膀胱癌症免疫疗法:卡介苗

文摘

牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)已成为占主导地位的nonmuscle保守治疗浸润性膀胱癌。其作用机制继续被定义,但可以包括辅助T 1型(Th1)免疫调节反应。虽然BCG治疗是当前标准的护理,很大比例的患者治疗失败或不容忍。因此,许多人一直在努力确定其他膀胱内的和immunomodulating疗法使用单独或结合BCG。综述的进展基础科学和临床经验与几个免疫治疗药物包括干扰素-α2、il - 12、il - 10。

1。介绍

2012年估计有超过73000例诊断膀胱癌是第五个最常见的恶性肿瘤在美国,负责每年超过14000人死亡(1]。膀胱移行细胞癌占90%的肿瘤,其中大约70%是局限于上面层肌propria-the所谓nonmuscle浸润性膀胱癌(NMIBC)。这些肿瘤(以前称为“浅表膀胱肿瘤”)包括阶段助教,T1, Tis,发生在70%,20%,和10%的NMIBC病例分别(2]。标准主要治疗NMIBC是经尿道(土耳其);然而,复发率仅为病重就可以高达70%高达30%肌肉侵入性疾病进展要求胆囊切除术(3]。

高复发和进展促使调查大量的治疗方法试图减少这种疾病的负担。牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)是其中最众所周知的和研究的辅助治疗。自1976年首次描述的莫拉莱斯et al。4),膀胱内的波士顿咨询集团已成为标准治疗NMIBC,优于其他单一化学治疗剂减少和预防复发进展。典型的完全缓解率55 - 65%乳头状肿瘤和癌的70 - 75%原位反向(CIS)表明,30 - 45%的病人会BCG失败(5- - - - - -7]。完整的反应者,50%会有复发8]。此外,副作用包括膀胱炎和排尿刺激症状更不常见的危及生命的BCG败血症。多达20%的患者由于这些副作用(BCG不能容忍9]。

(BCG的理解,其机制仍不完全)特征及其明显的局限性,提高治疗的效果是至关重要的。BCG滴剂后初始步骤绑定BCG膀胱上皮纤连蛋白表达,之后分枝杆菌由正常和恶性细胞内化,从而导致在膀胱移行细胞激活和随后的炎症反应(10]。BCG抗原可以提出移行细胞和细胞表面的抗原递呈细胞的主要组织相容性复合体(MHC)二类,刺激CD4细胞⁺T细胞并诱导主要辅助T型(Th) 1免疫应答[11]。这个复杂的和健壮的BCG免疫反应诱发的大量描写就是瞬态细胞因子的分泌尿液无效,包括白介素(IL) 1, - 2, IL-5, IL - 6,引发,IL - 10、IL - 12, IL-15,地震,interferon-inducible蛋白质(IP) -10年,肿瘤坏死因子(TNF)αgranulocyte-monocyte集落刺激因子(GMCSF)和干扰素(IFN)γ(12]。而这些细胞因子在移行细胞癌治疗中的作用并不完全清楚,Th1细胞因子(例如,IFN -γ、2、il - 12)与BCG反应有关,而Th2细胞因子(例如,il - 10、il - 6)与BCG失败,如图1(13- - - - - -16]。BCG治疗的出现以来,已积累了大量的数据来支持维护治疗,通常由一系列在3-6-month间隔更短的治疗,通常基于时间表由西南肿瘤组(17]。

图1

⁺ 提出了级联膀胱粘膜免疫反应的诱导BCG膀胱内的滴注法。波士顿咨询公司的附件包括泌尿道上皮细胞癌细胞触发这些细胞释放的细胞因子和趋化因子,导致招聘的各种类型的免疫细胞进入膀胱壁。细胞因子激活吞噬细胞和新环境导致天真的CD4细胞的分化T细胞成TH1 / TH2细胞,直接向细胞或体液免疫,免疫反应。BCG的治疗效果取决于适当的TH1诱导免疫反应。il - 10抑制TH1免疫反应,而干扰素-抑制TH2免疫反应。阻断il - 10或诱导干扰素-会导致TH1-dominated免疫力,对BCG-mediated膀胱癌破坏至关重要。

虽然成功的维护治疗,改善膀胱内的的组合治疗,监测,和重复手术巨大的成本在美国医疗保健制度,每年接近40亿美元(3]。由于病人的负担与BCG难治性疾病或不能容忍的治疗,继续寻找治疗改善。鉴于BCG免疫介导的影响,数十年的研究都集中在辅助免疫疗法包括干扰素-2,il - 10、il - 12。本文总结和整合要点临床泌尿道的肿瘤学家。

2。干扰素-α2 b

干扰素(ifn)糖蛋白最初孤立在1950年代和价值的抗病毒特性。三种类型被隔离,干扰素-(实际上是一个家族的干扰素),干扰素-β和干扰素-γ。干扰素-和干扰素-β被分组为I型干扰素,而干扰素-γ”是一个“II型干扰素。I型干扰素受体有两个组件,IFNAR-1 IFNAR-2,随后结合,使磷酸化激酶分子发起一连串导致基因转录(18]。干扰素-α家庭是众所周知的刺激自然杀伤(NK)细胞,引起MHC一级反应,增加抗体识别(19]。他们有抗肿瘤的特性通过直接抗增殖作用和复杂的免疫调节作用[18),这两个可能是有利的膀胱癌治疗。包括干扰素-临床可用的准备α2 (Roferon-A,罗氏实验室、新泽西州、新泽西)和干扰素-α2 b (Intron-A,先灵葆雅,进军NJ),尽管到目前为止大多数研究涉及干扰素-α2 b。干扰素-有兴趣α2 b单独和结合BCG,协同响应被描述。从概念上讲,结合BCG和干扰素是有意义的。BCG功效取决于一个健壮的Th1细胞因子的诱导,和干扰素-α2 b已被证明加强Th1免疫反应(12]。然而,尽管理论承诺,数据翻译后临床实践不一。

多年来,干扰素-α被认为发挥抗肿瘤活性主要通过直接抗增殖特性(20.]。至少部分的效果已被证明是由直接诱导肿瘤细胞死亡。干扰素-α已记录的独立诱导Tumor-Necrosis-Factor-Related凋亡诱导配体(TRAIL)表达UM-UC-12膀胱癌细胞(21),随后触发凋亡细胞中表达适当的细胞死亡受体。细胞死亡发生最终通过Fas-associated蛋白与死亡域——(FADD)相关的激活死亡诱导信号复杂(盘)激活caspase-8紧随其后。此外,Tecchio和他的同事们证明了干扰素-α可以刺激小道mRNA以及生物活性可溶性TRAIL蛋白的释放从中性粒细胞和单核细胞,导致凋亡活动TRAIL-sensitive白血病细胞系(22]。它也似乎干扰素-α凋亡的影响可能不仅限于小道;相反,它可能会触发caspase-8通过细胞死亡receptor-dependent和独立通路(23]。就像干扰素-α,BCG也已被证明能够诱导小道24),与病人对BCG治疗和重叠的研究兴趣的源泉。其他直接干扰素-α影响包括提高CD4细胞毒性⁺的T细胞,增加抗原检测移植MHC类我表达20.,25,26]。直接抑制增殖的肿瘤抑制基因的诱导或抑制肿瘤癌基因也被描述(20.]。也导致抗增殖特性,干扰素-α已经记录减少血管生成和基本成纤维细胞生长因子。此外,它会使矩阵metalloprotease-9 (MMP-9) mRNA以及MMP-9平移蛋白在小鼠膀胱肿瘤(27]。有趣的是,它也表明,最优的生物剂量较高的频率,而不是最大耐受剂量,生产最重要的血管生成减少。显著降低血管生成也被记录在人类尿道上皮期间和之后干扰素-α2 b治疗浅表膀胱肿瘤切除术后(28]。

在活的有机体内干扰素-单α2 b对膀胱癌在人类探索由多个组。1990年,Glashan发表来自随机对照试验的数据评估高剂量(1亿单元)和低剂量(1000万单元)干扰素-α2 b方案CIS患者(29日]。患者治疗之后每周12周和每月1年。高、低剂量组完全缓解率为43%和5%,分别。高剂量的患者实现一个完整的响应,90%仍无病特别是短6个月的随访。治疗的主要副作用是流感样症状(高剂量低剂量的8%,17%)但没有刺激性的症状通常在BCG治疗。当干扰素-α2 b独自调查BCG治疗失败,八12患者复发的最初三个月的评估和只有一个十二在24个月(无病30.]。波蒂略和他的同事们进行的另一项试验随机90 pT1膀胱癌患者膀胱内的治疗或安慰剂组作为主要完整切除术后预防(31日]。他们利用一个类似的剂量的时间表,但是使用干扰素- 6000万单位α2 b。在12个月的跟踪,复发率显著降低了干扰素-α2 b比安慰剂组,分别为28.2%和35.8%。然而,43个月后,利率是相同的- 53.8%和51.2%,分别表明干扰素治疗的好处α2 b本身可能不会持久。

