角色的复审委员会的监管核小体和染色质结构

文摘

视网膜母细胞瘤蛋白(复审委员会)和E2F和其他蛋白质相互作用因素发挥关键作用,调节靶基因的表达,诱导细胞周期阻滞,细胞凋亡和分化。复审委员会控制当地的推广活动和有能力改变核小体的结构和/或染色体通过组蛋白修饰,表观遗传变化,染色质重塑,染色体组织。功能失活的复审委员会扰乱这些细胞事件,导致细胞生长特异表达和染色体不稳定,这是癌细胞的特征。复审委员会的角色在核小体/调节染色质结构已被证明链接到肿瘤的抑制。本文关注的能力复审委员会通过物理交互控制核小体/染色质结构与组蛋白修饰符和染色质因子和描述癌症疗法的基础上针对这些蛋白质的因素。

1。介绍

视网膜母细胞瘤蛋白(复审委员会)是第一个发现肿瘤抑制负调节G0 / G1年代相变的细胞周期1- - - - - -4]。研究最多的机制复审委员会负调节细胞周期进展包括复审委员会的等候E2F转录因子(E2F1、E2F2 E2F3a),而抑制E2F-mediated年代phase-promoting基因的表达,如DNA聚合酶、二氢叶酸还原酶,cdc2 [5- - - - - -8]。复审委员会抑制E2F转录活动通过直接与E2F交互;然而,复审委员会也能阻止细胞周期进展通过招聘目标基因转录抑制转录辅阻遏物和/或染色质重塑蛋白因素在启动子区域(9)(图1)。合作的连环蛋白和蛋白质因素参与pRB-mediated瞬变的压抑和沉默靶基因包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC) [10,11复制因子C], [12),atp酶亚基的瑞士/ SNF复合物Brm和缺失(Brm-related基因1)蛋白质13,14),DNA甲基转移酶DNMT1 [11],异染色质HP1蛋白(15),都属于“LXCXE蛋白质”,拥有LXCXE-binding主题为复审委员会(16]。除了这些LXCXE蛋白质,复审委员会与许多核蛋白质相互作用独立于LXCXE主题,如组蛋白甲基转移酶Suv39h1 [15,17),组蛋白demethylase LSD1 [18),而组蛋白demethylase RBP2 (KDM5A) [19,20.]。通过与这些蛋白质交互作用的物理因素,复审委员会参与不仅当地基因启动子失活,还全球表观遗传控制细胞衰老的21和分化22]。此外,复审委员会最近在DNA复制扮演一个角色在S期和G2 / M期通过与监管机构相互作用蛋白质的DNA复制(12,23],染色质缩合[24- - - - - -27),和有丝分裂纺锤体的形成28]。可以理解的是,细胞活动,例如G0 / G1维护、DNA复制,和有丝分裂进程,需要剧烈的核结构变化和染色体重排。事实上,复审委员会扮演重要的角色在染色体动力学和染色质结构的调制。例如,复审委员会损耗改变染色质结构变化引起表观遗传组蛋白修饰、甲基化和乙酰化等,控制状态在G0 / G1细胞(9在间期细胞中或异染色质区域29日,30.]。复审委员会损耗也会导致不完整的染色体缩合和种族隔离在有丝分裂24- - - - - -27]。重要的是,它已经表明,染色体异常的染色质结构和安排复审委员会所引起的失活与染色体不稳定性(25,27,31日),这是一个人类癌症细胞的标志。这次审查的重点是突出复审委员会的积极作用在染色质/染色体结构和稳定性。事实上,这似乎是最重要的方面在复审委员会的肿瘤抑制能力。

