朝着个性化细胞疗法利用干细胞:七个相关主题安全性和干细胞疗法的成功

文摘

干细胞,胚胎和成年,由于潜在的应用在组织再生的目标世界科学界的兴趣。事实上,干细胞可以被认为是革命在医学领域,尤其是在各种人类疾病的治疗。然而,谨慎是需要这些细胞的临床应用,这是一个问题,需要更多的研究。本文将讨论一些有争议的问题上达到细胞疗法安全重要性和成功。尤其是干细胞生物学的以下方面将呈现:干细胞培养方法,致畸或致瘤的潜在的,细胞的剂量,增殖、衰老、核型分析和免疫抑制活动。

1。介绍

干细胞的研究可能刺激了新领域的出现,为再生医学和组织生物工程。细胞疗法治疗人类疾病已经成为临床现实的进展研究成体干细胞和胚胎干细胞,干细胞的两个主要部门。最近的工作表明,它已经可以重新编程体细胞ESCs的相似的特点,被称为诱导多能干细胞(万能)。这些细胞是强大的候选人被应用在细胞治疗,需要更多的研究来掌握这种新技术。

PubMed搜索出版物与准确的术语“干细胞疗法”表明强劲增长的出版物的数量在这一领域在过去的19年,如图1。尽管很明显这个问题的重要性,只有少数手稿出现在2000年。

追求个性化的细胞疗法,必须遵循一些标准或参数。本文将讨论一些有争议的问题上达到细胞疗法安全重要性和成功。尤其是干细胞生物学的以下方面将呈现:干细胞培养方法,致畸或致瘤的潜在的,细胞的剂量,增殖、衰老、核型分析和免疫抑制活动。

2。动物细胞培养的组件

细胞培养的方法已经基本生理、生物和药理评估在细胞和组织水平1),以及分子的研究。除了使人类利益的生物生产的组件,如疫苗和激素,细胞培养帮助促进干细胞研究通过允许改善细胞的干细胞治疗。哺乳动物细胞培养常规系统中执行37°C(5%孵化器有限公司₂和95%啊₂)。培养基的成分的成功是至关重要的细胞培养和维护细胞长时间在体外,常常需要补充与其他因素,如血清。最常用的血清胎牛血清(SFB)这是几种物质的混合物组成的未定义的浓度的激素、生长因子、维生素、和其他未知的物质(1]。

利用血清培养基在研究相关的几个问题,如有限的可用性良好的胎牛血清供应商,批次变化导致细胞生长模式和产品不一致形成和病毒的风险,支原体的,和朊病毒污染,干扰荷尔蒙的影响或在研究他们的交互与细胞生长因子2- - - - - -4]。由于干细胞的可能污染牛传染性病原体和传播这些药物对病人的关心,加上培养细胞的可能性将动物蛋白质,可以引发人体过敏反应(4),越来越多的关心和共识,研究必须做为了建立新的细胞疗法补充和培养条件,避免使用动物源在细胞培养试剂。

有超过100的无血清培养基配方(5)四个基本类型的培养基(1):无血清培养系统(i);包含小分数的蛋白质从动物起源或从植物提取物描述它作为化学媒介定义;(2)无蛋白培养基;它有分数的肽(水解蛋白),也被认为是化学定义媒介;(3)动物和人为components-free介质;不被认为是化学的定义,因为它可能含有细菌,酵母,玉米胚芽蛋白酶解物和植物提取物;(四)化学组合培养基;它没有蛋白质,水解或任何组件的未知成分。激素、动植物生长因子,以及高纯度重组产品可以补充培养基。

