的甲基化标记Urine-Based检测膀胱癌:下一代的尿标记对膀胱癌的诊断和监测

文摘

膀胱是第五个最常见的癌症肿瘤在工业化国家。诊断和监测是在某种程度上依赖于侵入性评价与膀胱镜检查和细胞学作为辅助分析。Nomuscle浸润性膀胱癌的特点是频繁切除后复发,和30%将开发一个积极的表型。旅行对诊断膀胱癌的无创性检查,膀胱镜检查之间为了替换或扩展时间,一直持续了十多年。然而,只有少数的测试,帮助临床决策是商用。最近尿液标本DNA甲基化的报道强调可能的临床使用的标记类型,高敏感性和特异性。本文将关注当前可用的标记NMP22、ImmunoCyt, UroVysion以及小说DNA甲基化标记对膀胱癌的诊断和监测。

1。介绍

膀胱是第五个最常见的癌症肿瘤的工业化国家在美国,估计有70530例新病例,患膀胱癌的诊断和在2010年与14680人死亡(1]。风险因素与膀胱癌的发展主要是吸烟和一定程度上的工作场所接触致癌物质(2,3]。没有发现基因组风险标记除了几单核苷酸多态性与相对风险非常低的增加(4]。

在大约70%的情况下,患者将nonmuscle浸润性膀胱癌(NMIBC)阶段助教,T1,或者是,而剩下的30%的肿瘤将肌肉入侵阶段T2-4膀胱癌(MIBC)。肿瘤复发频繁NMIBC患者(70%),而发展为MIBC不太经常观察(10% - -30%)5]。NMIBC的标准治疗是经尿道膀胱内的免疫疗法的使用辅以化疗或为了排除复发和进展6]。风险因素与复发肿瘤大小,多样性,阶段,与品位,而发展的风险因素是肿瘤大小、多样性,阶段,优质,原位癌的存在(CIS) (7]。膀胱镜检查的敏感性为白光NMIBC接近80%膀胱镜检查,96%的人在使用hexaminolevulinate (HAL)。白光膀胱镜检查的敏感性下降到48%和68%检测发育不良和独联体,分别,而膀胱镜检查的敏感性为这些病变仍在使用HAL(93%至95%的范围8,9]。高复发率需要频繁和长期监测膀胱镜检查,使癌症治疗膀胱癌最昂贵的整体(10,11]。根据NMIBC淡指南,目前的治疗方案为低风险NMIBC病重患者膀胱镜检查在3个月后,如果消极,那么下一个膀胱镜检查是建议做了9个月后,然后每年为5年(6]。高风险NMIBC和CIS患者标准的监测是膀胱镜检查和尿细胞学在3个月,如果负面,这是重复每三个月为2年,然后半年长达5年,每年(6]。患者的一个中间过程的风险,监测之间,建议后续的低收入和高危患者(6]。细胞学是无创性operator-dependent测试常用结合膀胱镜检查,由于很高的特异性为96% (94 - 98;95%可信区间),但灵敏度较低的平均为44% (38-51,95% CI)。细胞学的敏感性较高,高档肿瘤高于低阶段和低级的肿瘤(12]。

完美的尿膀胱癌的标志应可靠地检测所有肿瘤病人的福祉,同时有很高的特异性减少假阳性的结果。当考虑筛选一般来说,尤其如此,但也在考虑筛查高危人群和患者患膀胱癌的嫌疑。六个标记是通过美国食品和药物管理局(FDA)对膀胱癌的诊断疑似膀胱癌患者,或患膀胱癌的监测。虽然他们都是比细胞学更敏感,他们无法替代膀胱镜检查。细胞学的性能,本文将列表fda生物标志物NMP22、ImmunoCyt, UroVysion,临床实验的甲基化尿标记对膀胱癌的诊断和监测。甲基化标记的表现将与细胞学和fda批准的标记。此外,本文将讨论是否尿甲基化标记可能替代膀胱镜检查,更换细胞学作为兼职膀胱镜检查,膀胱镜检查之间或推迟时间NMIBC的监测。研究包括在审查包括基于参与者的数量,选择和确定主要病变的能力或反复损伤研究的论文。

