血管系统供应。在下面,我们将假定,这是一个生理上公允价值(13]。

函数的最小化实现通过一个蚁群优化(ACO)计划(9]。算法是一个statistical-based优化方法在1990年代开发的,目的是提供一个可靠的虽然不是最优解一些不确定性多项式时间困难的组合优化问题。当一只蚂蚁回到巢后采取了一些食物,它会释放一种信息素跟踪,作为记录下蚂蚁,能够达到食品检测信息素。由于信息素衰变,它的密度较高,如果食物是更短更拥挤的道路;另一方面,更多的信息素吸引了更多的蚂蚁,最后,所有的蚂蚁遵循相同的路线。这种行为是转述路径识别功能成本食物路径的长度和信息素踪迹在每次迭代更新概率密度,根据成本函数的值为一组的状态。在实践中,在每一次迭代,成本函数是一组评估容许州,美国下令根据增加的成本函数值。然后ACO定义了一个概率分布,这是更稠密对应的便宜,,在其基础上,新国家中提取。比较过程识别新的最好州形成下一组的状态。在形式上,算法的起点是一组州 这样 是有序的种植成本;也就是说,。接下来,为每一个和,一个计算参数 定义了概率密度函数 与,,,真正积极的参数是固定的,。通过抽样次,,程序生成新国家,扩大来。如果是的状态更大的成本,更新被定义为 这个过程收敛于问题的最优解,利用权重的存在的事实的定义,强调低成本的解决方案。这个事实,相关参数的影响,一个合适的选择和对高斯函数的形状决定的方式方法的曲调更糟糕的影响和最佳的解决方案。算法结束时的任何两个国家之间的区别小于一个预定义的数量或最大允许的迭代次数。最初的设置试验状态是由抽样选择统一的概率分布。

的实现配电网优化的交换系数基于下面的步骤。(1)四个算法参数是固定的,如下所示。和在[选为14]。具体地说,是数量的倍数系数优化+ 1, 在哪里指出了地板和和是固定的风险之间寻找一个平衡的解决方案空间过高复杂性和过高的风险计算的需求。为了实现这种贸易,我们应用启发式程序基于实验的结果与合成数据(见部分3.1)。具体地说,在所有的应用程序中,我们使用和。总之,该方法非常健壮的对的选择和。(2)示踪系数的值初始化为六个随机数捡起的区间,分别的系数和其他的系数(这个选择是基于文献[15])。(3)ACO程序,然后运行使用,,解决方案的通用矩阵情况下。算法的迭代过程中,如果为示踪系数重构值成为统计值一致,直接相关的问题是所描述的一个三角形的或一个对角矩阵,该算法会自动切换到利用计算的相应的解决方案。在下一节中,我们将展示如何在乐此不疲区划的分析工作的情况下由micro-PET合成数据和实际测量记录系统。在这个特定的应用程序,算法对确定性优化的优点是,它不受局部最小值和奇异点在功能梯度。

3所示。结果和讨论

区划的分析是一个有效的方法来通过宠物生理研究的动物模型数据。“Albira”micro-PET系统由Carestream健康目前运营IRCCS圣马蒂诺是热那亚,意大利,和实验小鼠目前由使用不同的示踪剂,主要用于肿瘤应用程序。在本节中,我们描述了我们的方法的性能分为若干部分的分析在合成数据的情况下模拟通过模仿“Albira”收购正实验。然后,我们将描述数据分析五真正实验的结果通过配合执行。

