汉坦病毒I型干扰素调节反应

文摘

汉坦病毒主要感染人类内皮细胞(ECs),导致两个高度致命的人类疾病。早期的I型干扰素(IFN) ECs块汉坦病毒复制,从而为汉坦病毒致病性他们需要防止早期干扰素诱导。在人类ECs PHV复制受阻,但不抑制干扰素缺乏VeroE6细胞和与此一致的是,感染早期ECs PHV结果诱导干扰素β和数组的干扰素刺激基因(isg)。相比之下,ANDV、HTNV NY-1V和TULV汉坦病毒,抑制早期研究小组归纳和成功地复制在人类ECs。汉坦病毒抑制干扰素反应归因于一些病毒蛋白包括监管了Gn蛋白胞质尾(Gn-T)。Gn-T会干扰STING-TBK1-TRAF3复合物的形成所需IRF3激活干扰素诱导,而PHV Gn-T未能改变这一复杂或调节干扰素诱导。这些发现表明,干扰早期干扰素诱导人类ECs汉坦病毒复制所必需的,并表明,额外的因素需要汉坦病毒致病性。Gn-Ts扰乱干扰素信号的机制可能会揭示潜在的治疗干预措施和建议蛋白质目标衰减汉坦病毒。

1。介绍

1.1。疾病

汉坦病毒存在世界和负责两种疾病:肾综合症出血热(hfr)和汉坦病毒肺综合征(HPS)。hfr主要出现在欧亚大陆和由几个汉坦病毒包括Hantaan病毒引起的(HTNV),汉城病毒(SEOV) Puumala病毒(PUUV)和Dobrava病毒(DOBV) [1- - - - - -3]。hfr死亡率从-5%至0.1,死亡原因包括冲击(75%)、尿毒症(50%)、肺水肿(15%),中枢神经系统出血或脑病(5%)1- - - - - -7]。在1993年,一个离散的北美汉坦病毒(罪数量病毒,SNV)被发现在美国西南部新高度致命的呼吸系统综合症的原因称为HPS [1,2,8- - - - - -14]。HPS造成汉坦病毒已经被发现在整个美洲(15- - - - - -20.]。南美安第斯山脉病毒(ANDV)是一个被HPS造成汉坦病毒和唯一的汉坦病毒,据说在人与人之间传播(21- - - - - -24]。尽管汉坦病毒主要是致病性,前景希尔病毒(PHV)和图拉(TULV)汉坦病毒不与人类疾病有关,和被称为是不致病的,尽管目前尚不清楚这些病毒引起亚临床人类感染(1,2,25- - - - - -29日]。

hfr和HPS患者内皮细胞无所不在地全身感染(5,8,13,29日,30.]。汉坦病毒感染内皮nonlytic但结果突出sequalae肺和肾脏含有巨大的内皮细胞层。符合流体感染内皮细胞的屏障功能改变,汉坦病毒疾病的特点是血管渗透性增加,急性血小板减少,出血,肺水肿在缺乏内皮细胞溶菌作用[5,8,13]。

1.2。传输

汉坦病毒属病毒之一只有家庭和家族成员通过离散小哺乳动物宿主(传播给人类2,14]。汉坦病毒宿主特异性和地理宿主范围分布确定潜在的人类HPS或hfr疾病在全球人口1,2,25,31日,32]。汉坦病毒与小型哺乳动物宿主协同进化,持续感染的自然宿主没有疾病(32]。感染宿主分泌汉坦病毒的时间太长,和主机对主机通过咬发生传播,病毒排泄(1,2,13,33]。尽管主机没有疾病的临床表现,目前尚不清楚如何汉坦病毒逃避宿主免疫应答的为了建立病毒持久性。

1.3。基因组和结构

汉坦病毒包膜负链RNA病毒~ 100 nm直径球形和高度结构化,网状表面(1,2,8]。汉坦病毒基因组包含三个部分:小(S)、中(M)和大型(L) (14]。L片段编码一个220 kDa依赖RNA的RNA聚合酶(Pol)中是高度保守的汉坦病毒但在感染细胞的低水平表达1,14]。S片段编码的核衣壳蛋白(N)是最大量表达汉坦病毒蛋白质和主要的抗原决定簇出现在感染细胞。N蛋白外套病毒RNA和在病毒粒子组装过程中发挥作用14,34,35]。TULV年代段和PUUV包含另一个内部ORF编码短90 -氨基酸非结构蛋白(NSs) [25,26,36]。的NSs TULV建议在干扰素调节中发挥作用;然而,NSs截断或不存在其他汉坦病毒(36,37]。