2。细胞学

尿细胞学是侵入性尿膀胱癌的诊断的金标准,并进行细胞学检查病理或细胞学家识别癌细胞的尿液。尿液中的细胞分为四类:正常,非典型/不确定的、可疑的、或恶性13]。膀胱的尿路感染或其他炎症条件可能产生假阳性结果,除了国际米兰和intraobserver可变性细胞学都是高的14,15]。细胞学的整体测试灵敏度为44% (38-51,95% CI)(表1),但是低级的肿瘤(等级I和II)测试灵敏度低于高档肿瘤。低级的肿瘤的测试灵敏度是27%,从0%到93%不等,而高档肿瘤测试灵敏度为69%,从0%到100%不等。汇集来自36项共14260例患者的研究建立了估算细胞学的特异性非常高96% (94 - 98;与低假阳性的解释[95% CI)12]。NMIBC史患者的敏感性为38% (12-47;范围)和特异性为94% (83 - 97;范围)(表2)[12]。

3所示。商用膀胱癌标记

3.1。核基质蛋白22

核基质蛋白22 (NMP22)是一种核基质蛋白,存在于所有细胞。在有丝分裂期间,NMP 22蛋白质存在于有丝分裂纺锤体,它有一个重要的角色在染色质分布的子细胞(16,17]。NMP22水平膀胱癌细胞系已被证明是25倍比健康更为集中从一个正常的膀胱尿道上皮18]。患者的膀胱肿瘤,NMP22水平报告为5倍个人没有膀胱恶性肿瘤(19]。假阳性测试与良性炎症条件下,观察到个人和其他一些良性的条件(20.]。NMP22最初是作为一种定量分析开发(NMP22测试),但后来变成了NMP22 BladderChek工具包。NMP22测试的敏感性和特异性,计数10119个病人在28个研究中,68% (62 - 74;95%可信区间)和94% (83 - 97;分别为95% CI)(表1)。NMP22测试灵敏度高档肿瘤高于低度恶性肿瘤。测试低度恶性肿瘤的敏感性为50%,从0%到86%不等,而测试灵敏度是83%,从0%到100%不等,高档肿瘤(12]。NMIBC史的患者,测试灵敏度为69% (50 - 85;范围)和特异性为81% (46 - 93;范围)(表2)[12]。

3.2。ImmunoCyt

与immunocytofluorescence ImmunoCyt结合细胞学技术基于一个鸡尾酒与荧光标记的单克隆抗体标记。单克隆抗体识别一种高分子量的癌胚抗原和两个膀胱肿瘤细胞相关黏蛋白。分析是在实验室中进行,并需要大量的脱落细胞(21]。应用分界点的至少一个绿色或红色荧光细胞,检测的敏感性和特异性ImmunoCyt试验有2896患者参与8个研究是84% (77 - 91;95%可信区间)和75% (68 - 83;分别为95% CI)(表1)。测试低风险肿瘤敏感性为81%,从55%到90%不等,而高风险肿瘤测试灵敏度为90%,范围从67%到100% (12]。NMIBC史的患者,测试的敏感性是81%,特异性是75%(表2)[12]。

3.3。UroVysion-Fluorescence原位杂交(FISH)

UroVysion是一个多目标荧光原位杂交(FISH)试验,利用DNA探针识别在染色体非整倍性3、7日17日和损失9 p21轨迹的P16肿瘤抑制基因。试验需要在尿脱落细胞。的互补DNA探针结合这些细胞,从而可视化目标染色体的位置。推荐截止为膀胱癌阳性结果的定义通常是指发现超过五移行细胞细胞获得超过两条染色体或十细胞的获得一个染色体,或12个或多个细胞的纯合子损失9 p21轨迹。然而,截止执行此分析机构之间可能会有所不同。应用此截止或截止非常接近,ImmunoCyt试验的敏感性和特异性与2535参与的患者在12个研究76% (65 - 84;95%可信区间)和85% (78 - 92;分别为95% CI)(表1)。测试低风险肿瘤的敏感性是65%,从32%到100%不等,而高风险肿瘤测试灵敏度为95%,范围从50%到100% (12]。NMIBC史的患者,测试的敏感性是64%,特异性是73%(表2)[12]。