鉴于上述抗增殖和干扰素-免疫调节的影响α联合治疗,BCG举行了诱人的承诺。甘等人发现与联合治疗抗肿瘤活性显著大于BCG孤单:小鼠接受BCG /干扰素- 14/15α与8/15的老鼠接受每周只BCG后成为患肿瘤5 intralesional治疗(32]。在一个在体外研究比较BCG +干扰素-α独自BCG,我们组展示了干扰素-增加66倍γ生产在外周血单核细胞(PBMC)文化12]。自干扰素-γ是一个主要的细胞因子Th1-restricted发现病人应对BCG治疗,它通常用作代理标记Th1干扰素的免疫反应在研究影响呢α(12]。看来干扰素-α本身形成了一种微不足道的Th1反应,如干扰素-无显著水平γ后被发现干扰素-α与PBMCs独自孵化。我们还证明了增强干扰素-γ生产坚持即使减少剂量卡介苗。这些发现给人的想法添加Th1-stimulating细胞因子可能允许BCG剂量减少,从而减少副作用被认为是与BCG直接相关。进一步增加Th1分化,干扰素-α被发现增加几个Th1细胞因子的水平,包括白介素和肿瘤坏死因子-α以及减少已知Th1抑制性细胞因子il - 10、il - 6到80 - 90%和20 - 30%,分别为(33]。

干扰素的结合——临床调查α2 b和BCG开始最初BCG难治性患者,但随后被扩展到BCG天真的病人。斯特里克等人发现,组合是安全的,与类似的副作用独自BCG (34]。2001年,O ' donnell和他的同事报道联合治疗管理至少40个病人没有1的BCG独自[35]。在24个月内,53%的患者无病。两个或两个以上的患者之前BCG失败流线型的类似于只有一个患者。林等人在2003年报道治疗32例,其中20例(63%)是波士顿咨询公司失败。22个月的平均跟踪,12的20个BCG衰竭患者(60%)仍无病(36]。小型实验,Punnen等人记录50%的无病率联合治疗后12个月的跟踪12 BCG难治性疾病患者(37]。随后的大型社区二期临床试验检查1106例从125年NMIBC的网站,它被分为BCG天真和BCG耐火材料集团(38]。平均24个月的跟踪,患肿瘤率分别为59%和45%,分别。在这个大的试验中,患者的两个或两个以上的课程之前BCG治疗有更糟糕的结果相比,患者1或更少,可能显示更多的抵抗疾病。最近的一项研究限于BCG天真的患者表现出相似的无病率为62%但更长时间平均55.8个月的跟踪39]。此外,失败后评估模式和响应率BCG +干扰素-α加拉格尔等人发现,超过12个月后复发的患者最初BCG治疗有类似患肿瘤率BCG天真的患者相比,在24个月(40]。然而,复发的患者在一年内收到他们最初BCG治疗明显恶化,无病率34 - 43%在24个月,表明额外的免疫疗法可能不合适。总的来说,虽然有前途,这些数据无法定义任何独自在BCG治疗联合治疗的好处。

到目前为止,唯一的随机试验比较卡介苗BCG + IFN -α是670年的一项多中心研究BCG天真CIS患者,助教,或者T1移行细胞癌41]。这是一个十字型试验评估大剂量维生素的功效以及BCG和干扰素。病人被随机分为4组:1 BCG +推荐每日维生素、BCG +大剂量每日维生素、BCG +干扰素-α2 b +推荐每日维生素,以及BCG + IFN -α2 b +大剂量维他命。在24个月的跟踪,recurrence-free生存中值是所有组相似,尽管两个干扰素-2 b组经历了宪法和发烧症状的发生率更高(P< 0.05)。

最后,有多个领域进一步的研究是十分必要的。最近进化在联合治疗干扰素——的发展2 b表达的重组BCG (rBCG-IFN -从巴斯德BCG株)。一个初始在体外研究记录增强干扰素-在孵化后PBMCs rBCG-IFN——表达式与标准相比BCG (42]。随后的一项研究报道,rBCG-IFN -细胞毒性增加到2倍/标准BCG PBMC的文化。两个CD56⁺CD8^{- - - - - -}NK细胞、CD8⁺T细胞被认为是主要贡献者增加细胞毒性(43]。结合干扰素-与其他抗增殖剂显示2 b在体外的承诺。路易等人报道,干扰素-的组合2 b灰树花和蘑菇D-fraction (PDF)可以减少75%的膀胱癌T24细胞增殖,伴随着G₁细胞周期阻滞(44]。另一个组合最近今年发表记录,添加葡萄籽proanthocyanin干扰素,显著提高抗增殖的影响α2 b, > 95%的增长率降低膀胱癌T24细胞。细胞周期分析还揭示了G₁细胞周期阻滞,与西方的屁股确认表达G₁细胞周期调控(45]。最后,几个组织调查与重组腺病毒基因治疗交付系统(rAd-IFN / Syn3),这可能导致持续治疗干扰素-2 b水平长时间。Nagabhushan等人能够证明交付和干扰素的表达小鼠膀胱肿瘤以及显著的回归。第一阶段试验rAd-IFN / Syn3当时正在进行的2007年出版(46]。

3所示。白介素2

的发现和描述白介素2(2)是最重要的一个突破免疫学领域的。发现之前,淋巴细胞被认为是终末分化和无法扩散47,48]。在1975年,它被发现,小鼠脾细胞培养的上清液可能刺激胸腺细胞,表明本机效应蛋白负责这个促有丝分裂的活动(48,49]。当最初由不同的独立调查人员检查,这个“效应蛋白”有多个工作名称包括thymocyte-stimulating因素(TSF),胸腺细胞促有丝分裂的因素(TMF), T细胞生长因子(TCGF) costimulator,杀伤细胞辅助因子(KHF)和辅助细胞毒性T-cell-inducing因素(SCIF里面)50]。1979年,认识到这些因素可能代表相同的实体,和术语标准化的术语“白介素”(白细胞)之间。因此,“效应蛋白”被任命为- 2,区分它的唯一其他白介素,il - 1 (50]。无论命名,这种蛋白质是公认的推动主要的T细胞增殖在体外实验领域的医疗设备,彻底改变了免疫学(47,49,51]。

自从发现IL-2-mediated t细胞增长的控制文化,有很多进展,阐明其机制。发现相对较早,2提高生产能力的细胞毒性淋巴细胞溶解肿瘤细胞而使正常细胞安然无恙(51- - - - - -53]。这些2激活淋巴细胞被称为“lymphokine-activated杀手”(LAK)细胞和被认为扮演重要角色在抗肿瘤免疫功能51- - - - - -53]。此外,它是指出,2功能增强NK细胞和单核细胞的细胞毒性活动(54,55]。甚至有人发现是非常重要的- 2 B细胞的活化56]。当CD4⁺Th1、Th2细胞细胞因子概要文件定义,很明显,主要是一个Th1-secreted - 2细胞因子(57]。

诱导的淋巴细胞的细胞毒性抗肿瘤功能使它成为一个潜在的癌症免疫治疗- 2剂。到目前为止,多项研究已经证明了回归后转移性疾病的系统性治疗某些癌症(- 258]。罗森博格等人报道了157例转移性癌症的异构混合耐火材料和其他治疗方法包括肾细胞、结肠癌、乳腺癌和淋巴瘤。患者治疗和LAK细胞- 2或2。两组之间,9完成20部分反应。重要的发病率与系统性报道2其中大部分是次要的毛细血管通透性增加(58,59),包括体重增加、低血压、少尿肌酐升高、胆红素。这些倾向于解决与停止治疗[- 258];不过,罗森博格报道4治疗相关的死亡157例。尽管发病率的报道,似乎- 2提供希望一些患者的治疗方案。

关于膀胱癌,兴趣是刺激在多个调查人员确认- 2水平升高(以及其他细胞因子)在BCG后尿的患者,建议一个BCG免疫调节效应(60- - - - - -67年]。此外,海拔2受体表达已经记录在空心尿BCG治疗后T细胞(64年,66年]。水平的提高尿也被发现与BCG - 2反应,支持这一概念,BCG (Th1细胞因子赋予良好的反应15]。此外,高2据报道在BCG滴剂后病人的血清,这说明当地的和系统性的免疫反应治疗(68年,69年]。这些发现导致的结论可能有- 2在膀胱癌治疗使用。

的第一个临床试验报告的证据膀胱肿瘤回归intralesional注射- 2后,没有不良事件记录(70年]。多个小鼠研究已经证明,系统管理- 2,有或没有BCG,可以显著降低肿瘤大小,抑制肿瘤的生长,改善意味着生存(71年- - - - - -73年]。小型临床研究调查系统性管理- 2影响膀胱癌阶段发现一个完整的和局部反应率在5 12例,尽管2患者中断治疗由于毒性[74年]。穷人的系统性副作用政府随后促使转向利用2 - 2作为膀胱内的治疗。膀胱内的使用显示了改善报告副作用以及一些功效时单独或结合BCG (75年- - - - - -78年]。独自窝水獭等人进行膀胱内的2年级1 - 2不完整的经尿道后,T1乳头状移行细胞癌,并记录“标记病变”回归8 10位病人(79年]。额外的实验致力于开发recombinant-IL-2-secreting BCG菌株(80年- - - - - -85年]。动物模型相比,使用这种方法显示本机BCG, IL-2-secreting BCG菌株增加干扰素-γ更为有利生产,诱导干扰素-γil - 4的比例,提高了抗原增殖,增强抗肿瘤细胞毒性,甚至发起了Th1细胞因子在免疫抑制或转基因小鼠il - 4(两个条件有利于Th2反应)80年- - - - - -83年,85年]。最近的动物和在体外研究调查了使转染树突状细胞(dc) - 2,固定化streptavidin-tagged生物活性的生物素化的表面- 2小鼠膀胱粘膜,和发展的小鼠表面改性膀胱癌症疫苗[- 286年- - - - - -89年]。因为2 Th1反应起着至关重要的作用,它将继续对膀胱癌症的免疫治疗的一个来源。