3.1。应用合成数据

为了生成合成数据,我们从六个示踪系数的初始值。这些选中的值产生一个矩阵和一个向量在(4)和(5)。相应的解决方案,,与柯西问题(1)给出了(8),(9)和(15)。相对应的解决方案在27岁时采样点的分布采集时间由“Albira”这样的实验。图中的红线2(一个)代表了TAC已经获得通过伽马拟合变量函数的一组实际测量获得从健康的老鼠在一个控制实验16]。向量对应的离散化和然后总结在一起,受泊松噪声;同样的噪音是应用于矢量对应的离散化,如在图表示2(一个)。ACO应用30倍,这些合成数据集获得30套重建交换系数的值;在对应每组然后计算浓度曲线和叠加图2 (b)条为重建的浓度,从而产生信心。同样的实验已经完成,选择初始值的产生一个下三角系统(16),一个上三角矩阵系统如(20.),和对角系统(23)。在表1,我们介绍示踪系数的平均值和标准偏差值重构的30配电网的运行相同的输入向量。结果表明,算法在繁殖地面真值是可靠的。情况下的上三角和对角矩阵,的原因,对于某些系数,算法给出了零平均和标准偏差是由于这样的事实,我们的实现包含一个参数输出(等于阈值)。在这个实验中,这些系数是underthreshold运行,因此平均值和标准差是设置为null。

使用算法的主要优势减少这个区划的模型在这个统计方法中,由于大多数进化方法,在探索解空间尤其有效。这个属性可以通过执行相同的合成分析数据通过一个标准的最小二乘法。因此,我们利用Levenberg-Marquardt (LM)的方法(17比较测试)。我们注意,路径是一种统计方法,,对于一个给定的初始化,不同的配电网运行产生不同的结果。相反,LM是一个确定性的方法,因此,在我们的测试中,我们应用使用30个不同的初始化方法的30倍。然而,每个初始化选择算法,即通过随机图6示踪系数的区间值为,,,,而在为。本次测试的结果在表1、报告的平均价值和相应的标准差在30实现相同的数据集的算法实验。这些结果表明,算法更准确复制它的地面真值和较小的不确定性。

我们同意,在这些测试中,生成合成的过程示踪浓度和重建的一个系数从他们都基于同一方程(一种“逆犯罪”的过程)。然而,合成数据受泊松噪声的影响,和在任何情况下,这些数值应用程序的目的是验证算法的可靠性和稳定性时,第一次区划的分析问题。

3.2。应用于实际测量

我们考虑五个健康小鼠模型注射配合并获得相应的收购活动通过一个动态范式在27日实验时间点。图片已经被应用一个采用迭代算法进行重构18),和roi画在重建图像在左心室繁殖活动的时间曲线。roi也画在肾脏和膀胱为了计算输入浓度。在图3(一个),关于一个老鼠,红线描述了TAC(我们已经绘制实线连接测量浓度,以区别其他浓度)的输入函数在绿点代表膀胱的浓度。蓝色的点对应于肾脏、测量浓度和对应的平方根误差测量计数。然后,对这些数据算法已经应用的30倍。为示踪剂的初始化值系数是相同的所有30分,通过随机图在和其他五个系数中。然后,每次运行时,重建示踪系数是用来解决问题的直接为了获得重建和。产生的信心带叠加30重建的浓度在图表示3 (b)。

这个分析的结果对所有模型给出了表2包含平均和标准偏差(超过30实现)示踪的系数。这些系数维数分钟⁻¹可以解释为一个测量的有效性从一个舱FDG交换到另一个地方。表2也报道获得的结果采用LM与30个不同的相同的数据集随机实现初始化值。表演的两种方法之间的比较表明,算法和LM提供类似的平均值,虽然算法的特点是小的不确定性。进一步,这些我们采用这种分析结果表明,该模型可以用于定量评估肾的FDG代谢系统。例如,这一事实和,更小的定量评价提供了一种排泄的FDG膀胱一旦转移到preurine。此外,显示的分数FDG吸收细胞(而不是直接转移到preurine)实际上是再次回到血液流动,因此在排泄过程的处理。最后,可以被视为一种定量测量的过程,因为,如图4,五个值在表2明显与相应的平均间隙值定义为 在哪里是最后的采集时间和是膀胱的体积。我们观察这个间隙和之间的紧密关联表明这两个指标实际上是多余的。然而,这一结论是合理的本研究的具体实验条件,只有包括正常小鼠肾功能正常的(大概)。对于每一个物质表现为肾脏排泄,肾清除率是最终结果的过程从分子的数目用于过滤,过滤本身,可能的活跃分泌小管,再吸收(亦然)。因此,最后一个参数测量允许独立识别物质重吸收的程度从肾小球滤过率,配合间隙的减少必然会导致减少。这个估计是特别相关的研究药物的净效应来源于根皮素旨在降低血清葡萄糖水平降低管糖再吸收。更重要的是,这种方法将允许识别可能的药物干扰引起的其他药物在这个创新的治疗糖尿病的方法。