4所示。膀胱癌临床实验的标记

目前,有几个临床实验的尿液标志物的膀胱癌没有商业化,但最有希望将可能在未来被批准为尿标记。一群值得注意的这些有前途的新兴标记DNA甲基化标记。这些标记有一些优势,使他们有前途的肿瘤标志物:(i)的DNA是非常稳定;(2)可以检测甲基化敏感的实时PCR检测高物料通过量的方式;(3)结果不依赖于主观的分析。本文的其余部分将集中在DNA甲基化标记和他们的应用程序在膀胱癌诊断和监测。

4.1。DNA甲基化在癌症

癌症是由发生和发展的积累继承或获得DNA的改变。这些变化可能是遗传或表观遗传本质上22]。表观遗传变异被定义为可遗传的基因变化函数不涉及DNA序列的变化。虽然DNA甲基化和组蛋白修饰(甲基化、磷酸化、乙酰化)都是表观遗传修饰,只包括DNA甲基化的审查。几乎完全,DNA甲基化是一个甲基的附件5碳胞嘧啶鸟嘌呤核苷的定位只是上游(CpG)。大多数CpG站点稀疏地分布在整个基因组甲基化,除了CpG位点位于集群,称为CpG岛。大多数的CpG岛unmethylated和位于启动子区域和超过50%的所有已知基因的外显子1 (23- - - - - -25]。CpG外二核苷酸CpG岛通常甲基化在正常细胞并接受癌症DNA甲基化的大量损失。种能阻碍DNMT3b增加遗传不稳定性观察DNMT1和双淘汰赛细胞(26与hypomorphic等位基因和细胞的DNA甲基转移酶1 (27]。机制与hypomethylation诱导遗传不稳定性包括decondensation染色质重组宽容的构象(28)和逆转录转座子激活的元素(29日]。此外,hypomethylation增强网站或其他监管网站压抑的甲基化可能触发增加癌症促进基因的表达(22,30.,31日]。CpG网站内CpG岛通常处于unmethylated状态,允许在正常细胞转录,但成为癌症hypermethylated在特定的启动子。DNA甲基化在CpG岛,位于启动子区域,参与DNA转录的沉默与组蛋白修饰(32]。开发、基因组印记和x染色体失活是至关重要的正常过程中,DNA甲基化发生(33- - - - - -35]。表观遗传控制的改变与几位人类包括癌症病理条件36]。

4.2。DNA甲基化和膀胱癌:肿瘤组织

使用微阵列技术,据报道基因异常甲基化在膀胱癌组织目前在成千上万37,38]。它已经表明,高风险肿瘤,一般来说,有更多的hypermethylated基因比低风险肿瘤(37,38]。沃尔夫和他的同事们提出两种不同的表观遗传途径取决于肿瘤是否muscle-invasive [37]。使用甲基化的一个重要发现肿瘤标记来自10个病人的研究。metachronous肿瘤的研究从这些10个病人显示肿瘤甲基化的变化从正常尿道上皮内稳定患者(38]。多个研究由不同组出现数据异常甲基化与肿瘤的阶段和等级,以及复发率和恶化的风险38- - - - - -48]。转录失活的CpG岛启动子甲基化是一种行之有效的癌症包括膀胱癌的基因沉默机制(46,49- - - - - -58]。许多基因异常甲基化已报告在膀胱癌,但相对较少的基因特征对服务员的功能基因沉默。

年龄相关性CpG岛的甲基化发生在组织的方式出现在正常组织(59,60),在膀胱癌的甲基化增加CpG岛据报道与高年龄的病人[有关44,61年]。CpG岛的例子中,甲基化与高年龄包括CCNA1 PGP9, CCND2 [44]。这些发现使它最重要的包括年龄组当识别诊断膀胱癌的DNA甲基化标记。

5。DNA甲基化和膀胱癌:尿液

5.1。在膀胱移行细胞癌的诊断

几项研究已经报道的结果表明甲基化标记,应用于DNA作废尿液或膀胱冲洗,可用于膀胱癌的诊断(表3)。九个研究结果从怀疑患膀胱癌的患者57,62年- - - - - -69年),而其他研究包括患者的混合样本膀胱癌的怀疑,和病人之前被诊断出患有膀胱癌,或者信息不报道21,38,70年- - - - - -77年]。证实怀疑患膀胱癌的患者通常会有更大的肿瘤细胞进入尿液流比为膀胱癌患者进行监测。从膀胱内肿瘤癌细胞脱落可能是低或高的年级。低级的肿瘤不太可能摆脱许多细胞尿高档同行,因为高档肿瘤细胞间附件(较弱78年]。根据检测方法这可能影响尿标记的敏感性。