M片段编码单一前体蛋白cotranslationally裂解成两个糖蛋白Gn (n端)和Gc(糖)可能通过细胞信号肽酶(14,38]。解理发生后普遍保守WAASA主题形成Gn和Gc糖蛋白被贩卖和局部ER / cis-Golgi [39- - - - - -42]。Gn和Gc是我整合膜蛋白类型N-termini腔的ER和胞质c终端(39,41,43,44]。Gc只有9个氨基酸的胞质尾长,包含一个假定的ER保留信号(45]。Gn包含预测信号序列,几个潜在的跨膜域,双疏水性锚序列,预测环和锌指域和一个长142 -氨基-酸-胞质尾(Gn-T) [39,43,45- - - - - -50]。病毒粒子由萌芽到高尔基体的内腔和退出细胞分泌过程一致1,14,39,43,46]。

致病性的Gn-T汉坦病毒已被证明阻止干扰素诱导的上游活化剂rig - i和TBK1,但不是IRF3-5D。的Gn-T不致病的PHV缺乏能够调节细胞干扰素反应,实际上可能会增强途径激活。相比之下,Gn-T不致病的TULV调节rig - i - TBK1-directed干扰素诱导类似于致病菌株(49- - - - - -51]。致病性的Gn-T汉坦病毒港ITAM主题和c端degron域(47,48,52]。PHV和TULV Gn-Ts缺乏degron图案和稳定表达。NY-1V之间相互变化和PHV已经确定了4残留直接NY-1V Gn-T退化(52]。虽然degrons建议在PUUV, TULV和PHV53),从致病NY-1V Gn-Ts退化,增加SNV, ANDV, HTNV, PHV和TULV相比,已报告(47,51,52]。degron的作用仍不清楚因为Gn-T TULV仍然调节干扰素诱导表达的稳定,这表明不需要degron干扰素调节(51]。

2。汉坦病毒和I型干扰素反应

2.1。干扰素

I型干扰素(干扰素α/β)是诱导和分泌细胞因子在应对病毒感染和发挥重要作用在调节病毒复制54,55]。许多病毒调控干扰素诱导为了成功在细胞复制(54]。病毒dsRNA或RNA元素被toll样受体细胞内RNA解旋酶直接宿主细胞信号级联导致干扰素的诱导α/β(56]。细胞,视黄acid-inducible基因(rig - I)和与黑素瘤相关基因5 (Mda5)函数作为离散的细胞质传感器类型的病毒RNA (57,58]。核糖核酸绑定激活rig - i和Mda5公开串联半胱天冬酶激活和招聘领域(卡片)。卡与线粒体之间的直接交互位于适配器蛋白质小牛(也称为IPS-1 / CARDIF /签证),并进一步激活下游信号包含ER-retained蛋白质复合体的组装刺(干扰素刺激基因)(也称为MITA /厄里斯)(59- - - - - -65年)(图1)。刺一个新兵TANK-binding支架蛋白激酶1 (TBK1)和干扰素监管因素3 (IRF-3)转录因子以及复杂的TNF receptor-associated因素(TRAFs)所需IRF3磷酸化和NF -κB激活(54,58,60,62年,65年- - - - - -68年]。TRAF3形式homo和TRAF2 heterotrimeric复合物,需要结合TBK1, IRF3激活和干扰素诱导的几乎所有的信号通路67年,69年- - - - - -72年]。的转录诱导干扰素β需要IRF3和NF -κB转录因子结合干扰素β启动子(54,56,66年,73年]。TBK1磷酸化IRF3导致phosphoIRF3二聚体的形成,把成核(图1)。TBK1磷酸化我κ这个激活B和NF -κB通过允许其核易位(73年- - - - - -76年]。一旦诱导干扰素βECs分泌干扰素受体结合(IFNAR)以自分泌或旁分泌的方式触发激活Janus激酶(激酶)77年]。木菠萝使磷酸化信号转导和转录激活物(STAT)因素,进一步激活下游信号通路,导致干扰素诱导和指导生产的许多干扰素刺激基因(isg) [78年,79年]。结果是,这个过程是一个星座的生产细胞isg集体抑制病毒的转录和复制的各个方面(54,56,66年,77年,78年]。