许多研究小组一直在努力实现适当的培养基对细胞疗法;然而,许多搜索需要执行来实现这个目的。

3所示。干细胞的致畸或致瘤的礼节

干细胞可分为胚胎(ESCs)和成人干细胞(对asc)。ESCs分化研究显示其巨大的潜力和能力是几乎所有我们的身体组织。ESCs的建立线是有问题的,因为它涉及到伦理问题与破坏胚胎。根据文献,有几个报告ESCs移植动物上执行,导致形成畸胎瘤收件人有机体(6- - - - - -14),这对细胞治疗是不可取的。特别是,畸胎瘤形成了hESC移植到睾丸(15- - - - - -17)、肾胶囊(18),肝脏(19],后腿肌肉[20.- - - - - -23),进入皮下空间(19,24]。

大量报道检查潜在的分化细胞来自老鼠和人类的ESCs修复非人靶器官在完整的动物25- - - - - -33]。然而,最近的研究已经取得了鼓励和谨慎,在某种程度上与恢复功能明显在许多情况下,但在其他共存的令人不安的发现,移植含有癌细胞增长的证据(8,14,34- - - - - -38]。

卡亨et al。39)表明,选择SSEA1胚胎干细胞呈现标记⁻SSEA3⁻EpCAM⁺老鼠和人类,导致消除分化ESC的致瘤的潜在人群。有序的细胞并不会形成畸胎瘤在移植到免疫缺陷小鼠,但是显示基因和蛋白质表达谱,说明有明确的内胚层细胞。排序细胞随后可能会扩大在体外并进一步分化胰腺规范关键蛋白质表达。在活的有机体内移植的细胞导致小排序,良性组织统一表达PDX1。它代表一个记录表示在原肠胚形成或内胚层发展的早期阶段。

成体干细胞产生极大的兴趣在科学界缺乏潜在的治疗应用的未满足的医疗需求。根据一些研究,除了ESCs,一些成人干细胞形成肿瘤当重新进入有机体。最近,据报道,一个孩子与共济失调毛细血管扩张,开发多病灶的脑和脊髓肿瘤治疗后4年与人类神经干细胞来自至少两个捐助者,即使细胞相对新鲜来源于染色体正常胎儿(40]。在对asc,我们突出了造血干细胞(hsc)和间充质干细胞(msc),那些最科学文献研究和报道。

获得肝星状细胞从骨髓是一种侵入性和为病人痛苦的过程。肝星状细胞是更多的限制,因为它们具有增殖和分化的能力,结果只有在骨髓和淋巴细胞谱系。肝星状细胞的移植也必须小心,因为它可能导致移植物抗宿主病(GVHD) [41,42]。这是一个系统性的综合征,发生在病人接受免疫活性的淋巴细胞。病理生理学包括免疫反应之间移植免疫的淋巴细胞和发展攻击T细胞的捐赠者宿主的细胞,与前者不同的组织相容性抗原。因此,一个主要的并发症同种异体骨髓移植(41,42]。移植后的第一个三个月的肝星状细胞可以被更多的并发症由于条件的直接毒性,再加上长期的发育不全,感染,急性移植物抗宿主病。这一时期和未来几个月后,并发症少,但也发生,由于慢性移植物抗宿主病,与后期赔偿几个器官和造血系统(43]。由于这些原因,肝星状细胞也应该小心使用。按照文学,ESCs的肝星状细胞通过分化可能导致畸胎瘤当重新进入身体。用于细胞疗法应该确保残余畸形形成的细胞的移植细胞将是免费的(44- - - - - -47]。