2。通过染色质结构修改pRB-Mediated镇压的基因转录

2.1。合作染色质重塑功能复杂的瑞士/ SNF复审委员会

瑞士/ SNF是染色质重塑蛋白复合物参与ATP-dependent组蛋白交易所或删除组蛋白的DNA,从而改变核小体结构和动员高阶形成染色质的32]。瑞士/ SNF-mediated结构性变化的核小体参与基因转录的激活和镇压根据瑞士/ SNF复杂的组件。transactivation能力作为一个例子,瑞士/ SNF亚基缺失,是必要的马克斯基因转录,MAX-dependent prodifferentiation基因表达,随后抑制肺癌的发展(33]。在这种情况下,BRG1-containing瑞士/ SNF复合物可以通过提高可访问性促进基因转录的转录激活蛋白马克斯增强器/启动子区域。也知道一些SW1 / SNF复合物含有Brm和/或缺失绑定到复审委员会和抑制转录。瑞士的atp酶/ SNF / Brm /缺失参与染色质重塑和pRB-mediated抑制细胞增殖。复审委员会据报道招募Brm或缺失通过LXCXE域,从而抑制基因表达和有效地诱导细胞周期阻滞13,14]。虽然LXCXE-dependent内生复审委员会之间的交互和Brm /缺失没有完全证实,他们的合作功能被确定在转录失活机制(34]。细胞系C33A和A437缺乏Brm和缺失,对活跃pRB-mediated细胞周期阻滞;然而,异位表达Brm或缺失修复的细胞周期阻滞(35,36]。Brm需要抗核酸酶在细胞周期蛋白启动子区域36]。虽然不清楚Brm和缺失可以包括在相同的瑞士/ SNF /复杂,复审委员会使用Brm或缺失的atp酶活性改变核小体的结构。这发生在与组蛋白去乙酰酶抑制剂和/或合作组蛋白demethylases(如下所述)产生紧凑和紧张的核小体结构,从而压制目标基因的表达。因为Brm和缺失可以与复审委员会和E2F [37),这些atp酶染色质remodelers有效地促进封闭的染色质结构的形成和pRB-mediated E2F-target基因的镇压。

2.2。与复审委员会合作组蛋白和DNA修饰符的函数

组蛋白脱乙酰酶1 (HDAC1)也是一个重要的复审委员会结合蛋白基因表达的抑制作用。除了直接抑制E2F-mediated transactivation,复审委员会还新兵HDAC1附近的DNA链E2F-target基因的启动子区域(10]。规范LXCXE主题来源于病毒致癌基因与pRB-HDAC1绑定,这表明复审委员会之间的交互和HDAC1 LXCXE主题相关(16]。然而,最近的研究表明,pRB-HDAC1交互可以间接因为HDAC1 Sin3和CtBP / CtIP复合物,也是pRB-interacting蛋白(38,39]。

组蛋白乙酰化作用打开了染色质结构,因此转录激活物可以访问目标转录启动子区域和刺激。另一方面,hdac催化的赖氨酸残基的乙酰基组蛋白和非组蛋白的目标蛋白质。通过减少乙酰化作用,hdac促进基因表达失活,包括pRB-mediated镇压E2F-target基因表达(图1)。一项研究表明,组蛋白乙酰化水平E2F-target,即细胞周期素E启动子时,也减少了细胞周期素E是沉默;此外,HDAC抑制剂trichostatin抑制了pRB-mediated失活的细胞周期素E表达(40]。

这些研究表明,复审委员会调节局部染色质结构通过招募HDAC1调节组蛋白乙酰化水平的平衡,和HDAC抑制剂可能妥协肿瘤抑制pRB-E2F轴。然而,许多研究表明,hdac在许多人类肿瘤细胞(41,42]。事实上,许多HDAC抑制剂都被定性为抗癌药物显示癌症细胞死亡(伟大的功效43,44]。这可能反映了pRB-E2F-independent hdac对细胞活力的影响,或抑制剂可能发挥更强的影响HDAC-suppressed E2F-dependent比E2F-dependent细胞增殖凋亡信号。