图1

59 62年 65年 80年 60 61年 65年 κ κ κ β β 49 51 κ 49 51 汉坦病毒的潜在模型Gn-T中断STING-TBK1-IRF3复杂的形成。通常rig - i / Mda5识别病毒RNA激活线粒体小牛导致下游激活,磷酸化和二聚ER-resident刺(- - - - - -,,]。刺是一个支架蛋白,结合TBK1复合物通过其c端胞质域(,,],STING-recruited TBK1磷酸化IRF3和我这激活NF -B,允许IRF3二聚作用,导致核易位IRF3和NF -B这都是干扰素所需转录。的表达NY-1V、ANDV或TULV Gn-T抑制rig - i -以及TBK1-directed IFN转录但对激活IRF3没有影响(- - - - - -]。Gn-T表达破坏TBK1绑定TRAF3和行为层面的STING-TBK1复杂的形成抑制IRF3和NF -B激活(- - - - - -]。的具体交互Gn-T刺和TBK1复合体抑制下游通路激活仍有待定义。

2.2。内皮细胞反应中汉坦病毒感染

一些报告表明,汉坦病毒复制可以被预处理细胞干扰素α/β(49,81年- - - - - -85年]。Alff等人表明,预处理与干扰素ECsα块汉坦病毒复制和抑制干扰素时仍在观察α添加到ECs 6到12小时后感染。然而,干扰素的加法α15到24小时后感染汉坦病毒复制(几乎没有影响49]。这些数据支持,致病性汉坦病毒需要规范的早期诱导干扰素为了成功地复制和符合临床数据表明干扰素治疗后不久,只有有效的预防性或汉坦病毒感染(85年,86年]。然而,早期的干扰素调节的时机可能在不同的特定的汉坦病毒迅速取决于他们人类内皮细胞内复制87年,88年]。ANDV似乎调节IFN-induced ISG56蛋白表达与感应发生至少12小时24小时。后来汉坦病毒导致的归纳研究小组大幅增加72小时后感染88年,89年]。另一篇论文表明,几乎没有任何研究小组增加感应感染后上皮细胞A549细胞的各种各样的汉坦病毒(90年]。

而致病汉坦病毒感染和复制人类ECs,研究表明,复制不致病的PHV严格限制在ECs (49,87年]。与致病性HTNV、NY-1V ANDV汉坦病毒,PHV发现高度诱导干扰素和许多人类ECs isg早期感染后(87年,89年]。符合附近没有PHV复制ECs,扇形板RNA和核衣壳蛋白水平下降在感染后2 - 5天(87年]。相反,致病性汉坦病毒滴度增加从1到5天后EC感染发生,这与mRNA和核衣壳蛋白水平增加(49]。相比之下,致病性和非病原的汉坦病毒复制相同的滴度州立E6细胞干扰素生产不足和缺乏的I型干扰素轨迹91年,92年]。

DNA微阵列分析hantavirus-infected ECs还透露感应之间的显著差别的isg不致病的PHV和致病性HTNV或新的York-1病毒(NY-1V) [87年]。PHV指导高级许多ISG的感应感染后1天,几乎没有研究小组反应检测到的致病菌株NY-1V (HPS) ANDV (HPS),或HTNV (hfr)。使用rt - pcr实验进一步表明,PHV感染ECs高度诱导MxA和ISG56(感染后一天),而致病性NY-1V或HTNV诱导小MxA ISG56信使rna变化(49]。另一项研究表明,ANDV和PHV不同的能力调节早期研究小组反应(89年]。这些观察是紧随其后的是研究对比PHV-induced干扰素反应与致病性hantavirus-antagonized干扰素反应人类ECs(感染后81年,87年]。这些报告建议增加干扰素生产和研究小组归纳在感染后早期,这限制了PHV复制(49,89年]。相比之下,致病性汉坦病毒抑制isg的早期感应,从而推迟发病早期干扰素反应和逃避宿主防御机制,抑制复制人类ECs (49,87年]。一种可能性是,PHV缺乏人类病原体的能力,因为它积极早期诱发干扰素反应和无法调节早期干扰素诱导人类ECs。然而,干扰素调控以来的汉坦病毒致病性并不是唯一的决定因素不致病的TULV调节干扰素反应,成功复制人类ECs (51]。这些发现表明,干扰素监管是必要的,但不足以汉坦病毒是人类病原体。