除了肝星状细胞,还有另一种细胞类型出现在骨髓细胞疗法潜力巨大,间充质干细胞(msc)。msc已确定从不同的组织在过去的十年中,包括骨髓、脂肪组织、脐带、牙髓。被国际社会公认为细胞治疗建议以下最低标准定义多功能人类msc (48,49]:(i)坚持标准培养条件下塑料;(ii)阳性的CD105的表达,CD73, CD90和造血细胞表面标记的为阴性表达CD34、CD45、CD11a, CD19或CD79a CD14或CD11b轨迹和组织相容性抗原(HLA)是;(3)在一个特定的刺激下,分化为骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞在体外。迄今为止,人类骨髓msc的主要来源(代表50- - - - - -54],msc有潜力扩大和低温贮藏为将来使用现成的治疗(55]。目前,应用了自体msc来源于骨髓细胞疗法,包括成骨不全症的治疗,在急性心肌梗死患者冠脉内移植,和支持造血作用[50,51,53,54,56]。对老鼠的研究显示,msc也参与致癌作用。霍顿et al。57)表明,慢性感染C57BL / 6小鼠幽门螺杆菌,一种已知的致癌物,添满肚子从骨髓细胞。是观察这些细胞上皮内癌进展通过化生和发育不良。这些发现对癌症恶化的多步模型产生广泛的影响,因为他们认为可以起源于上皮癌从骨髓来源(57]。因此,致癌的潜在来源的研究许多成年人msc是审慎的。

体细胞重编程的一个重大进步,以避免道德问题与胚胎的破坏有关,甚至这种方法有助于理解更多关于多能性。有一个努力改进技术,因为许多使用逆转录病毒、慢病毒载体表达相关基因的胚胎转录因子(NANOG OCT4、和KFL4)除了原癌基因。重新编程细胞表现出特征类似于胚胎干细胞,分化成多种细胞类型的能力,但也有一些报告畸胎瘤的形成(58- - - - - -60]。

4所示。适当的移植细胞的剂量

需要解决的主要问题之一是细胞移植到病人剂量,这将提供成功的治疗。以及药品,必须有一个相关性细胞数量和病人的体重。根据文献,没有共识调查人员对细胞所需的剂量。

目前,最常用的细胞在细胞疗法在脐带血造血干细胞存在(CB)和骨髓,外周血中在某些情况下,。人类脐带血长期以来被认为是一个丰富的原始来源,造血祖细胞。此外,一般可用性和易于采购使脐带血移植造血组织的一个非常有吸引力的替代来源(61年]。肝星状细胞是包含在单核细胞CD34 + antigen-expressing人口,这通常代表在CB[白细胞总数的不到1%62年]。研究表明,祖细胞的数量的基础上出现在脐带血,需要移植限制儿童和成人体重不到40公斤(63年- - - - - -65年]。

Jaime-Perez et al。66年]分析了794 CB CD34的数量单位⁺细胞是由流式细胞术。虽然有不接受普遍的指导方针,大多数脐带血银行使用的组合产品重量(数量)和有核细胞(TNC)总数作为低温贮藏的主要选择因素,需要从6 -过渡委员会内容存储(67年)和最小体积40到60毫升(68年- - - - - -70年]。研究表明,过渡委员会是最好的参数的数量与CD34 +细胞的内容,是与之前的报道相一致(71年- - - - - -73年),所有CB单位过渡委员会的计数或更多所需的CD34 +细胞剂量对患者重10千克或更少。

即使面对这样一个僵局,脐带血的使用已经扩展到包括成人,允许更好的定义细胞剂量限制和阈值(74年- - - - - -79年]。这些移植的结果有助于定义的最小细胞量要求来有核细胞/公斤为了获得可接受的临床结果(80年内容,具体来说,CD34 +细胞已被证明影响无关的联合移植后移植和生存,更好的预测的造血潜能CB单位充满后得到CD34 +细胞每公斤的收件人的体重比有核细胞阈剂量的内容(81年]。

有核细胞也可以从骨髓和外周血。Hernigou et al。82年),瞄准自体移植,计算每公斤的骨髓髓核细胞的数量使用公式考虑血液稀释。在每毫升送气音,估计髓细胞所代表的区别送气音和核细胞计数外周血,评估在全身麻醉。假定的髓核细胞起源的数量每公斤表示如下:,在那里在mL是送气音的总量,包括收获介质;核细胞计数每毫升在离开手术室的收集袋,包括种植介质;吸入的确切数量,减法后的100毫升的种植介质;NS是外围的核细胞计数每毫升血液在全身麻醉;是病人的体重公斤。因此,对于这些参数的研究人员建议最终总额300毫升含核细胞每毫升,从70公斤获得成人的白细胞计数每毫升决定在全身麻醉下,它可能是估计,髓核细胞计数每公斤,总共核细胞(82年]。在同种异体移植的情况下,建议有核细胞数量大于被获得/公斤。这样,当捐赠者的重量类似于受体的重量,这个值是渴望获得的近10毫升/公斤的捐赠者的重量,体积的向往骨髓(83年]。