4所示。Interleukin-12

Interleukin-12 (il - 12)细胞因子之间重要的癌症研究的焦点。在1987年,它被发现在体外实验,存在一个主体性的因素与2在促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应(89年]。这个因素是细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)[名称89年]。不久发现诱导干扰素-的一个因素γ有丝分裂原生产,增强T细胞反应,增强NK细胞的细胞毒性(90年]。这个因素暂时被称为自然杀手细胞刺激因子(NKSF) [90年]。没过多久就发现这些因素代表相同的实体,因此命名法聚合,这种蛋白质可以被称为il - 1291年- - - - - -95年]。

虽然最初发现于B细胞淋巴瘤,但后来发现,il - 12主要是参与调节T细胞,导致激活CD4细胞的增殖⁺和CD8⁺T细胞而造成最小子集PBMCs休息(扩散90年,92年]。支持这个概念研究证明白介素受体是调节在激活T细胞和NK细胞,但不激活B细胞(95年]。白介素强化了Th1-specific免疫反应,后来发现DCs产生il - 12,因此直接从天真的Th1细胞CD4的发展⁺T细胞(96年,97年]。本身,另外,il - 12可以刺激非特异性LAK细胞的激活和促进同种异体CTL反应的一代(98年]。白介素甚至被发现扮演一个角色在中性粒细胞的激活(99年,One hundred.]。多个研究表明il - 12强烈抑制新血管形成,认为是通过其介导的诱导干扰素-γ(101年- - - - - -104年]。此外,il - 12的机制提高NK细胞的细胞溶解的影响主要是通过穿孔素途径(105年,106年]。

多个动物研究显示肿瘤反应与白介素免疫调节。可以使用系统性或瘤旁注射,il - 12显示,小鼠肉瘤抗肿瘤性质,黑色素瘤,肾细胞癌,肺癌,结肠癌,乳腺癌和膀胱癌模型(102年,107年- - - - - -111年]。增加血清中干扰素-γ观察小鼠接受il - 12 (108年]。抗肿瘤功效是CD8丢失⁺枯竭的老鼠,但不是CD4细胞⁺减少小鼠或NK-deficient老鼠,这表明抗肿瘤的主要介质是CD8 il - 12的影响⁺T细胞(107年,108年]。一些研究甚至看到有效性与转移性疾病,包括膀胱癌(107年,108年,111年]。多个小鼠研究也显示添加有效性与白介素管理结合化疗药物(109年,112年- - - - - -114年]。此外,白介素治疗已经显示出协同活动当结合放疗在老鼠身上110年,115年]。各种交付系统白介素疗法已经在老鼠身上试验过使用病毒和逆转录病毒载体引发白介素反应(116年- - - - - -120年]。这些构造显示一些有效性抗癌疗法(116年- - - - - -119年]。il - 12作为膀胱内的治疗膀胱癌在小鼠模型已经显示出巨大的成功。BCG被发现是一个强有力的刺激白介素来表达,和中和白介素显著抑制干扰素的诱导γ由波士顿咨询集团(121年]。BCG治疗小鼠膀胱癌是白介素胜过老鼠发现是无效的,表明il - 12在BCG响应所扮演的重要角色122年]。用作治疗卡介苗il - 12时,它会导致一个协同诱导干扰素-γ(121年]。膀胱内的il - 12治疗仅被发现有效治疗orthotopically小鼠膀胱肿瘤,以及尿IFN -γ后来发现显著升高(111年,123年]。这些观察结果进一步支持干扰素——的重要性γ诱导膀胱癌的有效免疫疗法。最近,已经多次尝试改善膀胱内的il - 12的交付到膀胱黏膜改善功效。一个方法可以利用阳离子liposome-mediated il - 12基因治疗,显示改善生存和肿瘤特异性免疫小鼠的记忆力(124年]。另一种方法利用壳聚糖,mucoadhesive生物聚合物,可以增加il - 12交货移行细胞表面(125年]。该方法仅显示改进的功效在il - 12在小鼠模型125年]。

治疗各种小鼠白介素癌症的巨大成功随后导致了实验测试其使用对人类癌症,成败参半。初始试验关注系统性白介素治疗转移性癌症,虽然进步最初停止当几个病人治疗造成了严重的毒性作用和两个病人死于治疗(126年]。第一阶段试验的系统管理在40晚期恶性肿瘤患者il - 12在循环干扰素-发现增加存在剂量依赖的相关性γ与管理(127年]。实验显示这些患者的外周血NK细胞杀伤活性增强和增强T细胞增殖(128年]。不幸的是,这些40例只有一个部分响应和瞬态完成响应(127年]。进一步研究慢性管理每周两次il - 12在转移性癌症患者发现良好的耐受性和诱发costimulatory细胞因子(包括干扰素-γ)[129年]。然而,在一群28个病人,只有一个病人与疾病长期稳定与局部反应和两个,其中一个患者最终出现肿瘤回归(129年]。类似低响应率与系统性il - 12在其他研究先进的恶性肿瘤(130年- - - - - -134年]。各种组合免疫疗法与系统性检测il - 12的人类。一个阶段我研究了系统性与低剂量白介素- 2,耐受性良好,以及添加2显著增强IFN -γ生产以及NK响应(135年]。28个病人,有一局部反应和两个病理反应(135年]。另一个阶段我学习使用系统性il - 12和干扰素-α2 b显示接受的毒性,但是没有响应41例(136年]。正如前面所讨论的那样,膀胱内的il - 12显示了局部治疗膀胱癌的巨大希望在一个小鼠模型;然而,这样的成功并没有翻译在人类临床。膀胱内的il - 12的第一阶段研究治疗浅表膀胱癌患者显示最小的毒性,但令人失望的功效137年]。共有15名患者参加本研究,其中12没有可见的预处理病变(137年]。这些12例,7仍无病和5 4周内复发。其余3预处理病变患者有持续的疾病在跟踪137年]。也许最轻蔑的结果,干扰素,可以忽略不计γ全身的这些患者的尿液和血清治疗,建议最小免疫效应从膀胱内的il - 12治疗137年]。尽管令人失望的结果从人类研究中,il - 12膀胱癌的治疗仍然是一个重要的目标。

5。白细胞介素- 10”

不像其他细胞因子前面所讨论的那样,白细胞介素- 10”(il - 10)是不同的,它的主要作用是促进Th2反应,从而抑制的免疫治疗效果BCG治疗膀胱癌的(54,138年,139年]。结果,它可能有治疗价值不是由它的本地功能,但通过废除它的本地函数。il - 10在1989年首次为特征。它最初被称为细胞因子合成抑制因子(CSIF),一个合适的名字,因为它是发现抑制Th1克隆产生的一些细胞因子的生产(140年]。其中最重要的细胞因子是干扰素-γ,这被认为是一个重要的球员Th1反应。正如前面所讨论的那样,这是一个关键因素在BCG的免疫治疗有效性140年,141年]。进一步的研究表明,il - 10阻止DTH反应(DTH) BCG和il - 10的中和或废除长期响应,从而进一步支持其作用Th1/2响应(138年,142年]。几个人类的肿瘤,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌,肾细胞癌、膀胱癌,已发现il - 10的表达水平升高(143年- - - - - -147年]。推测是由肿瘤细胞产生il - 10可能代表一个“逃避机制”,即肿瘤细胞避免Th1-immune-mediated杀肿瘤的影响(143年]。

有重大进展在确定il - 10的监管和机理函数自发现以来,特别是关于其在肿瘤免疫中的作用。它是由多种细胞类型包括Th2细胞分泌,B细胞和单核细胞/巨噬细胞(140年,148年- - - - - -150年]。像许多其他细胞因子il - 10是autoregulate本身通过下调自己的信使rna合成(150年]。它已被证明阻止巨噬细胞的积累和dc在肿瘤站点,这是重要的球员在细胞免疫反应151年,152年]。此外,它妥协DCs刺激抗原的T细胞导致感应能力无力的T细胞(153年]。此外,它的下调表达MHC II类和costimulatory分子,从而防止肿瘤细胞(细胞免疫反应154年- - - - - -156年]。在活化的CD4⁺T细胞il - 10的存在可以导致它们分化成T调节细胞1 (Tr1),导致周边公差(157年]。il - 10进一步减少细胞破坏瘤的活动通过防止释放活性氮/氧中间体通过巨噬细胞和NK细胞,其功效在细胞免疫防御的关键一步(139年,158年]。