2.3。病毒蛋白参与干扰素调节

2.3.1。核衣壳蛋白(N蛋白)

病毒蛋白质负责干扰素调节据报道Gn细胞质尾和NSs蛋白质的汉坦病毒(37,49- - - - - -51,89年,93年]。研究已经证明,N蛋白表达不抑制干扰素或研究小组由上游干扰素通路感应活化剂rig - i,并使用荧光素酶TBK1记者化验(49,51,94年]。虽然没有研究表明N特别调节干扰素诱导蛋白表达,两项研究报告,N蛋白抑制NF -κB核本地化响应在A549肿瘤坏死因子或293 t细胞,然而NF -κB需要激活干扰素子反应(95年,96年]。据报道N蛋白抑制TNF -α全身的NF -κ通过阻止importin B激活αNF - 4绑定κB和其核易位(95年,96年),而另一项研究报道,N蛋白扣押NF -κB在细胞质中89年]。虽然这些报告显示广泛的监管NF -κB×N蛋白,在NF - N蛋白的参与κB监管与研究表明N蛋白无法阻止干扰素β或NF -κB转录反应由利基或TBK1 [49,51,94年]。因此N蛋白可能专门规范TNF-specific通路NF -κ激活,但似乎没有一个无处不在的NF -κ干扰素诱导B抑制剂块。这些相互矛盾的结果需要解决与常见的诱发,化验,人类ECs。

一份报告表明,ANDV刺激MxA表达ECs 24小时后感染和假定N蛋白形成一个复杂的MxA干扰段和N蛋白积累(81年]。在另一份报告,莱文et al。94年]表明ANDV和SNV调节早期干扰素诱导和下游JAK / STAT信号通路。ANDV和SNV被发现引起的最小或延迟表达式ISG56和MxA A549和Huh7-TLR3细胞(94年]。的表达SNV糖蛋白前体充当一种干扰素的有效抑制剂β和ISRE转录活性,而SNV N蛋白的表达并没有观察到抑制干扰素的诱导,NF -κB或者ISRE转录。本研究得出的结论是,早期SNV-infected细胞干扰素反应抑制由于汉坦病毒糖蛋白的作用而ANDV糖蛋白和N蛋白减弱的影响干扰素的JAK / STAT通路(94年]。然而,这些结果并不解释:(1)汉坦病毒诱导干扰素和研究小组反应在高水平的N蛋白的存在;(2)所有汉坦病毒诱导高水平的干扰素和研究小组在后期时间后感染;或(3)致病汉坦病毒复制是对已故的诱导干扰素和发生在高水平研究小组的存在和MxA感应87年]。

2.3.2。非结构蛋白(NSs)

许多bunyaviruses表达非结构蛋白(NSs)干扰素调节活动(93年,97年- - - - - -One hundred.]。NSs蛋白Bunyamwera病毒抑制IRF3和NF -κB激活(One hundred.]虽然裂谷热的NSs病毒(RVFV)干扰干扰素β信使rna转录(97年,99年]。最近的一篇论文表明,TULV和PUUV NSs蛋白质抑制干扰素β感应但抑制报道只是减少10 - 30%的干扰素反应,目前还不清楚如果这种级别的干扰素减少功能降低干扰素的抗病毒效果(37,93年]。进一步,TULV应变表达截断NSs在干扰素主管完全有能力复制细胞,尽管TULV菌株表达一个完整的NSs据说幸存下来更多的段落。这一发现表明,NSs IFN-restricted增长可能会有整体效果(37]。致病性汉坦病毒ANDV、NY-1V HTNV有截断或nonexisting NSs蛋白质和还不清楚如果NSs蛋白质有助于干扰素调节这些致病性汉坦病毒(37,93年]。

2.3.3。糖蛋白

汉坦病毒Gn蛋白被贩卖到ER和包含一个142 -残渣长胞质尾(Gn-T)从事细胞质病毒和细胞蛋白(1,47- - - - - -50,52]。Gn-T包含高度保守的领域可能矩阵蛋白质像函数在末次感染后病毒装配,但也可能功能调节早期干扰素反应(47- - - - - -50,52]。一些报告显示,致病性汉坦病毒Gn-T调节干扰素诱导通过阻断IRF3和NF -κB激活(49,50]。从致病NY-1V Gn-Ts ANDV,但不是不致病的PHV,抑制干扰素诱导的上游IRF3激活水平的TBK1复杂(49,50]。然而,从非TULV Gn-T还能抑制TBK1-directed NF -κB和IRF3表明激活干扰素监管不仅限于致病性汉坦病毒。