在外周血中,在正常情况下,有一个小数量的干细胞(CD34 +)。因此,使用这种方法获得medullar干细胞移植前需要动员这些细胞从骨髓血(84年]。这动员是由政府的重组造血生长因子或集落刺激因子(CSF)获得足够浓度的血液CD34⁺血液中细胞和确保移植成功的84年,85年]。最优数量的CD34 +细胞对同种异体移植是不完善的,它通常是用4接收机的CD34 +细胞/公斤的重量86年- - - - - -89年]。在自体移植,建议是,细胞的数量必须大于病人的CD34 +细胞/公斤的体重(90年]。

5。增殖、衰老和核型

胚胎和成体干细胞可能进行对称细胞分裂自我更新或接受终端分化,或者他们可能经历不对称细胞分裂,产生了分化后代以及维持干细胞池。扩散之间的动态平衡,生存和分化信号确保一个适当的平衡干细胞,前体细胞,在发展和成年生活都保持分化细胞(91年]。

这种更新能力并不是一个完美的过程,“女儿的细胞”逐渐失去增殖的能力,一定程度上是由于逐渐侵蚀每个细胞分裂的端粒。可以观察到这种现象在活的有机体内和在体外(92年- - - - - -95年]。端粒结构存在的真核染色体保护染色体免受退化、融合、重组。在哺乳动物细胞,它们由hexanucleotide TTAGGG重复和几个相关的蛋白质成分。在缺乏补偿机制,减少细胞分裂进行渐进的端粒。当端粒缩短的关键程度、细胞识别这是DNA损伤并启动proapoptotic程序或进入衰老(96年]。

在活的有机体内,因为身体年龄,干细胞在体内的股票减少,也许解释的一些器官修复老化的失败。与超过1000患者的骨髓进行研究[97年- - - - - -104年],它指出,骨髓细胞结构:(a)随年龄增加和(b)随结缔组织祖细胞的患病率随着年龄的增加在女性。祖细胞的总数代表了产品的有核细胞和流行的祖细胞送气音+有核细胞的数量的下降是可以纠正的吸气量的增加。

扩散/ hMSCs的扩张潜力的影响在体外培养条件,从而改变细胞/文化形态。一个有趣的例子是,在建立在体外条件,hMSCs单层生长,但是在缺氧培养气氛,发现在许多肿瘤体内,他们继续增殖和细胞密度增加,显示30倍高膨胀率(105年]。细胞的增殖潜力的调查在体外是必要的,由于一些成人干细胞形成肿瘤的可能性,特别是胚胎干细胞。这个过程是由于失去正常的细胞控制和肿瘤形成的最初的方面。重要的是要注意,大多数肿瘤源自将干细胞或前体细胞的数量。事实上,在干细胞的造血系统每个阶段胚细胞分化细胞与一个白血病或淋巴瘤(106年]。转换的相对较慢,然而,表明自我更新的能力,生存、增殖、分化或转换密切监管功能。因此,人们通常认为,整个干细胞状态在任何自我更新的组织是一个动态的平衡细胞内在和外在因素。此外,这些异常改变正常发展阶段或将影响细胞反应正常衰老过程(91年]。