4所示。结论

摘要肾流放射性示踪剂,(¹⁸F fdg,注入一只老鼠。示踪剂浓度的时间演化从肾脏,肾脏和膀胱内已经被一个线性系统建模与常系数常微分方程。活动的总浓度的时间变化在肾脏和膀胱(本质上,解决方案之和)是通过分析micro-PET估计数据。六个常数交换系数,提供信息FDG代谢,有被认为是未知数。有关反问题已经解决了通过应用基于算法的一种算法。生成的应用程序真正的和合成数据已被证明和讨论也与所提供的结果相比Levenberg-Marquardt算法。

本文中描述的数学方法提供了六个未知系数的估计。与技术基于图形分析不同,它不需要任何区别不可逆或可逆的示踪和时间价值的识别之后,合适的表情从数据成为线性评估时间12]。此外,图形方法提供更少的参数,通常斜坡和拦截,可以被解释为原始模型参数的函数(19]。从技术上讲,基于算法的优化过程的一般特征使它适用于各种类型的区划的模型结构,提供了测量数据的总浓度的相关活动。例如,没有实际限制数量的隔间是必需的,如果直接数值求解算法过程中的问题,而不是找到解决方案的分析表示,当我们在本文所做的。同样,完全数值方法不需要限制等约束,系统矩阵是sign-symmetric [20.,21(实际上,上、下三角矩阵考虑部分2不符合sign-symmetry)。我们也看到应用程序的合成数据对应于一个上三角矩阵会导致最终的估计。这表明ACO方法也能够恢复消失的速率常数。更一般的意义上,我们的计算方法micro-PET数据分析表明,(1)区划的系统定量测量的示踪系数排泄过程的有效性;(2)这些参数提供一个可靠的和更多的本地替代间隙,提供定量信息这一过程间隙能够描述在全球方式;,特别是(3)平均间隙和速率系数从血液到preurine与相当高的相关系数。

的生理基础研究依赖于广泛利用FDG在癌症的诊断和分期。在禁食的病人,这示踪准确地图胰岛素独立葡萄糖代谢的侵略性和指数增长率肿瘤病变。我们同意,MRglc通过决定,例如,Patlak分析将提供一个可靠的葡萄糖消耗数量指标。然而,这些意味着使用动态成像测量的采集时间长(50 - 60分钟)很难符合宠物实验室的操作过程。因此,临床PET成像几乎总是意味着只收购一个图像末(平衡)。在这种情况下,只可以测量示踪剂吸收。越野车在很大程度上是用来定义癌症葡萄糖消耗(22),但显然也取决于示踪的可用性。通常,后者变量被忽视,因为血液配合间隙的组织被认为是相对稳定在不同的患者。然而,不同于葡萄糖,大量的FDG在尿液中排出。这种示踪封存已经记录和归因于同向转运葡萄糖的低亲和力致力于葡萄糖从preurine在肾小管重吸收4,23]。治疗或条件能够修改前的可用性将不可避免地影响到SUV值独立于癌症葡萄糖代谢。我们的研究旨在文档是否这种现象发生,在多大程度上可以影响氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的传统表示。事实上,phloretin-like药物作用于SGLT2(两种机制之一用于管式葡萄糖重吸收)现在进入市场。考虑到糖尿病的流行维度,准确评价的干扰FDG动力学将是极大的兴趣来定义是否SUV仍然是一个可靠的肿瘤代谢标记。

承认

的金融支持“基金会Cassa di Risparmio di热那亚”和善的承认。