TBK1招募支架蛋白的糖基,刺痛,类似于Gn, ER-resident蛋白> 100 -残渣长胞质尾(60,61年,64年,65年]。刺c端39残留的绑定TBK1和需要激活IRF3。因此rig - i / Mda5-MAVS激活刺的招聘结果TBK1复合物的磷酸化IRF3 IkB(图1)[60,62年,65年]。的NY-1V Gn-T已被证明co-IP TRAF3但不是TBK1复合物和TRAF3 IRF3磷酸化和干扰素所需的一个关键因素β感应(50,72年,101年]。TRAF3绑定到TRAF互动主题(TIM)通过其c端小牛TRAF域和小牛刺激活事件可能会进一步联系67年,69年,71年,72年,102年]。TRAF3也结合TBK1,连接上游信号响应rig - i / Mda5-MAVS-STING TBK1-directed激活IRF3和NF -κB从干扰素和转录β和干扰素反应元素(ISRE)包含启动子(67年,70年,71年,103年,104年)(图1)。

Gn-T NY-1V无法绑定TBK1但co-IPs TRAF3虽然其n端结构域,尽管残留Gn-T绑定所需TRAF3尚未确定。Coexpressing的NY-1V Gn-T也足以防止TRAF3-TBK1复合物的形成符合Gn-Ts能力破坏下游信号通路的激活和干扰素诱导。然而,目前尚不清楚co-IP或复杂的抑制的结果直接与TRAF3或通过与一个复杂的交互发生由包含TRAF3刺(50]。相比之下,PHV Gn-T并不与TRAF3交互,无法阻止rig - i或TBK1-directed IFN ISRE转录反应,和无法抑制TBK1-TRAF3复杂地层(49,50]。这些研究表明,Gn-T交互干扰IFN-pathway-specific STING-TBK1-TRAF3复合物(65年),并建议潜在的汉坦病毒蛋白干扰素监管机制。

TULV serotypically明显的非病原的汉坦病毒(25,26),在PHV相比,人类ECs成功复制。这个建议的能力调节干扰素反应如致病性汉坦病毒(51,105年]。之前的研究比较HTNV和TULV细胞的先天免疫反应表明,ECs TULV感染引起更强的干扰素β反应诱导MxA早于HTNV和增加HTNV复制(27]。然而,降低复制的TULV ECs与最近的研究成功TULV-replicates ECs和达到类似水平获得致病汉坦病毒感染后病毒滴度(51,105年- - - - - -107年]。rt - pcr实验测量MxA和ISG56 TULV-infected ECs的mRNA水平进一步表明TULV调节早期干扰素反应类似于致病汉坦病毒。PHV相比,TULV发现抑制MxA和ISG56反应在感染后1天(51]。

分析TULV Gn-T进一步显示其能够抑制从ISRE TBK1-directed转录反应,干扰素β,κB推动者与致病性汉坦病毒(51]。然而,与致病性汉坦病毒Gn-Ts, TULV Gn-T无法绑定到TRAF3 [51]。以地图的位置干扰素调节内Gn-Ts截断Gn-T表达蛋白质研究的能力。42 c端残留的TULV Gn-T TBK1阻塞,RIG-I-directed ISRE和干扰素转录反应虽然还不清楚如何TULV Gn-T抑制干扰素诱导没有TRAF3-binding互动(51]。然而,最近的数据使用degron NY-1V表明TRAF3交互的突变体不需要蛋白质调节干扰素反应,而是degron交互的函数可能招募TRAF3或TRAF3-associated Gn-Ts E3连接酶复杂。到目前为止还不清楚需要什么复杂的组件和Gn-T残留物为调节干扰素信号通路激活和转录反应(51]。这些发现证明需要研究STING-TBK1-IRF3 Gn-T与离散的组件交互的复杂为了阐明这个干扰素调节机制(图1)。