成功与BCG治疗膀胱癌,正如前面所讨论的那样,需要Th1细胞因子。il - 10对抗Th1的生产环境,因此其中和目标作为一个潜在的手段来扩大BCG的反应。鼠的一些研究已经表明,il - 10基因敲除小鼠接种后膀胱癌,他们有一个改进的BCG和局部免疫反应,增加膀胱单核渗透,增强的DTH反应,更大的抗肿瘤活性,和长期生存54,138年,143年]。尽管小鼠il - 10基因敲除研究在概念上很重要,研究集中在il - 10中和持有更多的承诺作为临床上有用的治疗。小鼠膀胱癌研究利用anti-IL-10中和抗体显示类似的结果,BCG治疗诱导增强DTH反应和增加膀胱单核渗透(138年,142年]。最近的努力放在针对il - 10受体。il - 10受体由两个亚基(IL-10R1和IL-10R2),和IL-10R1亚基在信号转导中发挥主要的作用[159年]。在在体外研究中,我们最近发现,脾细胞孵化与BCG和anti-IL-10-receptor 1单克隆抗体(anti-IL-10R1 mAb)产生显著高于干扰素-γ比孵化与BCG + anti-IL-10-neutralizing抗体,表明il - 10干扰信号转导比中和il - 10可能更有效的蛋白质(17)。在在活的有机体内研究中,老鼠接受BCG和anti-IL-10R1马伯显示增加尿干扰素-γ生产相比,BCG控制(160年]。在相似的小鼠实验中,有改进的整体和患肿瘤在小鼠接受BCG + anti-IL-10R1马伯BCG治疗控制相比,尽管这种差异没有达到统计学意义(160年]。最近,在一个实验设计遵循小鼠接种后生存与luciferase-expressing MB49膀胱癌细胞,我们发现控制老鼠和BCG-only发达组织学证实治疗小鼠肺转移,而老鼠接受BCG和anti-IL-10R1马伯发达没有转移(未公开的数据)。这种差异具有统计学意义,提出了疑问,anti-IL-10R1马伯的角色不仅仅是一个增加为当地BCG膀胱癌症控制。验证性实验和机械的研究是必要的,但anti-IL-10R1马伯显示巨大的潜力不仅当地膀胱癌控制,但也可能为转移性膀胱癌的预防系统性免疫调节。

6。结论

膀胱癌症是一种疾病,重要的社会和经济负担对病人和社会,每年花费近40亿美元在美国波士顿咨询公司,刺激一个健壮的免疫反应在大多数病人,而已经成为标准治疗后手术切除nonmuscle侵入性疾病。然而,尽管治疗,大部分患者仍复发或不能容忍BCG的副作用。多种免疫疗法包括干扰素-α2,il - 12、il - 10进行了调查,与BCG代课或作为一个独奏替代疗法。到目前为止,有许多令人鼓舞的在体外和小鼠研究;然而,临床数据尚未公布,这是引人注目的足以改变护理的标准,然而,许多从业人员继续使用辅助免疫治疗基于基础科学数据和理论的好处。在我们的机构,例如,波士顿咨询公司或卡介苗/干扰素-难治性疾病通常是处理“四联疗法”——BCG、干扰素-2,gm - csf。免疫治疗膀胱癌的广泛使用也强调了需要额外的基础科学和临床研究进一步了解肿瘤的生物学、人类免疫学,移行细胞癌的治疗。