细胞增殖也影响干细胞的核型。在人类间充质干细胞(hMSCs)的分析,至少有30%的衰老hMSCs显示三倍体染色体8 [107年]。hMSCs通常成为多倍体(主要是四倍体)在通过20之后成为非整倍体108年]。在衰老,hMSCs管制基因主要是发现染色体短臂地区4 q22-q23,插入不朽的细胞扩散损失引起的。衰老也与小分子核糖核酸upregulation有关,也就是说,hsa - mir - 371, hsa-mir - 369 - 5 - p, hsa-mir-29c, hsa - mir - 499和hsa-let-7f,导致甲基化模式的改变(109年]。牙髓干细胞的研究表明,大约70%的细胞表现出核型异常包括多倍体、染色体非整倍性,和戒指。异常表示的异构谱不断出现的高频率的染色体突变在扩展文化。这些发现强调了需要仔细分析培养的细胞遗传学稳定hDSCs之前可用于临床治疗。对治疗应用程序时,应特别注意hMSC表观遗传变化和衰老的出现,可能导致基因异常,在文化。

三浦et al。110年]表明,小鼠从骨髓间充质干细胞(BMMSCs),经过无数的段落,获得无限的人口倍增和恶性转化状态,导致纤维肉瘤的形成在活的有机体内。改变BMMSCs殖民时多个器官系统交付通过尾静脉。纤维肉瘤细胞转化BMMSCs包含癌症形成的祖细胞,能产生殖民地的集群在体外和纤维肉瘤在活的有机体内第二政府。的机制BMMSCs转化为恶性肿瘤细胞与染色体异常积累,逐步海拔在端粒酶活性,并增加原癌基因表达(110年]。虽然非整倍性一直与癌症有关,但最近观察到培养多能神经干细胞和正常的神经祖细胞和主要从胚泡细胞,显示趋势产生非整倍性细胞也可能再生系统的正常功能(110年- - - - - -112年]。

细胞转化(自然或人工)是一个过程,由至少2基因事件(突变),由细胞获得永生。第一次自发转型的研究声称与hMSCs不同,只有鼠msc可以自发地变换在文化113年]。可以得出结论在体外BM-hMSC扩张及其用于治疗是完全安全的。但同时,卢比奥et al。107年)表明,经过4 - 5个月的在体外文化,50%的postsenescent tissue-derived脂肪间充质干细胞(AThMSC)克隆可以摆脱危机扩散,恢复增殖,失去接触抑制,并成为肿瘤转化间充质干细胞。有人认为尽管如此,恶性转化的易感性是依赖hMSC起源,这AThMSCs来自贫穷的脂肪组织干细胞更容易转换比BM hMSCs来源于干细胞细胞种类BM [114年]。这个论点时禁止BMhMSC克隆也证明自发变换(115年]。自发的2段模型转换,提出了根据一个衰老危机扩散逮捕总是先于恢复扩散发生在hMSCs进行自发的转换(116年]。这个模型被广泛接受并挑战只有王et al .,他认为自发转型可能已经发生早在hMSC隔离117年]。自发转化hMSCs(转换间充质干细胞)形态有别于早期通过hMSCs和衰老hMSCs [107年]。自发转型是伴随着不同的转录组变化。细胞绕过衰老upregulation危机和变换的原癌基因表达、镇压p16的水平,收购的端粒酶活性,Ink4a / Arf轨迹删除和Rb hyperphosphorilation [116年]。在其他实验中相同的作者是无法证实的在体外hMSC转换,因为衰老阶段后,hMSC文化变得精疲力竭,在体外hMSC自发转变他们描述工件由于HT1080细胞系(交叉污染118年]。

最大的挑战在使用干细胞细胞治疗是能够保持长期培养过程中基因的完整性,以及区分的能力。通过连续的段落在体外核型需要数值和结构完整,赋予细胞基因组稳定性将会用于细胞治疗。培养成人干细胞是特别容易受到收购染色体异常,因为它们需要大量细胞扩张(119年- - - - - -122年]。