尿液中的大变异的细胞类型决定了癌症DNA甲基化标记特定的和公正的血尿,膀胱感染,或其他良性膀胱的条件。包含的许多研究个体的良性移行细胞条件以确保癌症特异性的甲基化标记,尽管一些研究没有做过或没有报道。

第一项研究表明诊断膀胱癌的可行性通过甲基化使用空心尿的DNA来自陈和他的同事在2002年(71年]。他们分析了尿液沉积物从22位患者和17岁——空心尿和sex-matched控制通过甲基化敏感聚合酶链反应(MSP)。标记的分析是基于一个面板(DAPK RARβ钙粘蛋白和p16),实现了敏感性为91%,特异性为76%(表3)[71年]。在相同的研究中,细胞学的敏感性和特异性分别为46%和100%,分别。随后,许多研究报道甲基化标记增加敏感性,但比细胞学特异性较低。肿瘤和尿液样本的调查显示没有假阳性肿瘤时尿液样本对甲基化不利,指示的特异性标记。不幸的是,陈等人并没有提供任何信息在对照组膀胱条件。

事实上,DNA甲基化标记可能特定的细胞学在杜莱米等人的一项研究显示45膀胱癌患者和21健康与个人包括与膀胱炎9个人。灵敏度仅为87%,但特异性为100%(表3)。甲基化在肿瘤之间的一致性和匹配的尿液是非常高的,和没有积极的尿样不同时肿瘤甲基化(73年]。

定量实时PCR,弗里德里希·et al .,推出了膀胱癌患者根治调查37岁,10个人与癌症,10个人non-age-matched癌症。一组标记(DAPK、BCL2和叔)的敏感性为78%,特异性100%(表3)[74年]。目前,实时PCR是最应用技术,由于DNA要求和高灵敏度低,相比之下,MSP。

不同的技术应用,看看和同事当他们使用methylation-sensitive高分辨率融化(MS-HRM) PCR研究空心尿从119年膀胱癌患者和59个人没有膀胱癌的历史。控制来自良性前列腺增生(BPH)患者膀胱结石,和19个病人怀疑有细菌感染。在这个研究中,一个four-marker面板(ZNF154, HOXA9、POU4F2和加工)的敏感性为84%,特异性96%(表3)[38]。HOXA9,最近,一位验证ZNF154 POU4F2,加工实时PCR (MethyLight)使用DNA从184年膀胱癌患者和35控制导致增加的敏感性的个人标记(表8 - 25百分点2)[38,65年]。测试灵敏度增加可能是由于MethyLight底漆更敏感,因为病人群组是可比的。

值得注意的是,一个前瞻性多中心研究与训练集和验证集共有83膀胱癌患者和178人膀胱癌达到历史的敏感性为90%,特异性为93%。对照组患者都患有良性泌尿道的疾病(表2)[66年]。

几个额外的研究已经证实,尿标记可能是高度敏感的检测膀胱癌,同时非常具体,即使检查其他泌尿疾病患者(表3)。最近,大量的甲基化标记被筛选膀胱癌组织样本或细胞系显示高敏感性和特异性当翻译BC检测尿液中(38,64年,66年,72年,77年]。膀胱标记研究要求年龄组确保观察甲基化是肿瘤具体,因为甲基化在CpG岛随着年龄的增长可能会增加组织的方式(60]。大多数研究包括年龄组,但在林等人的研究膀胱癌患者和健康人之间的平均年龄相差超过30年(76年]。许多研究报道高肿瘤组织和尿液标本甲基化之间的一致性,表明甲基化检测对膀胱癌细胞特定的,没有反映出从其他来源的DNA甲基化在泌尿系统21,38,67年,70年- - - - - -73年,75年- - - - - -77年,81年]。偏离这是达芬奇等人发现的甲基化状态DAPK之间不和谐的肿瘤和尿液沉积物(21]。几个甲基化标记显示更高的灵敏度提高阶段(21,38,68年,75年,81年和年级21,38,65年,70年,81年]。两个研究报道,甲基化标记在他们的研究报告不是相互独立的38,75年]。这表明一个甲基化机制可能占大多数的甲基化改变在这些研究分析。