作者的贡献

e . j . Askeland和m . r .牛顿的贡献同样的生产。

引用

r·西格尔,d . Naishadham和a . Jemal癌症统计数据,2012年,“CA癌症期刊对临床医师,卷62,不。1,10-29,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j.y. Ro、g . a . Staerkel和a·g·阿亚拉“浅表膀胱癌细胞学和组织学特性”,北美的泌尿道的诊所,19卷,不。3、435 - 453年,1992页。视图:谷歌学术搜索
t·j·坎普,a t·路德维希·j·k·Earel et al .,“中性粒细胞刺激牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)导致功能的释放可溶性TRAIL / Apo-2L,”血,卷106,不。10日,3474 - 3482年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·莫拉莱斯d Eidinger, a·w·布鲁斯,“腔内杆菌Calmette Guerin治疗浅表膀胱肿瘤,”泌尿学杂志,卷116,不。2、180 - 183年,1976页。视图:谷歌学术搜索
m . c, s s, g . Dalbagni et al .,”管理方针nonmuscle浸润性膀胱癌(阶段助教、T1和Tis): 2007更新”泌尿学杂志,卷178,不。6,2314 - 2330年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·l·拉姆b . A . Blumenstein e·d·克劳福德et al .,“随机试验的膀胱内的阿霉素和免疫治疗卡介苗膀胱移行细胞癌,”新英格兰医学杂志》上,卷325,不。17日,第1209 - 1205页,1991年。视图:谷歌学术搜索
a·莫拉莱斯,p . Ottenhof和l .爱默生“治疗残余,non-infiltrating膀胱癌卡介苗,”泌尿学杂志,卷125,不。5,649 - 651年,1981页。视图:谷歌学术搜索
p表示美国h . Wijkstrom C Lundholm et al .,“5年跟踪随机前瞻性研究比较丝裂霉素C和卡介苗膀胱表面的癌,患者”泌尿学杂志,卷161,不。4、1124 - 1127年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . p . m . Van der Meijden r . j .西尔维斯特w . Oosterlinck w . Hoeltl a诉波诺,“维护卡介苗Ta T1膀胱肿瘤并不增加毒性:结果从欧洲癌症研究和治疗组织泌尿道集团III期试验中,“欧洲泌尿学,44卷,不。4、429 - 434年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l·卡佛西r·e·j·布朗,j . k . Ritchey和t·l·拉特里夫”Fibronectin-mediated卡介苗杆菌对小鼠膀胱粘膜。要求抗肿瘤反应的表达。”临床研究杂志,卷85,不。1,第67 - 62页,1990。视图:谷歌学术搜索
t . c . m . Zuiverloon a·j·m·Nieuweboer h . Vekony w . j . Kirkels c . h . Bangma和e·c·Zwarthoff”标记预测响应卡介苗免疫疗法在高危膀胱癌患者:系统回顾,“欧洲泌尿学,卷61,不。1,第145 - 128页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
罗y、x陈和m·a·O ' donnell”角色Th1、Th2细胞因子在BCG-induced干扰素-γ生产:细胞因子促进和模拟BCG效应”,细胞因子,21卷,不。1,17-26,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·坎普弗尔l . Gerez h . Farbstein et al .,“预测对治疗的反应在膀胱表面的癌基因表达白介素2的模式,”临床肿瘤学杂志,14卷,不。6,1778 - 1786年,1996页。视图:谷歌学术搜索
g . n . Thalmann a . Sermier c . Rentsch k . Mohrle m·g·切和美国大肠、“尿interleukin-8和18预测浅表膀胱癌的响应与卡介苗膀胱内的治疗,”泌尿学杂志,卷164,不。6,2129 - 2133年,2000页。视图:谷歌学术搜索
f .圣人,j . j . Patard p针织品et al .,“预后价值的辅助T 1尿细胞因子反应后膀胱内的卡介苗治疗浅表膀胱癌,”泌尿学杂志,卷167,不。1,第367 - 364页,2002。视图:谷歌学术搜索
t . m . De Reijke耷拉下来,库尔思k·h·e·c·德布尔和d·h·j . Schamhart“尿在膀胱内的细胞因子卡介苗治疗浅表膀胱癌:处理、稳定性和预后价值,”泌尿学杂志,卷155,不。2、477 - 482年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·l·拉姆b . a . Blumenstein j . d . Crissman et al .,“维护卡介苗免疫疗法对复发性助教,T1和原位癌膀胱移行细胞癌:一项随机西南肿瘤组研究中,“泌尿学杂志,卷163,不。4、1124 - 1129年,2000页。视图:谷歌学术搜索
大肠Jonasch和f . g . Haluska干扰素在肿瘤实践:对干扰素生物学、临床应用,和毒性,”肿瘤学家》第六卷,没有。1,34-55,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . m .令Kamat和d·l·拉姆”,免疫治疗膀胱癌,”目前泌尿学报告,卷2,不。1,第69 - 62页,2001。视图:谷歌学术搜索
f . Belardelli m . Ferrantini大肠蓝光,j·m·柯克伍德“α干扰素在肿瘤免疫和免疫治疗,”细胞因子和生长因子的评论,13卷,不。2、119 - 134年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Papageorgiou l .围r·米利根et al .,”作用的肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体在人类膀胱癌细胞干扰素诱导细胞凋亡,”癌症研究,卷64,不。24日,第8979 - 8973页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . Tecchio诉胡贝尔,p . Scapini et al .,“干扰素α刺激中性粒细胞和单核细胞释放一种可溶性TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL / Apo-2配体)显示白血病细胞凋亡活动,“血,卷103,不。10日,3837 - 3844年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Papageorgiou c . p . n . Dinney干扰素-和d·j·麦肯基。α通过IRF-1-dependent诱发线索表达和细胞死亡机制在人类膀胱癌细胞,”癌症生物学和治疗》第六卷,没有。6,872 - 879年,2007页。视图:谷歌学术搜索
a·t·路德维希·j·m·摩尔y罗et al .,“肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体:一种新型杆菌Calmette-Guerin-induced抗肿瘤机制活动,“癌症研究,卷64,不。10日,3386 - 3390年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . j . Droller和d . Gomolka”,增强自然细胞毒性淋巴细胞从动物carcinogen-induced膀胱癌,”泌尿学杂志,卷129,不。3、625 - 629年,1983页。视图:谷歌学术搜索
p . Parronchi m . De Carli r . Manetti et al .,“il - 4和干扰素(α和γ)对细胞溶解的潜在的发展起到相反的监管作用Th1、Th2人类T细胞克隆,”免疫学杂志,卷149,不。9日,第2983 - 2977页,1992年。视图:谷歌学术搜索
j . w . -斯莱顿夫人p . Perrotte k .井上c . p . n . Dinney和i . j .费德勒干扰素-α介导angiogenesis-related下调基因和治疗膀胱癌生物剂量依赖于优化和时间表,”临床癌症研究,5卷,不。10日,2726 - 2734年,1999页。视图:谷歌学术搜索
a . Giannopoulos Adamakis, k . Evangelou et al .,“Interferon-a2b neo-microvascular密度降低了“正常”膀胱上皮相邻浅表膀胱肿瘤后经尿道癌,”Onkologie,26卷,不。2、147 - 152年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·w·Glashan”膀胱内的一项随机对照研究α2 b-interferon膀胱原位癌,”泌尿学杂志,卷144,不。3、658 - 661年,1990页。视图:谷歌学术搜索
m·a·哈德森和t·l·拉特里夫“失败的膀胱内的interferon-alfa-2b治疗浅表膀胱癌患者先前失败BCG膀胱内的治疗,”泌尿道的肿瘤,1卷,不。3、115 - 118年,1995页。视图:谷歌学术搜索
j·波蒂略b·马丁·r·埃尔南德斯et al .,“结果43个月随访的双盲、随机、前瞻性临床试验使用的预防膀胱内的干扰素alpha-2b pT1膀胱移行细胞癌的阶段,”泌尿外科卷,49号2、187 - 190年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
黄懿慧甘,y, h·e·邱和k . Esuvaranathan“抗肿瘤免疫力卡介苗和干扰素α的小鼠膀胱癌,”欧洲癌症杂志,35卷,不。7,1123 - 1129年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
罗y、x, t·m·唐斯w . c . DeWolf干扰素-和m·a·奥唐纳。α2 b提高膀胱癌患者Th1细胞因子的反应牛结核分枝杆菌卡介苗免疫疗法”,免疫学杂志,卷162,不。4、2399 - 2405年,1999页。视图:谷歌学术搜索
p·斯特里克,k·普赖尔,t·尼科尔森et al .,“卡介苗加膀胱内的干扰素alpha-2b浅表膀胱癌患者,”泌尿外科,48卷,不。6,957 - 962年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·m·a·O ' donnell Krohn, w . c . DeWolf与干扰素-“打捞膀胱内的治疗α2 b +低剂量卡介苗是有效的浅表膀胱癌患者独自卡介苗之前失败了,”泌尿学杂志,卷166,不。4、1300 - 1304年,2001页。视图:谷歌学术搜索
j·s·Lam m·c·本森m·a·O ' donnell et al .,“杆菌Calmete-Guerin加干扰素-α2 b膀胱内的治疗保持一个扩展为浅表膀胱癌治疗计划以最小的毒性,”泌尿道的肿瘤,21卷,不。5,354 - 360年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . p . Punnen j·l .下巴,m·a·朱厄特”管理卡介苗(BCG)耐火材料表面的膀胱癌:结果与膀胱内的BCG和干扰素联合治疗,”加拿大的泌尿学杂志》上,10卷,不。2、1790 - 1795年,2003页。视图:谷歌学术搜索