组蛋白甲基化和脱甲基是核小体的重要修改/染色质的修改由复审委员会。Suv39h1复审委员会与组蛋白甲基转移酶的相互作用,主要是负责trimethylation H3K9 (H3K9me3),虽然它也可以促进dimethylation H3K9 (H3K9me2) [45,46]。H3K9me2/3被异染色质蛋白通过其氨基端chromodomain HP1。这种互动改变了邻近的核小体结构转录活性的包装形式。因此,H3K9me3称为“压抑的组蛋白标记”47- - - - - -50]。值得注意的是,这两个H3K9甲基化和HDAC-mediated附近的核小体组蛋白脱乙酰作用是诱导细胞周期素E pRB-mediated E2F失活后启动子区域(15),这表明出版物审查委员会通过Suv39h1改变当地的染色质结构的能力,HP1, HDAC。HP1是一个家族的三个亚型(HP1α,HP1β,HP1γ)和每个HP1亚型中常见,也在人类细胞中截然不同的角色。HP1α主要是位于异染色质,HP1吗β和HP1γ与异染色质和常染色质(51,52]。通过其chromoshadow HP1结合分子的n端Suv39h1域(53,54]。在这种背景下,HP1β——或者HP1γ绑定复审委员会可能会抑制常染色质的本地启动子区域细胞周期素E通过招募Suv39h1。这导致异染色质的形成通过招募额外Suv39h1甲醇分子邻近的核小体和生产紧密和灭活的启动子区域。一致,HP1β被发现在复审委员会E2F-responsive启动子区域被激活抑制这些启动子(55]。此外,pRB-HP1γ相互作用介导的沉默E2F-target基因表达在衰老和异染色质的形成(56]。pRB-HP1γ-H3K9me3还参与基因沉默在成人心脏细胞,而永久退出细胞周期(57]。然而,目前尚不清楚是否直接与HP1复审委员会α镇压因为HP1 E2F-target基因的表达α被发现优先磷酸化在G2 / M期,并绑定到组蛋白H3修改K9me3和磷酸化丝氨酸10在有丝分裂染色体58]。HDAC-mediated脱乙酰作用能有效地诱导甲基化在目标地区,因为HDAC与Suv39h1 [59)和Suv39h1结合HP1 [47- - - - - -50,53,54]。尽管Suv39h1没有LXCXE主题,HP1相比,过度LXCXE肽与复审委员会绑定到这些蛋白质(15,60]。因此,许多LXCXE-dependent复审委员会和复审委员会结合蛋白之间的相互作用对染色质结构动力学的监管很重要。

LSD1 [18,61年]和RBP2 [20.,62年)pRB-interacting组蛋白demethylases催化甲基的移除从H3K4me1/2 H3K4me3,分别。甲基化H3K4是一个“积极组蛋白标记”,因为它是丰富积极转录启动子区域。复审委员会结合这些demethylases LXCXE-independent方式并压制转录通过招募H3K4me1/2脱甲基和H3K4me3 pRB-target启动子区域。复审委员会招募LSD1 E2F绑定在同一子;然而,pRB-E2F免疫沉淀反应并不包含LSD1即使E2F沉淀与LSD1 [18]。尽管LSD1的功能性意义pRB-dependent E2F抑制细胞周期进展还不清楚,最近的研究表明,LSD1属于不同子集的抑制因子复合物,如核心家庭(63年]。重要的是,这些抑制因子复合物包括几个染色质重塑蛋白质和积极促进细胞分化和体细胞重编程。很可能pRB-LSD1-E2F交互功能在这些细胞活动。

发病的细胞分化、细胞cycle-driving基因表达沉默的退出细胞周期。活动组蛋白标记中,介绍了压制性标志在目标细胞cycle-driving基因附近的核小体。的H3K4me3 demethylase RBP2活动也被证明有助于调节细胞分化[20.]。研究中使用RBP2 RNAi pRB-null细胞表明RBP2抑制pRB-mediated在一定条件下分化;然而,RBP2也与复审委员会的初始步骤共享共同的角色分化细胞cycle-driving抑制转录的基因(64年]。这些观察表明,pRB-mediated H3K4me3 demethylases调节组蛋白修饰与压抑的痕迹pRB-target基因启动子和改变染色质结构诱导分化。

除了组蛋白甲基转移酶和demethylases复审委员会结合DNA甲基转移酶1 (DNMT1),与HDAC associates在活的有机体内(11]。形成一个复杂的和E2F, DNMT1,通过LXCXE主题HDAC抑制E2F-mediated transactivation [11,65年]。基于以前的报告,pRB-E2F目标启动子DNA的甲基化可能加强和传播组蛋白启动子附近的调制。许多研究表明,甲基化DNA新兵HDAC脱去乙酰基组蛋白,从而导致一个有效的转录镇压[11,66年- - - - - -68年]。尽管E2F-bound记者DNA甲基化在实验条件下,E2F-binding域内CpG-rich内生的区域RB启动子高甲基化在许多类型的人类癌症细胞(17,69年,70年]。综上所述,这些绑定组蛋白修饰符,DNA甲基转移酶,染色质修饰符可以促进pRB-dependent调控基因表达的改变染色质结构pRB-E2F-target启动子附近的一种压抑。