提出了几种假说汉坦病毒如何调节细胞干扰素反应。42 c端氨基酸的Gn-T致病性汉坦病毒包含指导degron域的泛素化和蛋白酶体降解Gn [52]。绑定的致病性汉坦病毒Gn-T TRAF3, E3泛素连接酶,可能指导的致病性汉坦病毒泛素化和降解Gn-T [103年,108年]虽然PUUV的另一项研究表明,所有Gn-Ts ubiquitinated和退化53]。TRAF3状态的泛素化调节的形成TBK1-directed转录反应和可能之间的交互的Gn-T汉坦病毒和TRAF3改变TRAF3的泛素化状态,从而抑制干扰素诱导(51,52]。然而,如果TRAF3没有必要的干扰素调节TULV Gn-T或degron删除NY-1V Gn-T,也有可能汉坦病毒Gn-Ts通常与另一个组件的STING-TBK1-IRF3复杂(52]。尽管汉坦病毒的交互Gn-tail刺还没有追究,有趣的是,从NY-1V Gn-T, ANDV,和TULV块TBK1-directed ISRE,干扰素β和NF -κB转录激活反应由STING-TBK1复杂。因此,ER-colocalized Gn-T可能绑定刺和干扰刺二聚,TBK1招聘刺痛,或者IRF3招聘STING-TBK1复杂(60,61年,65年)(图1)。

目前未知的领域或残留在胞质尾需要抑制干扰素反应(51),还需要进一步的研究来定义汉坦病毒在人类ECs干扰素调节机制。确定干扰素监管元素可能会允许衰减产生汉坦病毒的致病性汉坦病毒无法调节干扰素反应在人类ECs但可行的IFN-deficient VeroE6细胞。

2.3.4。干扰素反应作为发病机制的要求

致病性汉坦病毒块早期干扰素反应但诱导后高级研究小组反应(感染后1 - 4天)49,87年]。尽管许多isg的感应在末次感染后,ECs汉坦病毒复制成功,发现已经被显示,证实复制只能如果干扰素抑制感染[添加不到15小时后87年]。因此致病汉坦病毒不仅开发机制来规避早期诱导干扰素反应也产生抗药性后干扰素反应可能限制汉坦病毒复制(52,87年,89年,93年,95年,96年]。PHV无力调节早期干扰素反应提供了一个理由限制在人类ECs和解释水平PHV为什么不能被人类的病原体。

虽然干扰素调节可能是要求汉坦病毒致病性,TULV调节干扰素反应,ECs内复制,造成人类疾病(不知道51]。这表明尽管干扰素调节所需似乎汉坦病毒复制,干扰素调节为汉坦病毒是人类病原体是不够的。TULV和PHV相比,致病性汉坦病毒的功能块整合素受体通常提高流体屏障功能的内皮105年,109年,110年]。与此一致的是,TULV ECs EC渗透性不像致病性感染汉坦病毒,这表明还有其他病毒发病机制的决定因素(105年,109年,110年]。干扰素调节、整合素的使用和hantavirus-altered渗透性反应可能是离散的汉坦病毒致病因素可能需要允许汉坦病毒是人类病原体在音乐会。

3所示。结论

几项研究已经证实致病性汉坦病毒调控早期诱导干扰素反应通过干扰IRF3和NF -κB信号通路,病毒Gn-T可能调节早期干扰素诱导(49- - - - - -51,87年,89年,95年,96年]。Gn-T已被证明能够抑制rig - i -以及TBK1-directed IFN ISRE和κB转录反应虽然机制Gn-T扰乱TBK1-directed干扰素信号反应还有待定义(49,50]。病毒蛋白调节干扰素反应,早期干扰素的时间规定,和汉坦病毒之间干扰素调节机制可能不同。因素干扰素抑制位于c端42 Gn-T的残留物,但有可能被残留在全身的尾巴,degron在某些蛋白质,存在额外的汉坦病毒蛋白(N, NSs和波尔)。识别残留干扰素调节将定义所必需的元素,可以修改为了减弱汉坦病毒和澄清干扰素对抗机制(51]。尽管监管早期干扰素反应似乎是汉坦病毒的复制成功的至关重要的因素在内皮细胞,很明显,复制并不能定义一个汉坦病毒致病潜力。因此复制人类内皮细胞是必要但不充分汉坦病毒致病,这表明额外的汉坦病毒致病因素是需要人类病原体(105年- - - - - -107年,109年- - - - - -111年]。

确认

作者感谢Nadine Dalrymple有用的讨论和论文的评论。这项工作是由美国国立卫生研究院拨款R01AI47873 PO1AI055621, R21AI1080984, U54AI57158(东北生物中心(导演,利普金i))。

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版权©2012 Valery Matthys和埃里希·r·Mackow。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。