甲基化标记对膀胱癌诊断仍处于初级阶段与FDA批准的标记。大多数标记一直在测试组报道,不同研究之间是有差别的。此外,许多独立的预后标记缺乏验证实验与预定的截止值。独立的验证实验往往会实现测试灵敏度和/或降低测试特异性较低,作为截止值从最初的实验数据拟合。说完这些,比较细胞学的甲基化标记,很明显,甲基化标记更敏感比细胞学和一些特异性的标记与细胞学(表甚至可比2)。然而,甲基化标记没有进入临床诊断膀胱癌的标志,而不是膀胱镜检查或作为膀胱镜检查的补充或细胞学。

5.2。尿膀胱癌的DNA甲基化标记用于监测

病人以前被诊断出患有膀胱癌与频繁的后续治疗方案中包括膀胱镜检查考试,也许细胞学作为兼职。膀胱镜检查是一种侵入性手术昂贵的医疗保健系统为病人和不愉快。寻找一种非侵入性诊断的DNA甲基化标记膀胱癌十几年前发起了陈和同事(71年],而寻找一种诊断膀胱癌患者的DNA甲基化标记用于监测才开始在2008年的一项研究Roupret et al。79年]。他们设计了一个对照组的膀胱癌患者消极膀胱镜检查和/或活检。在这个小研究40例15经历了复发,他们报道一个11基因小组的敏感性是86%,特异性低至8%(表时2)。由Zuiverloon等人在一个更近期的研究中,他们开发了一个四个基因标记面板通过筛选NMIBC组织,从nonbladder癌症患者尿液,膀胱癌症患者的血液37个基因的甲基化。94年验证队列与膀胱癌患者进行监测,这组尿标记的敏感性为72%,特异性为55%(表2)[80年]。最近,尚未出版的研究看看et al。65年),他们测试了六甲基化标记之前已经被证明能够区分膀胱癌患者和个人没有膀胱癌具有高敏感性和特异性的历史(38]。当包括只有尿液样本病人先前为甲基化阳性,并分析206无效患者的尿液对膀胱癌的监测下,他们取得了测试的敏感性为93%,特异性47%的单一标记当比较进行膀胱镜检查在同一访问诊所。包括膀胱镜检查结果分析12个月的随访期间,他们发现了许多以前归类为假阳性样品是真实的阳性(先行阳性)。调整后的甲基化标记的敏感性和特异性分别为94%和66%,分别。重要的是,在这些设置6个标记都是独立的阶段与品位。

之前先行阳性结果显示积极发现膀胱肿瘤的视觉证据。术语“先行积极”是有争议的,由于在膀胱癌复发率高。然而,与250例复发病例的预后研究尤达和他的同事关注预期的研究结果表明,148 -膀胱镜检查患者,5% UroVysion负面和65%的UroVysion阳性结果后29个月内经历了癌症复发性尿膀胱镜检查(82年]。以类似方式,预期的效果已被证明为DNA甲基化标记看看瑞和他的同事们,他们发现4%的methylation-negative和63%的methylation-positive患者在12个月内复发65年]。

5.3。尿DNA甲基化标记无复发生存率的预测

很多研究专注于诊断标记和标记的监测、尿甲基化标记的潜在复发的预后标记最近刚刚被建议在一个单一的和尚未发表的论文看看et al。65年]。他们报告说,DNA甲基化的检测ZNF154, HOXA9, POU4F2, TWIST1,或VIM明显与未来相关的复发,风险比率从7.8到13.9不等。他们推测预后价值的甲基化标记与DNA甲基化的存在领域疾病报道之前(37]。