3所示。pRB-Mediated高阶调节染色质结构和染色体

除了当地的规定核小体结构在pRB-E2F-target启动子区域,复审委员会在维护整个染色体动力学中起着举足轻重的作用,如异染色质的形成和有丝分裂染色体隔离。细胞表达突变复审委员会缺乏LXCXE-interacting域显示异常的染色质结构,包括decondensed染色质和染色体显示蝴蝶(71年]。这些异常的染色体在后期未能完全分开。这个角色的终端分化密切相关,衰老,染色体的稳定性。在本节中,蛋白质的因素直接/间接绑定到复审委员会讨论了重点监管的染色质和染色体结构的高阶。

3.1。异染色质形成复审委员会的作用

复审委员会参与异染色质的形成和维护结构(9,72年]。如上所述,复审委员会结合Suv39h HP1的家人,和监管机构的Suv39h-H3K9me3-HP1轴是一个关键轴异染色质的形成(15,45- - - - - -60,71年]。除了H3K9m3,复审委员会结合Suv4-20h1和h2,这是trimethylate组蛋白甲基转移酶H4K20 [71年]。

H4K20me3浓缩在pericentromeric异染色质,而pRB-deficient小鼠成纤维细胞显示减少水平的H4K20me3 pericentromeric异染色质(73年]。同样,细胞表达突变复审委员会缺乏LXCXE-interacting域()减少在pericentromeric H4K20 DNA的甲基化(74年]。此外,RB家庭造成的损失减少H4K20m3水平端粒DNA (75年]。有趣的是,HP1招聘Suv4-20h1 Suv39h-H3K9me3轴至关重要的/ h2-mediated H4K20 trimethylation [76年]。值得注意的是,缺失引起的损耗导致了异常的染色质组织分散H3K9me3 H4K20me3和有丝分裂后期染色体滞后造成的失败(增加77年]。这些效果是类似的结果发现后复审委员会在成纤维细胞耗竭。综上所述,这些数据表明,特定类型的规定组蛋白甲基化/脱甲基复审委员会会导致适当的染色质组织通过几个染色质调节器,包括HP1和缺失。

Polycomb集团(PcG)最初确认为阻遏蛋白质复合物Hox基因。PcG蛋白质调节所需的Hox表达式模式发展(78年,79年]。最近的研究表明,PcG蛋白质必不可少的正常基因表达的调控在细胞分化和胚胎发育80年,81年]。两个主要PcG蛋白质复合物,PRC1和PRC2基因组中招募目标站点(82年)调节染色质结构和基因表达抑制。早期研究显示,HPC2, PcG蛋白质,coimmunoprecipitated复审委员会,E2F, CtBP蛋白质和与复审委员会在培养细胞(核PcG复杂83年]。此外,复审委员会显示HPC2-dependent和HDAC-independent阻遏活动E2F-taget细胞周期蛋白基因表达(83年]。复审委员会需要绑定PRC2及其目标基因在基因建立H3K27me3网站(84年]。最近的一项研究表明,RBR、复审委员会直接同源的植物,直接与PRC2晚期胚胎基因,使其失去活性通过促进PRC2-mediated H3K27 trimethylation [85年]。因此,复审委员会促进全球通过交互与PRC1 PRC2基因沉默,这导致细胞分化和胚胎发育。

3.2。复审委员会在染色质结构和动力学的角色分化和衰老

复审委员会促进细胞周期阻滞,从而影响分化和衰老21,86年)(图2)。由于分化需要多个步骤,包括退出细胞周期和激烈的基因表达的变化/沉默通过本地和全球核小体改造,值得注意的是,复审委员会绑定表观遗传/染色质修饰词是积极参与分化。如上所述,表观遗传或染色质修饰符,如组蛋白demethylase RBP2 PcG蛋白复合物prc文件,与pRB-mediated细胞分化密切相关。一个例子是这些蛋白质的作用在pRB-meditated出现肌原性的分化(87年,88年]。RBP2似乎有两个完全不同的活动pRB-mediated肌原性的分化:抑制E2F-targeted细胞周期基因,另一个是得罪分化的抑制肌原性的分化所需的线粒体基因(89年]。除了RBP2, Suv39h损耗在成肌细胞减少导致H3K9甲基化,S期基因的镇压,和分化条件下肌原性的标记基因的表达90年]。