f . n . Joudi b·j·史密斯和m·a·O ' donnell”全国多中心II期试验的最终结果结合卡介苗加干扰素α2 b减少浅表膀胱癌复发”泌尿道的肿瘤,24卷,不。4、344 - 348年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Bazarbashi h . Soudy m . Abdelsalam et al .,“合并施打卡介苗和膀胱内的干扰素α2 b作为第一线治疗浅表膀胱移行细胞癌,”英国国际泌尿学杂志》上,卷108,不。7,1115 - 1118年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b·l·加拉格尔f . n . Joudi j·l·Maymi和m·a·O ' donnell”之前的卡介苗故障模式影响后续应对卡介苗加干扰素膀胱内的治疗,”泌尿外科,卷71,不。2、297 - 301年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . g . Nepple a·j·莱特福特h . m . Rosevear m·a·O ' donnell和d·l·拉姆”杆菌Calmette-Gurein有或没有干扰素α2 b和大剂量与每日人体所需维生素在膀胱内的感应和维护nonmuscle浸润性膀胱癌的治疗,”泌尿学杂志,卷184,不。5,1915 - 1919年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
x y罗,陈、r·汉和m·a·O ' donnell”重组卡介苗(BCG)表达人类α干扰素2 b展示了增强的免疫原性,”临床和实验免疫学,卷123,不。2、264 - 270年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w·刘,m·a·O ' donnell x, r·汉和y罗,“重组卡介苗(BCG)表达α干扰素2 b增强人类单核细胞对膀胱癌细胞株体外细胞毒性,”癌症免疫学、免疫疗法,卷。58岁的没有。10日,1647 - 1655年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
路易,s . Rajamahanty j .获胜,m . Choudhury和s . Konno“干扰素活动的协同增强作用与舞茸蘑菇d-fraction膀胱癌细胞,”英国国际泌尿学杂志》上,卷105,不。7,1011 - 1015年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
人工智能Fishman,约翰逊,b·亚历山大·j·赢了,m . Choudhury和s . Konno“加法增强抗增殖干扰素结合proanthocyanidin对膀胱癌细胞的影响,“癌症杂志》,3卷,第112 - 107页,2012年。视图:谷歌学术搜索
t . l . Nagabhushan d . c . Maneval w·f·本尼迪克特et al .,“增强膀胱内的交付与Syn3强化干扰素-α2 b基因治疗浅表膀胱癌。”细胞因子和生长因子的评论,18卷,不。5 - 6,389 - 394年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
Gillis和k·a·史密斯,”长期文化的肿瘤特异性细胞毒性T细胞,”自然,卷268,不。5616年,第156 - 154页,1977年。视图:谷歌学术搜索
g . Di萨巴托d·m·陈,j·w·埃里克森,“生产活动的小鼠脾细胞刺激PHA胸腺淋巴细胞的响应能力,”细胞免疫学,17卷,不。2、495 - 504年,1975页。视图:谷歌学术搜索
d·m·陈和g . Di萨巴托“胸腺细胞刺激因子,进一步的研究”细胞免疫学,22卷,不。2、211 - 224年,1976页。视图:谷歌学术搜索
s . b . Mizel和j·j·法勒”,修订后的命名antigen-nonspecific t细胞增殖和辅助因素,”细胞免疫学,48卷,不。2、433 - 436年,1979页。视图:谷歌学术搜索
j . Shaw诉Monticone、g·米尔斯和诉Paetkau”costimulator对体外免疫反应的影响。”免疫学杂志,卷120,不。6,1974 - 1980年,1978页。视图:谷歌学术搜索
Yron, T·a·伍德,p . j .这位和s . a·罗森博格”体外小鼠T细胞的增长。诉淋巴细胞浸润的隔离和增长同系的实体肿瘤,”免疫学杂志,卷125,不。1,第245 - 238页,1980。视图:谷歌学术搜索
m·t·Lotze e·a·格林,a . Mazumder”裂解的新鲜和培养的自体肿瘤由人类淋巴细胞培养在t细胞生长因子,”癌症研究第41卷。。11我,4420 - 4425年,1981页。视图:谷歌学术搜索
c . s . Henney k .栗林博士d·e·科恩和s·吉利斯“白介素2增强自然杀伤细胞的活动,“自然,卷291,不。5813年,第338 - 335页,1981年。视图:谷歌学术搜索
m . Malkovsky b Loveland, m .北”重组白介素2直接增强人类单核细胞的细胞毒性,”自然,卷325,不。6101年,第265 - 262页,1987年。视图:谷歌学术搜索
t . a . Waldmann c . k .高盛,r . j .罗伯”表达白介素2受体激活人类B细胞,”实验医学杂志,卷160,不。5,1450 - 1466年,1984页。视图:谷歌学术搜索
T·r·Mosmann h . Cherwinski和m . w .债券”,两种类型的小鼠辅助T细胞克隆。即根据配置文件定义的淋巴因子活动和分泌蛋白质,”免疫学杂志,卷136,不。7,2348 - 2357年,1986页。视图:谷歌学术搜索
s . A·罗森博格m . t . Lotze, l . m . Muul”一个进度报告157名晚期癌症患者的治疗使用lymphokine-activated杀伤细胞和白介素2或大剂量白介素2,“新英格兰医学杂志》上,卷316,不。15日,第897 - 889页,1987年。视图:谷歌学术搜索
d·e·韦伯h·a·奥斯汀,a . Belldegrun e·沃恩·w·m·Linehan和s . a·罗森博格“新陈代谢和肾功能的影响白介素2为转移性癌症免疫疗法,”临床肾脏病学会,30卷,不。3、141 - 145年,1988页。视图:谷歌学术搜索
e·o·拉特里夫t . l . Haaff, w . j .加泰罗尼亚”白介素2生产在膀胱内的卡介苗治疗膀胱癌,”临床免疫学和免疫病理,40卷,不。2、375 - 379年,1986页。视图:谷歌学术搜索
e . o . Haaff w . j .加泰罗尼亚和t·l·拉特里夫”检测患者的尿白介素2的表面与膀胱内的BCG膀胱肿瘤治疗后,“泌尿学杂志,卷136,不。4、970 - 974年,1986页。视图:谷歌学术搜索
w·h·德容,e . c . De Boer a . p . m . Van Der Meijden et al .,“存在尿白介素2的浅表膀胱癌患者与卡介苗膀胱内的治疗后,“癌症免疫学免疫疗法没有,卷。31日。3、182 - 186年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Bohle c . Nowe a·j·乌尔姆et al .,“检测尿TNF、IL - 1和IL - 2在当地BCG膀胱癌免疫治疗,”细胞因子,卷2,不。3、175 - 181年,1990页。视图:谷歌学术搜索
e . c . De Boer w·h·德容,p . a . Steerenberg et al .,“白细胞和细胞因子在浅表膀胱癌患者的尿液与杆菌Calmette-Guerine膀胱内的免疫治疗后,“在活的有机体内,5卷,不。6,671 - 678年,1991页。视图:谷歌学术搜索
e . c . De Boer w·h·德容,p . a . Steerenberg et al .,“诱导尿interleukin-1 (il - 1), 2、il - 6,和肿瘤坏死因子与卡介苗膀胱内的免疫治疗浅表膀胱癌,”癌症免疫学免疫疗法,34卷,不。5,306 - 312年,1992页。视图:谷歌学术搜索
d . Balbay m . Bakkaloglu h·欧et al .,“检测尿白介素2、白介素2受体和肿瘤坏死因子水平浅表膀胱肿瘤患者膀胱内的BCG免疫治疗后,“泌尿外科,43卷,不。2、187 - 190年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . m . De Reijke耷拉下来,库尔思k·h·e·c·德布尔和d·h·j . Schamhart“尿白介素2监测长期杆菌Calmette - Guerin治疗:它能预测最优数量的灌注物吗?”泌尿学杂志,卷161,不。1,第71 - 67页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k .伊藤甲贺,m . Nishikido et al .,“系统性免疫反应后膀胱内的滴剂的卡介苗(BCG)浅表膀胱癌,”临床和实验免疫学,卷115,不。1,第135 - 131页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c .镍锰合金,d . Melloni a Gali et al .,“卡介苗在膀胱癌的抗肿瘤活性与白介素2的循环水平的增加,“免疫学的信,卷81,不。3、235 - 238年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g .披萨,g . Severini和d . Menniti肿瘤回归后intralesional注入白介素2(2)在膀胱癌。初步报告。”国际癌症杂志》上,34卷,不。3、359 - 367年,1984页。视图:谷歌学术搜索
k .李·g·h·维斯,r . w . O ' donnell和a . t . k . Cockett”减少小鼠膀胱癌增长治疗膀胱内的芽孢杆菌Calmette Guerin和系统性白介素2”泌尿学杂志,卷137,不。6,1270 - 1273年,1987页。视图:谷歌学术搜索
s . Ikemoto m . Kamizuru和田,美国西t .岸本和m . Maekawa”白介素2和卡介苗的综合效应与移行细胞癌治疗的老鼠,”Urologia国际明爱会卷,47号4、250 - 254年,1991页。视图:谷歌学术搜索
d·r·里格斯·w·f·逗留,j . i DeHaven j . Sosnowski和d·l·拉姆”免疫治疗小鼠膀胱移行细胞癌的使用α和γ干扰素结合其他形式的免疫疗法,”泌尿学杂志,卷147,不。1,第214 - 212页,1992。视图:谷歌学术搜索
a . Tubaro f . Velotti a Stoppacciaro et al .,“连续动脉内的管理重组白介素2阶段膀胱癌:IB阶段的研究中,“癌症,卷68,不。1,56 - 61,1991页。视图:谷歌学术搜索
p . a . Merguerian l·多纳休,a . t . k . Cockett“管腔内的白介素2和卡介苗治疗膀胱癌:初步报告,“泌尿学杂志,卷137,不。2、216 - 219年,1987页。视图:谷歌学术搜索
大肠Huland和h . Huland”,当地连续高剂量白介素2:一种新的治疗模式治疗先进膀胱癌,”癌症研究卷,49号19日,5469 - 5474年,1989页。视图:谷歌学术搜索
a . t . k . Cockett r·s·戴维斯l . r . Cos和l . l . Wheeless“卡介苗和白介素2治疗浅表膀胱癌,”泌尿学杂志,卷146,不。3、766 - 770年,1991页。视图:谷歌学术搜索
l . g . Gomella d·e·麦金尼斯·e·c·Lattime et al .,“治疗膀胱移行细胞癌和膀胱内的白介素2:一个试点研究,“癌症生物疗法,8卷,不。3、223 - 227年,1993页。视图:谷歌学术搜索
w .窝水獭,z . Dobrowolski, a Bugajski et al .,“膀胱内的T1膀胱乳头状癌中白介素2:回归的标志病变8 10个病人,”泌尿学杂志,卷159,不。4、1183 - 1186年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·a·O ' donnell a . Aldovini r·b·杜达et al .,“重组牛结核分枝杆菌波士顿咨询集团由脾细胞分泌功能白介素2增强γ干扰素生产”感染和免疫,卷62,不。6,2508 - 2514年,1994页。视图:谷歌学术搜索
p . j . Murray a Aldovini, r . a .年轻,“操纵和抗免疫增强作用使用重组卡介苗菌株分泌细胞因子,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷93,不。2、934 - 939年,1996页。视图:谷歌学术搜索
l . Slobbe e·洛克哈特m·a·O ' donnell c·麦金托什(g . De Lisle g·巴肯,”一个体内比较卡介苗(BCG)和细胞因子分泌BCG疫苗,”免疫学,卷96,不。4、517 - 523年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h·山田,松本,t .松本,t·山田和山下式,“鼠分泌- 2重组卡介苗增强macrophage-mediated细胞毒性对小鼠膀胱癌MBT-2”泌尿学杂志,卷164,不。2、526 - 531年,2000页。视图:谷歌学术搜索