6。免疫抑制活性

最近,科学家们一直在讨论干细胞提供的贡献从而导致功能改善器官和身体结构实验中观察到在活的有机体内。在讨论的话题,这贡献来自组织再生,细胞融合,新血管的形成。最近,观察术后快速恢复和快速重建的炎症状况引起了科学家们的注意,导致深化研究的干细胞特征,第四恢复免疫调制剂方面,内部信息和旁分泌上下文联系。

很多报告显示msc显示低免疫原性和深刻的免疫调节和抗炎能力在体外(123年- - - - - -125年]。此外,msc一直用于治疗一些动物和病人的疾病,包括移植物抗宿主病(126年),类风湿性关节炎127年,128年),自身免疫性脑脊髓炎(129年,130年),和系统性红斑狼疮131年]。除了从骨髓msc、msc从牙齿组织,也就是说,牙周韧带干细胞(132年,133年从顶端乳头,干细胞,gingiva-derived msc (134年)也被证明有免疫调节作用而抑制T淋巴细胞的增殖和功能。

主要作品中,有那些寻求理解的机制干细胞immunomodulate调查与特定的细胞,这些细胞之间的相互作用与免疫系统。巴塞洛缪et al。135年]证明了msc隔绝狒狒抑制淋巴细胞的增殖在混合淋巴细胞培养(多层陶瓷)与ConA刺激,抑制摄入量有关。在人类msc (hMSCs),观察同一Aggarwal和Pittenger [136年];在PHA-induced T细胞增殖,抑制了50%到60%。Rasmusson et al。137年]显示hMSCs抑制溶解,细胞毒性T淋巴细胞,这些细胞逃离溶解被NK细胞更有效地比K562细胞淋巴瘤。当cocultivated与B细胞,msc没有抑制,但也促进了B细胞增殖(138年]。

msc往往改变可溶性因子减少促炎因子和抗炎的增加。Aggarwal和Pittenger136年)进行了一系列的实验有不同的免疫系统细胞。树突状细胞(dc) 1型cocultured水平hMSCs下降的脂多糖(LPS)全身的肿瘤坏死因子-α;2型cocultured DCs与hMSC LPS刺激后il - 10水平上升。相同的结果观察TH1、TH2细胞。TH1效应细胞的hMSCs降低干扰素-γ;TH2 hMSCs的存在增加il - 4水平。最后,hMSCs cocultured IL-2-stimulated NK细胞,导致降低干扰素-γ。免疫球蛋白的产生也是影响在msc。已经看到msc与脾脏单核细胞(跨国公司)与LPS刺激免疫球蛋白生产,减少这种影响是有限合伙人存在剂量依赖的相关性。LPS刺激强,msc导致减产的免疫球蛋白,但低刺激,导致免疫球蛋白增加生产。与丰富的B细胞,增加免疫球蛋白生产增长有限合伙人时,增加更多的在msc。虽然这些cocultures - 2的水平没有影响,他们提出了il - 6的水平,在有限合伙人的存在与否,分化和生产的一个重要白介素免疫球蛋白(138年]。其他因素分泌与hMSCs文化,除了il - 6,观察,如引发PGE2,血管内皮生长因子(VEGF) [136年]。

然后,问题是否有分子,能有一个中央对免疫调节的整个过程的影响由干细胞仍然存在。Aggarwal和Pittenger136年)进行了一次调查在coculture PGE2的参与人类外周血单核细胞(PBMCs)。使用indometacin, PGE2的抑制剂,他们观察PBMCs扩散的增加,相同的行为发现当PBMCs不是cocultured msc。更具体地说,它是TNF -指出,增长α和干扰素-γ从DCs和T细胞激活的coculture msc收到PGE2抑制剂。这给一个迹象PGE2的候选分子影响许多免疫调制剂方面的能力。这一发现进一步强化与msc增强产生PGE2的孵化与促炎细胞因子重组TNF -α或干扰素-γ由这些细胞因子刺激,表明消极反馈。