细胞衰老可以引发的重复复制(复制衰老),致癌基因的激活(致癌衰老),端粒缩短,基因毒性压力(91年]。衰老需要永久性细胞周期阻滞和维护“压抑”的核小体/染色质结构。这里,pRB-dependent了核小体/染色质结构似乎是一个关键事件的启动和维护衰老(图2)。急性丧失复审委员会在衰老成纤维细胞细胞周期再入和恢复细胞增殖的92年),而重新和超表达肿瘤细胞诱导衰老的复审委员会(93年]。此外,复审委员会是丰富E2F-target启动子区域当细胞衰老21,56]。这些观察结果提示我们预测复审委员会建立衰老的积极作用形成了一个“压抑”染色质结构。然而,先前的研究表明复审委员会起着至关重要的作用在建立或维护的后期衰老,因为细胞缺乏复审委员会或表达突变复审委员会保留能力表现出细胞周期和细胞周期阻滞,但明确重新启动增殖(94年]。因此,pRB-dependent表观遗传修饰,压制性的组蛋白甲基化标记,似乎是衰老的重要建立和维护。事实上,复审委员会是必要的浓缩H3K9me3和脱甲基H3K4me3 E2F-target推动者在衰老细胞(56,94年,95年]。此外,在突变pRB-expressing H3K9me3水平降低RB1 mef,不能维持衰老(94年]。研究RB1 mef还显示,审查委员早幼粒细胞白血病(PML)结合蛋白,在复审委员会和LXCXE-interacting域是重要PML-pRB绑定建立结构异染色质H3K9me3 E2F-target基因(96年- - - - - -98年]。重要的是,最近的研究结果显示,复审委员会参与senescent-associated异染色质的形成焦点(SAHF) [56]。这个结果进一步我们理解复审委员会建立衰老的作用。SAHF参与整个个体染色体的压实和含有丰富H3K9me3 H3K27me3,机动性高集团(HMGA)已知的蛋白质染色质建筑因素。活跃hypophosphorylated SAHF需要形成,和复审委员会抑制SAHF形成的可拆卸的99年- - - - - -101年]。同样,一个实验使用E7-drived失活的复审委员会表明,复审委员会对HMGA2-induced至关重要SAHF形成(102年]。复审委员会的同事与PML丰富H3K9me3在目标基因,和PML SAHF(的一个组成部分96年]。综上所述,复审委员会可以控制衰老的异染色质结构变化依赖于诱导,包括SAHF形成;然而,复审委员会的确切机制有助于SAHF大会仍不清楚。

3.3。复审委员会的角色在染色质缩合和染色体分离

早期的研究表明,核矩阵是一个组件,由高度封闭和不溶性nonchromatin结构(103年]。核矩阵由fibrogranular-like网络,与特定的DNA区域和相应的蛋白质。因此,矩阵是一个“DNA事件”发生有效的平台,如转录、复制、或异染色质的形成,染色质凝聚和染色质重塑。这表明一个至关重要的和原始的角色复审委员会作为核基质蛋白,积极参与转录和染色质组织的压迫。核基质蛋白已确定,包括核限制蛋白质/大脑NRP / B,绑定到复审委员会,并调节神经元的分化(104年]。这项研究表明充足的核基质蛋白成分对细胞功能和pRB-dependent很重要。