6。结论

膀胱癌的早期诊断,小心跟踪检测初始治疗后的复发率,是当前泌尿研究的主要任务。高复发和长期跟踪通过膀胱镜检查和细胞学使膀胱癌最昂贵的癌症治疗。然而,利用非侵入性尿标记,它可能会提高新癌症的诊断以及提高NMIBC的管理。NMP22、UroVysion ImmunoCyt是否尿标记。NMP22和UroVysion都是fda批准的测试初始诊断膀胱癌患者患膀胱癌的怀疑和膀胱癌的监测;然而,ImmunoCyt只是批准用于膀胱癌的监测与尿细胞学和膀胱镜检查。所有三个比细胞学标记有更高的灵敏度,但特异性较低(表1)。此外,NMP22的特异性和ImmunoCyt影响尿膀胱癌以外的条件,这使得它们在很多情况下无法使用(表1)。

甲基化标记不一样研究FDA批准的标记,也没有被FDA批准的膀胱癌的诊断和监测。甲基化研究的弱点包括(1)许多小型研究与数量有限的参与者;(2)不同的方法分析研究之间的甲基化标记的比较困难;(3)低的同质性研究人口对舞台和年级的病人;(4)缺乏辅助治疗膀胱内的信息;(5)异构的患者人群,尽可能多的研究包括对膀胱癌患者被怀疑患有膀胱癌的历史;(6)没有年龄,sex-matched参照群体;(7)回顾性收集样本可能有偏见的关于可用性的材料进行分析。记住这些预订,大部分甲基化标记显示灵敏度高于细胞学,但往往在特异性较低(表的成本2)。诊断膀胱癌的患者患膀胱癌的嫌疑,最敏感的和特定的DNA甲基化标记可能是更好的与fda批准的标记相比,由于高敏感性和特异性的甲基化标记,除了大多数的DNA甲基化标记已被证明是未受影响的由其他良性膀胱条件或良性前列腺增生。

膀胱癌患者的监测,DNA甲基化标志物灵敏度最高(94%),其次是ImmunoCyt (81%)、NMP22 (69%)、UroVysion(64%),和细胞学(38%)。细胞学特异性最高(94%),其次是NMP22 (81%)、ImmunoCyt (75%)、UroVysion(73%)和DNA甲基化标记(66%)。在高灵敏度测试的情况下是很重要的,DNA甲基化标记应该选择的测试,如果高特异性很重要,细胞学应该首选标记。考虑问题是否尿标记之间的时间可能推迟膀胱镜检查或更换细胞学监测NMIBC,答案必须多一些甲基化标记能力,因为DNA甲基化标记有更高的敏感性比白光膀胱镜检查和细胞学。这假设当前的结果可以验证独立预后研究。此外,它将是重要的一些比较研究DNA甲基化标记与标记使用标准化的化验和截止值。在Yossepowitch等人的一项研究,他们得出这样的结论:75%的患者在监测膀胱癌会接受尿标记试验的结果作为一个替代膀胱镜检查,如果标志的敏感性是至少95% (83年]。值得考虑到病人的采访被期待膀胱镜检查的敏感性是100%,这不是真正的在所有的情况下。建议低收入和中等风险监测制度NMIBC可以替代膀胱镜检查在12日,24日,48个月,切除肿瘤后,甲基化标记(图1)。甲基化标记的潜力是无与伦比的细胞学和fda批准的标记对检测复发性肿瘤。然而,直到更多的前瞻性研究合适的比例已经验证了有前景的结果,监测将继续由膀胱镜检查和细胞学。

7所示。未来的视角

检测膀胱癌使用诊断或监视标记仍然是一个挑战,因为目前没有批准标记可以替代膀胱镜检查之间的膀胱镜检查或延长时间。甲基化领域的生物标记物是有前途的,但需要更多的前瞻性多中心研究,明确阐明研究的目的是检查,诊断为原发性疾病,或监视。此外,这些研究应该包括适当的病人为了验证当前结果以公正的方式。目前,至少有一个这样的研究结合甲基化标记和FGFR3突变标记为膀胱癌的监控正在进行(UROMOL FP7欧盟之下研究)。摘要本研究主要探讨膀胱癌患者的尿液样本超过1200多个临床中心在欧洲。

最近的技术进步的领域内甲基化分析,像Illumina公司英飞纳姆HumanMethylation450 BeadChip,或一些许多下一代sequencing-based甲基化分析,例如,亚硫酸氢全基因组鸟枪测序,可能会发现在未来更加敏感和特定的标记。然而,重点应开发现有的并行标记和识别新的有前途的甲基化标记为了增加生存和膀胱癌症患者的生活质量。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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