x y罗,陈、a . Szilvasi和m·a·O ' donnell”Co-expression白介素2和绿色荧光蛋白在分枝杆菌记者:体内监测抗免疫,申请”分子免疫学,37卷,不。9日,第536 - 527页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . l .年轻,m·a·O ' donnell和g·s·巴肯,”IL-2-secreting重组杆菌Calmette Guerin可以克服2型免疫反应和类固醇诱导性immunosupression引起1型免疫反应,”国际免疫学,14卷,不。7,793 - 800年,2002页。视图:谷歌学术搜索
j . y . g . Li z . p . Wang问:田et al .,“树突细胞转染与次级淋巴组织趋化因子和/或白介素2 gene-enhanced细胞毒性的早期人类膀胱内肿瘤细胞体外,”癌症调查,27卷,不。9日,第917 - 909页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
陈黄x h . s . Yu, z, z . m . Hu, j·l·李和j·m·高”的新型免疫治疗浅表膀胱癌streptavidin-tagged固定化的生物活性的生物素化的- 2膀胱壁的粘膜表面,”中国癌症杂志卷,29号6,611 - 616年,2010页。视图:谷歌学术搜索
李x, x, j . et al .,“新型免疫治疗转移性膀胱癌使用疫苗的人类白介素2的基团,MB 49细胞,”泌尿外科,卷78,不。3、722. el - 722页。e6, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·e·h·l . Wong威尔逊,j·c·简森·c·Familletti d l . Stremlo和m·k·盖特”特性的因素(s)加强与重组白介素2在促进人类同种异体细胞溶解的早期反应体外,”细胞免疫学,卷111,不。1,39-54,1988页。视图:谷歌学术搜索
瑞安,m . m .小林l·菲茨一样et al .,“识别和纯化天然杀伤细胞刺激因子(NKSF),对人类淋巴细胞,细胞因子与多个生物影响”实验医学杂志,卷170,不。3、827 - 845年,1989页。视图:谷歌学术搜索
a s Stern f . j . Podlaski j·d·休姆et al .,“净化同质性和部分描述人类B-lymphoblastoid细胞的细胞毒性淋巴细胞成熟因素,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷87,不。17日,第6812 - 6808页,1990年。视图:谷歌学术搜索
m·k·盖特比比德赛,a·g·Wolitzky et al .,“监管由heterodimeric人类淋巴细胞增殖的细胞因子,il - 12(细胞毒性淋巴细胞成熟因子),“免疫学杂志,卷147,不。3、874 - 882年,1991页。视图:谷歌学术搜索
Gubler, a·o·蔡d s Schoenhaut et al .,“Coexpression所需的两个不同的基因产生分泌生物活性细胞毒性淋巴细胞成熟因素,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷88,不。10日,4143 - 4147年,1991页。视图:谷歌学术搜索
d . s . Schoenhaut a·o·蔡a·g·Wolitzky et al .,“克隆和表达小鼠白介素。”免疫学杂志,卷148,不。11日,第3440 - 3433页,1992年。视图:谷歌学术搜索
比比德赛,p . m·奎因a·g·Wolitzky p . k . a . Mongini r . Chizzonite和m·k·盖特”白介素受体。二世。分配和调节受体表达。”免疫学杂志,卷148,不。10日,3125 - 3132年,1992页。视图:谷歌学术搜索
r . Manetti p . Parronchi m . g . Giudizi et al .,“自然杀手细胞刺激因子(白介素12 (il - 12))诱发辅助T 1型(Th1)特殊免疫反应和抑制IL-4-producing Th细胞的发展,“实验医学杂志,卷177,不。4、1199 - 1204年,1993页。视图:谷歌学术搜索
s e . Macatonia n·a·霍斯肯·m·利顿et al .,“树突细胞产生il - 12和直接的发展从天真的CD4 + T细胞,Th1细胞”免疫学杂志,卷154,不。10日,5071 - 5079年,1995页。视图:谷歌学术搜索
m·k·盖特a·g·Wolitzky p·m·奎因和r . Chizzonite”监管interleukin-12人类细胞溶解的淋巴细胞的反应,”细胞免疫学,卷143,不。1,第142 - 127页,1992。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k .科里森,萨利赫,r . Parhar et al .,“证据IL-12-activated Ca^{2 +}和酪氨酸信号通路在人类中性粒细胞免疫学杂志,卷161,不。7,3737 - 3745年,1998页。视图:谷歌学术搜索
g . r . Yeaman j·e·柯林斯,j·k·库里,p . m . Guyre c . r . Wira干扰素-和m . w .口腔外科医生。γ是由多形核中性粒细胞在人类子宫内膜和培养外周血多形核中性粒细胞,”免疫学杂志,卷160,不。10日,5145 - 5153年,1998页。视图:谷歌学术搜索
e . e .奥地利b·m·凯尼恩m . s . O ' reilly, g .特鲁伊特r . j . D’amato和j·福克曼,“血管生成抑制体内白介素12日”美国国家癌症研究所杂志》上,卷87,不。8,581 - 586年,1995页。视图:谷歌学术搜索
迪亚斯,r·博伊德和f . Balkwill”白介素调节VEGF和基质金属蛋白酶在小鼠乳腺癌模型中,“国际癌症杂志》上,卷78,不。3、361 - 365年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . m . Coughlin k . e . Salhany m . s .哎呀et al .,“肿瘤细胞对干扰素的反应γ致瘤性的影响和应对IL - 12治疗和抗血管,”免疫力,9卷,不。1、25 - 34,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . m . Coughlin k . e . Salhany m . Wysocka et al .,“Interleukin-12, interleukin-18协同诱导小鼠肿瘤回归涉及抑制血管生成,“临床研究杂志,卷101,不。6,1441 - 1452年,1998页。视图:谷歌学术搜索
w .桥本,研究所t Osaki, h·冈et al .,“差抗肿瘤效应的管理重组的地震或重组il - 12主要由Fas-Fas配体介导和穿孔素诱导肿瘤细胞凋亡,分别”免疫学杂志,卷163,不。2、583 - 589年,1999页。视图:谷歌学术搜索
T .河村建夫k .武田s . k . Mendiratta et al .,“前沿:关键作用IL-12-induced NK1 T细胞的免疫反应体内,”免疫学杂志,卷160,不。1、16 - 19,1998页。视图:谷歌学术搜索
m . j . Brunda l . Luistro r . r .斗士et al .,“抗肿瘤和antimetastatic活动白介素12对小鼠肿瘤,”实验医学杂志,卷178,不。4、1223 - 1230年,1993页。视图:谷歌学术搜索
c . l . Nastala h·d·Edington t·g·麦金尼et al .,“重组白介素政府回归与IFN -诱发肿瘤γ生产。”免疫学杂志,卷153,不。4、1697 - 1706年,1994页。视图:谷歌学术搜索
b . a . Teicher g . Ara d·巴克斯顿,j·伦纳德,和r . g .他“最优调度的白介素12和化疗小鼠膀胱MB-49癌、黑色素瘤B16转椅”临床癌症研究,3卷,不。9日,第1667 - 1661页,1997年。视图:谷歌学术搜索
b . a . Teicher g . Ara d·巴克斯顿,j·伦纳德,和r . g .他“interleukin-12优化调度和分次放射治疗小鼠路易斯肺癌,”放射肿瘤学的调查》第六卷,没有。2、71 - 80年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
罗·m·a·O ' donnell y, s·e·亨特,x, l·l·海耶斯和s . k .克林顿,“Interleukin-12免疫治疗小鼠膀胱移行细胞癌:剂量依赖性肿瘤根除和一代的保护性免疫,”泌尿学杂志,卷171,不。3、1330 - 1335年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . s . Zagozdzon a . Giermasz j . Golab t . Stoklosa a·贾利利和m . Jakobisiak”的会加强antileukemic影响阿霉素和interleukin-12组合并不依赖一氧化氮产量,”癌症的信,卷147,不。1 - 2、67 - 75年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . Zagozdzon j . Golab k穆夏,b . Foroncewicz和m . Jakobisiak“势差现象结合紫杉醇的抗肿瘤效应的il - 12在小鼠体内黑色素瘤模型,”国际分子医学杂志》上,4卷,不。6,645 - 648年,1999页。视图:谷歌学术搜索
j . Golab r . Zagozdzon k Kozar et al .,“Potentiatied抗肿瘤综合治疗的有效性interleukin-12与米托蒽醌L1210白血病体内,”肿瘤的报道,7卷,不。1,第181 - 177页,2000。视图:谷歌学术搜索
b . a . Teicher g . Ara k·梅农和r . g .肖布,“体内研究interleukin-12独自,结合单核细胞集落刺激因子和/或分次放射治疗,”国际癌症杂志》上,卷65,不。1,第84 - 80页,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f·h·l .代替t . s . Hawley a z . c .方和r . g . Hawley“遗传性的小鼠干细胞virus-based逆转录病毒载体携带两interleukin-12互补和第三个基因:影响免疫基因疗法,”癌症基因治疗,4卷,不。3、167 - 175年,1997页。视图:谷歌学术搜索
m·希特,j·l·Bramson c·l·艾迪生w·j·穆勒,j . Gauldie f·l·格雷厄姆,“直接瘤内注射腺病毒表达interleukin-12诱发回归和持久的免疫力,与高度本地化interleukin-12的表达有关,”人类基因治疗,7卷,不。16,1995 - 2002年,1996页。视图:谷歌学术搜索
c·l·艾迪生j·l·Bramson m·m·希特w·j·穆勒,j . Gauldie f·l·格雷厄姆,“瘤内coinjection运载体的表达和白介素- 2结果提高注射的频率的回归和未经处理的远端肿瘤,”基因治疗,5卷,不。10日,1400 - 1409年,1998页。视图:谷歌学术搜索
j·b·Meko j . h .严k . Tsung和j·a·诺顿“高细胞因子的生产和有效的抗肿瘤活性的重组痘苗病毒编码小鼠白介素12日”癌症研究,55卷,不。21日,第4770 - 4765页,1995年。视图:谷歌学术搜索
l . Zitvogel h . Tahara问:Cai et al .,”建设和表征的逆转录病毒载体表达人类interleukin-12生物活性,”人类基因治疗,5卷,不。12日,第1506 - 1493页,1994年。视图:谷歌学术搜索
罗·m·a·O ' donnell y、x, a . Szilvasi s e·亨特和s . k .克林顿”作用,il - 12在干扰素的诱导和增强作用γ为了应对卡介苗。”免疫学杂志,卷163,不。8,4246 - 4252年,1999页。视图:谷歌学术搜索