最近,复审委员会发现绑定到核矩阵设备蛋白质NuMA (28),一个有丝分裂纺锤体的组织者和有丝分裂进程的关键蛋白105年]。染色体有丝分裂进程需要高度动态变化。击倒的复审委员会结果NuMA在有丝分裂期细胞的异常分布和错位的纺锤体两极纺锤体微管。细胞overexpressing突变NuMA,缺乏约束力,显示出类似的缺陷。值得注意的是,这些有丝分裂期的缺陷是导致不凝结的和分散的染色体结构,它可以引起染色体或基因组不稳定性。染色体不稳定是癌细胞的特点伴随着非整倍性染色体数目异常,主要是由于染色体missegregation [106年]。重要的是,大量的研究表明,复审委员会失活增加染色体不稳定(25- - - - - -27,107年]。一致,突变NuMA-expressing细胞表现出低存活率,幸存的突变细胞显示多个微核经过长时间的文化时期(28]。这些数据表明,pRB-NuMA交互需要适当的有丝分裂进程和染色体组织(图3)。

Condensin II复杂的角色是另一个重要因素,突出了复审委员会在有丝分裂染色体动力学和稳定(图3)。最初的研究报道,Rbf复审委员会的果蝇直接同源,与果蝇condensin二世亚基Cap-D3,这需要Rbf对染色体的正确定位;此外,Rbf突变体显示异常,染色质分散在前期和前中期(24]。此外,人类CAP-D3 (hCAP-D3)结合LXCXE-dependent地,和RB1 细胞表现出低效的本地化condensin II的染色体,延迟发展中期,落后染色体在后期26]。此外,最近的一项研究表明,复审委员会,E2F, pericentromeric异染色质和hCAP-D3形成一个复杂的,复杂的干扰RB1^−−/细胞和RB1 细胞与异常增加有关复制,有丝分裂错误,和非整倍性27]。令人惊讶的是,甚至失去一份RB1可以产生相同的表型,说明复审委员会扮演关键的角色维护染色体结构和稳定通过物理与chromatin-related蛋白质相互作用。

4所示。维护核小体由复审委员会/染色体结构和癌症

复审委员会作为一个肿瘤抑制中部主要通过抑制细胞周期进展由E2F-target基因。在这种背景下,复审委员会的参与指导antitumorigenesis通过构象变化在当地的启动子区域有或没有的外遗传标签。在许多类型的人类癌症细胞,复审委员会的水平和复审委员会绑定核小体/ chromatin-related蛋白质行为与复审委员会合作,如hdac [42],PML [98年),和缺失108年),是降低了。此外,亏损Suv4-20h1报道乳腺癌细胞(109年]。另一方面,在很大程度上是灭活的结合蛋白复审委员会似乎在癌细胞。就是一个例子的表达式H3K4me3 demethylase RBP2增加在肺癌110年]。有趣的是,H3K4me3 demethylase LSD1也在许多人类癌症,包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、和血液肿瘤(63年),这似乎不可思议因为LSD1复审委员会的成员阻遏复杂。一些报道提出LSD1的肿瘤抑制作用;然而,大多数的研究表明LSD1[的肿瘤促进活动111年]。虽然这有争议的功能需要全面调查,可能LSD1扮演两种对立角色依赖于不同的复合物的形成。支持这种想法,LSD1能够作为转录激活因子和抑制因子(112年,113年]。一个可能的解释是,LSD1结合肿瘤抑制,p53,镇压p53-mediated转录激活和抑制p53诱导细胞凋亡通过移除monomethylation (K370me1) K370 [114年]。这表明一个肿瘤促进LSD1的函数。

染色体不稳定性的增加由于功能失调的复审委员会绑定可能与癌症发展的正常复审委员会的角色在维持全球核小体结构和染色体组织。事实上,NuMA是过表达在大肠癌和乳腺癌105年,115年- - - - - -118年),这表明过表达NuMA,可以克服固复审委员会,导致有丝分裂缺陷导致染色体不稳定,这是类似于复审委员会损耗的结果。此外,RB1,变异缺乏LXCXE-binding间隙,提高肿瘤发生和基因组不稳定性在小鼠肿瘤模型26]。所有的这些发现支持复审委员会的核心作用,其核结合蛋白的监管和维护全球核小体/染色体结构,这对肿瘤的抑制是至关重要的。