陈等人。139年)观察到msc APC(抗原递呈细胞”)的特点。在APC测试中,msc与挑战白念珠菌和t .类毒素与激活cocultivated CD4 +细胞。随着时间的流逝,增加干扰素-γ浓度观察。作者发现MHC II分子都有其表达下降,当细胞在高浓度的干扰素-γ表达,而在低浓度时保持不变。随着的增加干扰素-γ浓度,CD4 +细胞增殖减少被观察到。带来的问题是怎么能msc作为装甲运兵车当干扰素-免疫反应的微环境γ水平预计会上升吗?作者提出,msc具有主成分分析的特征在时间有限的一段时间内炎症反应之前,干扰素-的浓度γ很低。锁定干扰素-γ受体(干扰素γ使用一个anti-IFN RI)γ国际扶轮抗体,没有表达MHC II。同时,它是干扰素的需要γ国际扶轮激活诱导msc APC函数,msc治疗一个控制同形像的APC增加CD4 +细胞增殖和msc anti-IFN对待γ国际扶轮没有促进CD4 +细胞增殖。自的表达MHC II取决于IFNgRI激活干扰素-γ,msc的APC干扰素-之前角色是唯一可能的时刻γ水平提高免疫过程中一旦提出,msc调节抗炎功能(140年,141年]。瑞安et al。142年)报道,与干扰素- msc刺激γ增加了HGF和TGF -β1生产不改变il - 10的水平。人类il - 10, TGF -β1,已知胶质瘤免疫调节特性。这些细胞因子可以减少PBMCs多层陶瓷测试的扩散。另一个分子,抑制扩散PBMCs通过msc刺激干扰素-γ是吲哚胺2 3加双氧酶(IDO),通过积累发生犬尿氨酸,色氨酸的代谢产物(142年]。

msc的免疫调节能力不仅是细胞增殖的抑制所引起的免疫反应,它延伸到细胞类型的变化与抗炎过程。msc与CD4 +细胞的共培养,导致CD25和FoxP3表达增加,分子Treg细胞的特点。溶性因素如il - 10、TGF -β1,PGE2独自没有促进阳性细胞的增加CD4 +细胞的标记中提到的文化。然而,文化PBMCs接受这些分子显示CD25和FoxP3表达增加,可能没有msc的存在,表明其他细胞免疫系统的辅助亚群的感应。与CD4 +细胞共培养的msc的TGF -β和PGE2抑制剂减少FoxP3的表达和CD4 + CD25蛋白质。这表明信息接触,这些因素必须通过msc诱导亚(143年]。

Aggarwal和Pittenger136年)提出了一个模型,msc与各种免疫细胞和建议msc抑制或限制炎性反应,除了促进减轻路径和抗炎作用。当msc在炎症环境创建人为(在体外),他们改变免疫应答通过抑制DC1炎性信号(减少白介素和肿瘤坏死因子-α分泌)、促进DC2抗炎信号(il - 10)的分泌增加。此外,不成熟效应T细胞存在时,msc可能与抑制发展TH1和NK信号(INF的分泌减少γ)和促进TH2抗炎信号和Treg抑制效果(增加IL4分泌)。八木等。144年)提出了一个模型细胞因子的相互作用MSC表达mhc ii和函数作为装甲运兵车,在低水平的干扰素-γ。在高水平的干扰素-γ,mhc ii是mhc ii和B7-H1调节使之抑制。干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α单独刺激msc移植PGE2、cox - 2和/或被罩。这些介质可以抑制免疫细胞的功能如T细胞、NK细胞和直流。