j . Riemensberger a Bohle, s . Brandau”IFN-gamma和il - 12但不需要il - 10对当地肿瘤监测原位膀胱癌的同源的模式,”临床和实验免疫学,卷127,不。1,20-26,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
罗·m·a·O ' donnell y, s·e·亨特,x, l·l·海耶斯和s . k .克林顿,“干扰素-的重要作用γ在interleukin-12治疗小鼠膀胱移行细胞癌,”泌尿学杂志,卷171,不。3、1336 - 1342年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Horinaga k . m . Harsch r·福山w .赫斯顿和w·Larchian“膀胱内的interleukin-12基因治疗在原位膀胱癌模型,”泌尿外科,卷66,不。2、461 - 466年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . a . Zaharoff b·s·霍夫曼h . b . Hooper et al .,“膀胱内的免疫治疗浅表膀胱癌的壳聚糖/ interleukin-12,”癌症研究,卷69,不。15日,第6199 - 6192页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·科恩,“il - 12人死亡:解释和一个谜,”科学,卷270,不。5238,908年,页1995。视图:谷歌学术搜索
m·戈登·m·b·阿特金斯·m·j·罗伯逊et al .,”第一阶段评估静脉注射重组人白介素12在晚期恶性肿瘤患者,”临床癌症研究,3卷,不。3、409 - 417年,1997页。视图:谷歌学术搜索
m·j·罗伯逊c·卡梅隆·m·b·阿特金斯et al .,“免疫白介素12由丸的影响癌症患者静脉注射,”临床癌症研究,5卷,不。1,9到16,1999页。视图:谷歌学术搜索
j . a . Gollob j . w .我k Veenstra et al .,”第一阶段试验的患者每周静脉注射白介素12转移性肾细胞癌或恶性黑素瘤:维持干扰素——的能力γ感应与临床相关的反应,”临床癌症研究》第六卷,没有。5,1678 - 1692年,2000页。视图:谷歌学术搜索
j . a . Hurteau j . a .祝福,s . l . DeCesare和w·t·Creasman”评价重组人类interleukin-12患者复发性或难治性卵巢癌:妇科肿瘤组的一项研究中,“妇科肿瘤,卷82,不。1、7 - 10,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . j . Motzer a . Rakhit j·a·汤普森et al .,“随机多中心II期试验的皮下重组人类interleukin-12和干扰素-α2对于晚期肾细胞癌患者,”干扰素与细胞因子研究杂志》上,21卷,不。4、257 - 263年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c·r·兰兹·m·罗斯布拉姆说,Verschraegen et al .,”第一阶段的研究腹腔内重组人白介素12缪氏癌患者,胃肠道的主要恶性肿瘤,和间皮瘤,”临床癌症研究,8卷,不。12日,第3695 - 3686页,2002年。视图:谷歌学术搜索
r·兰兹·r·爱德华兹,c . 6月et al。”第二阶段的研究腹腔内重组interleukin-12 (rhIL-12)患者的腹膜癌残留病< 1厘米)与卵巢癌相关或原发性腹膜癌”转化医学杂志》5卷,第66条,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
答:尤尼斯,b . Pro, m·j·罗伯逊et al .,“interleukin-12 II期临床试验的患者复发难治性非霍奇金淋巴瘤和何杰金氏病,”临床癌症研究,10卷,不。16,5432 - 5438年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . a . Gollob k . g . Veenstra r·a·帕克et al .,”第一阶段试验的并发每周重组人类interleukin-12 +低剂量在黑色素瘤或肾细胞癌患者,- 2”临床肿瘤学杂志,21卷,不。13日,2564 - 2573年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . f . Eisenbeis g . b . Lesinski m . Anghelina et al .,”第一阶段的研究顺序interleukin-12和iterferon afa-2b晚期癌症:interleukin-12干扰素的调制信号通路的证据,”临床肿瘤学杂志,23卷,不。34岁,8835 - 8844年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·r·韦斯·m·a·O ' donnell k Loughlin先生,k . Zonno r . j .拉利伯特·m·l·谢尔曼,”第一阶段研究的膀胱内的管理重组人类interleukin-12浅表膀胱移行细胞癌复发患者,”《免疫疗法,26卷,不。4、343 - 348年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·纳德勒罗y, w .赵et al .,“白介素10诱导DTH (DTH)增强的扩充牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)介导的抗肿瘤活性。”临床和实验免疫学,卷131,不。2、206 - 216年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y罗,r·汉d . p . Evanoff陈和x”,白细胞介素- 10”抑制牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)全身巨噬细胞细胞毒性对膀胱癌细胞,”临床和实验免疫学,卷160,不。3、359 - 368年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . f .佛罗伦萨,m . w .债券,T·r·Mosmann”两种类型的鼠标辅助T细胞。第四。Th2克隆分泌因子能抑制细胞因子生产的Th1克隆,”实验医学杂志,卷170,不。6,2081 - 2095年,1989页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
兹洛特尼克·d·f·佛罗伦萨,a, p .维埃拉et al .,“抑制细胞因子il - 10作用于抗原呈递细胞生产Th1细胞,”免疫学杂志,卷146,不。10日,3444 - 3451年,1991页。视图:谷歌学术搜索
t·a·弗格森p·杜布,t·s·格里菲斯,“监管白介素10接触过敏的,”实验医学杂志,卷179,不。5,1597 - 1604年,1994页。视图:谷歌学术搜索
b·k·哈拉·h·c·马奎尔,e·c·Lattime“肿瘤导致白细胞介素- 10”抑制1型针对肿瘤抗原的免疫反应以及肿瘤抗原在肿瘤部位,”癌症研究卷,59号4、911 - 917年,1999页。视图:谷歌学术搜索
e . c . Lattime m . j . Mastrangelo o . Bagasra w·李·d·伯德,“人体黑色素瘤组织中的细胞因子mRNA的表达。”癌症免疫学免疫疗法第41卷。。3、151 - 156年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Kruger-Krasagakes k . Krasagakis c Garbe et al .,“表达白介素10在人类黑色素瘤,”英国癌症杂志》,卷70,不。6,1182 - 1185年,1994页。视图:谷歌学术搜索
p . m .黄j . Wang李et al ., "人类非小细胞肺癌细胞表达细胞因子2型模式,”癌症研究,55卷,不。17日,第3853 - 3847页,1995年。视图:谷歌学术搜索
h . Nakagomi p .比萨,比萨e . k . et al .,“缺乏白介素2(- 2)表达和选择性表达il - 10的mRNA在人的肾细胞癌,”国际癌症杂志》上,卷63,不。3、366 - 371年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t·r·Mosmann j·h·舒马赫,d . f .佛罗伦萨,j . Leverah k·w·摩尔和m . w .债券,“隔离il - 4的单克隆抗体特定IL-5, il - 6,和一个新的th2特异性细胞因子(il - 10)、细胞因子合成抑制因子,利用固相radioimmunoadsorbent化验,”免疫学杂志,卷145,不。9日,第2945 - 2938页,1990年。视图:谷歌学术搜索
a . O 'Garra g . Stapleton诉Dhar et al .,“生产鼠标B细胞的细胞因子:B淋巴瘤和正常B细胞产生白介素10日”国际免疫学,卷2,不。9日,第832 - 821页,1990年。视图:谷歌学术搜索
r·德瓦尔Malefyt j·艾布拉姆斯班尼特,c . g . Figdor和j·e·德弗里斯”白介素10 (il - 10)抑制细胞因子合成人类单核细胞:单核细胞产生的il - 10的自身调节的作用,“实验医学杂志,卷174,不。5,1209 - 1220年,1991页。视图:谷歌学术搜索
z秦,g . Noffz m . Mohaupt, t . Blankenstein“白细胞介素- 10”防止树突细胞积累和集落刺激因子基因修饰的肿瘤细胞疫苗,”免疫学杂志,卷159,不。2、770 - 776年,1997页。视图:谷歌学术搜索
g . Richter s Kruger-Krasagakes g .嗯et al .,“白介素10转染到中国仓鼠卵巢细胞阻止肿瘤生长和巨噬细胞浸润,”癌症研究,53卷,不。18日,第4137 - 4134页,1993年。视图:谷歌学术搜索
k . Steinbrink m . Wolfl h . Jonuleit j .顶华和a . h . Enk,“感应IL-10-treated宽容的树突细胞,”免疫学杂志,卷159,不。10日,4772 - 4780年,1997页。视图:谷歌学术搜索
r·德瓦尔Malefyt j . Haanen h . et al。”白介素10 (il - 10)和病毒il - 10强烈减少人类T细胞增殖抗原减少单核细胞的抗原递呈能力的差别,通过对这些二类主要组织相容性复合体的表情,“实验医学杂志,卷174,不。4、915 - 924年,1991页。视图:谷歌学术搜索
l .丁p s赶到现场,l . y .黄r·n·日尔曼和e . m . Shevach“il - 10抑制巨噬细胞costimulatory活动通过选择性地抑制B7的表达的上调,”免疫学杂志,卷151,不。3、1224 - 1234年,1993页。视图:谷歌学术搜索
f . Willems a Marchant, j.p. Delville et al .,“白细胞介素- 10”抑制对人类单核细胞B7和细胞间粘附molecule-1表达,“欧洲免疫学杂志,24卷,不。4、1007 - 1009年,1994页。视图:谷歌学术搜索
h . Groux A . O 'Garra m . Bigler et al .,“抑制CD4 + t细胞子集抗原t细胞反应和预防结肠炎,”自然,卷389,不。6652年,第742 - 737页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e·森西l .吉普赛a Mencacci et al .,“Interleukin-4和白细胞介素- 10”抑制氮oxide-dependent巨噬细胞的死亡白色念珠菌”,欧洲免疫学杂志,23卷,不。5,1034 - 1038年,1993页。视图:谷歌学术搜索
k·w·摩尔,r·德瓦尔Malefyt r·l·科夫和a . O 'Garra“白细胞介素- 10”和白细胞介素- 10”受体。”年度回顾的免疫学,19卷,第765 - 683页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n . a . Bockholt m·j·努森j·r·亨宁et al .,“Anti-IL-10R1单克隆抗体增强BCG-induced TH1免疫反应和抗肿瘤免疫小鼠原位膀胱癌模型”泌尿学杂志卷,187年,第2235 - 2228页,2012年。视图:谷歌学术搜索

泌尿外科的进步

移行细胞癌

文摘