5。癌症治疗和观点

总的来说,本文侧重于物理的贡献复审委员会,控制当地的核小体结构和组织整个染色体。失活导致特异表达细胞增殖,细胞凋亡、分化、衰老,这些缺陷可能导致肿瘤发生和癌症进展(31日]。磷酸化是一个著名的灭活机制复审委员会;此外,复审委员会由致癌蛋白质失活与病毒感染引起,和RB1通过启动子DNA甲基化基因表达是压抑的。泛素连接酶的复审委员会推动的蛋白酶体依赖降解Mdm2,这是首次发现泛素连接酶对p53 [119年,120年),是复审委员会失活的另一个途径121年- - - - - -126年]。因此,抑制复审委员会失活是抑制癌症恶化相关策略。研究了小分子和一些有效的化合物,如CDK4/6抑制剂抑制复审委员会磷酸化(127年的小分子抑制剂)和Nutlin-3 Mdm2、调节Mdm2-mediated复审委员会监管的表达(128年- - - - - -130年]。CDK4/6抑制剂palbociclib目前在二期开发中,ribociclib和abemaciclib在第一阶段发展。这些抑制剂被测试在乳腺癌,肺癌,脂肪肉瘤,神经母细胞瘤(131年]。最近的一项研究表明,Nutlin-3导致p53、p21积累和hypophosphorylation复审委员会,导致细胞周期阻滞在某些细胞系;然而,在其他细胞系,Nutlin-3下调复审委员会和导致E2F-independent细胞凋亡129年]。这些结果Mdm2-dependent,就是明证Mdm2可拆卸的实验,废除了效果。因此,Nutlin-3代理是一个潜在的治疗可以抑制或杀死癌细胞。然而,Nutlin-3引起退化的机理hypophosphorylated复审委员会在某些细胞并不清楚。

针对核小体组蛋白修饰酶活性相关癌症治疗可能是一种有效的策略。尽管HDAC E2F-target基因表达的镇压,在许多人类癌症中,和许多HDAC抑制剂,包括trichostatin和vorinostat(也称为萨哈(suberoylanilide异羟肟酸)),抗肿瘤药物(43]。萨哈是第一个临床批准HDAC抑制剂用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤(CTCL)。Belinostat (PXD101 Beleodaq)用于治疗难治性外周t细胞淋巴瘤(竞购),和panobinostat (LBH589)是用于治疗多发性骨髓瘤。这些药物通过FDA在2014年和2015年,分别。除了这些化合物外,其他HDAC抑制剂,包括givinostat (ITF2357) abexinostat (pci - 24781), quisinostat乔山在- 26481585),resminostat (4 sc - 201), pracinostat (SB939) cudc - 101, - 2845,从而向和科- 2847,目前在不同临床阶段43]。

Chaetocin苏是第一个发现了果蝇组蛋白甲基转移酶抑制剂(var) 3 - 9,它选择性地抑制人类Suv39h1 [111年]。BIX01294显示好在体外抑制对Suv39h效力。LSD1抑制剂,包括小分子GSK2879552 ORY1001,开发(63年]。一组165名癌症细胞系的筛选显示SCLC GSK2879552 (AML细胞株和敏感63年]。行动的分子机制的研究表明,GSK2879552 LSD1抑制H3K4me1/2的脱甲基,导致神经内分泌改变基因表达和SCLC的抑制细胞生长。GSK2879552目前在AML和SCLC (I期临床试验132年]。化合物4 sc - 202抑制HDAC1/2/3和LSD1及其第一阶段试验治疗血液肿瘤是最近完成了133年]。

因此,CDK4/6抑制剂的持续发展和组蛋白修饰符旨在根除癌细胞。几个代理在临床试验中显示出足够的力量。然而,选择性抑制剂或活化剂,目标之间的交互复审委员会及其结合蛋白在核小体/染色质组织尚未确定。这样的代理,这是可以理解的发展,如LXCXE-binding抑制剂,是困难的,因为复审委员会及其LXCXE-dependent相互作用在活细胞中部和多样化的功能。增加抗肿瘤效果,治疗CDK4/6抑制剂和组蛋白修饰符的抑制剂可以抑制细胞周期进展和诱导细胞凋亡通过核小体结构变化/染色体。更大的理解在染色质重塑复审委员会作用的直接作用或染色体组织的发展将促进抗肿瘤药物和疗法pRB-inactivated人类癌症。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢同事讨论和有用的建议。

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