其他来源的干细胞免疫调制剂方面进行了调查。Pierdomenico et al。145年)将msc与牙髓干细胞(DPSCs)免疫抑制能力。作者发现DPSCs比msc免疫调节。从人类脱落乳牙干细胞(棚)也证明是更有效的抑制比msc (Th17细胞的增殖146年]。

msc在多层陶瓷的抑制作用不依赖于msc(自体或同种异体)的起源,这可以表示为最重要结果的上下文(135年,140年]。甚至这种免疫调节效应仍在这些细胞分化后,如图所示在体外,勒布朗et al。140年]。msc诱导成脂肪形成,软骨形成,骨不表达II类MHC。差异化的msc继续抑制T淋巴细胞增殖反应,被这个特性改善当正处理γ(141年]。这可能表明,这些细胞可能移植患者不同HLA之间。

如前所观察到的,很显然,干细胞的免疫调节特性依赖于环境,这是插入。似乎,干细胞具有自我平衡的效果,也拥有APC的特点。在最初的炎症过程的一部分,抗原呈递的msc增加他们的潜力以对抗感染。然而,随着时间的推移,炎性环境immunomodulates msc的那些假设抗炎特性,这个特性似乎对体内平衡调节整个炎性介质。

最近,它已经发表一个创造性的战略应对自身免疫性疾病。赵et al。147年]应用这一策略直接在I型糖尿病患者。这些作者发明了一种装置,将九个盘子,充斥着,脐带干细胞(CB-SCs)被播种。病人的循环系统是连接到一个细胞分选仪为了分离淋巴细胞,经过收集包含CB-SCs直接被转移到设备。8 - 10个小时的手术后,淋巴细胞被重新引入到病人,在一个封闭的回路。过程的结果是评估通过测量c -肽水平(一个产品产生胰岛素的生物合成过程中,这表明β肽功能)。患者显示增加的c -肽水平和降低糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1C)的平均值。这些结果是有前途的,因为患者不会有剩余函数β肽开始显示功能改善,证明了c -肽分子生物学水平,即使在40周过去的过程。Treg细胞也表现出增加的人口和重建TH1、TH2和TH3-related细胞因子水平。数据表明,免疫系统细胞重新编程识别病人的组织作为自己的。患者更是印证了这一声明的证据没有剩余β细胞功能的代谢控制改善,这表明减少自身免疫和胰岛细胞复苏。

7所示。结论

研究进展的目标细胞治疗在医学领域带来重要影响的承诺许多人类疾病的治疗,在生物技术领域的一代各种产品和生物材料。然而,这里报道,表明细胞疗法的成功和安全,需要克服一定的局限性,如使用动物组件在细胞培养中,例如,胎牛血清。选择将用于细胞的干细胞治疗也是非常重要的临床对病人安全而言,由于科学文献已经报道产生畸形的胚胎干细胞的潜力和万能,和可能的成人干细胞系。除了选择的干细胞,另一个参数是适当的细胞成功治疗剂量。细胞,在科学研究中,报告通常是造血的起源细胞。根据这些报告,我们已经表明,还没有共识的干细胞移植,病人的体重。造血干细胞是无法扩大在体外不发生在成人干细胞从nonhematopoietic起源,甚至可以扩展在大量低通道,绕过当前问题的造血的移植细胞只能在个人不到40公斤的基础上CD34 +细胞祖细胞的数量。除了细胞类型和用量,核扩散和衰老应该调查移植前,因为有报道称染色体期间可能发生变化在体外培养,这种变化可能影响细胞移植。因此,基因组稳定性必须考虑进行核型分析,以确保稳定和正常的场合移植,虽然其他因素如microrna和改变染色质的一个挑战是未来。使用细胞免疫抑制和抗炎活动也是有趣的细胞治疗,因为他们克服当前的个人之间的兼容性问题,可能会加强治疗成功。总结、细胞疗法安全、成功注定通过干细胞的特性在这些关键问题。

利益冲突

作者证明他们没有商业或关联利益代表着利益冲突的。

确认

这项工作是由圣保罗研究基金会(FAPESP)必须占州政府没有奖学金项目流程。2010/09491-9(荣誉博士学位)和2009/00510-3(年轻调查员奖),和格兰特2007/59667-3。

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