Nevirapine-Based抗逆转录病毒疗法影响双氢青蒿素含量测定青蒿琥酯和性格在感染艾滋病毒的尼日利亚的成年人

文摘

背景。奈韦拉平(一步法)建立抗逆转录病毒疗法(ART)和artesunate-amodiaquine经常coprescribed地区的艾滋病毒和疟疾地方的特性。我们这种做法的影响进行了探讨双氢青蒿素含量测定青蒿琥酯和药物动力学。方法。我们进行了一项与这些相应平行的组织感染艾滋病毒的病人接受NVP-based艺术(药代动力学比较)和ART-naive控件()。Artesunate-amodiaquine每日200/600毫克了三天。药物浓度测量发生在0和96小时后最终的剂量。药代动力学参数测定使用noncompartmental分析。结果。比较一步法集团控制,清除青蒿琥酯减少50%(1950和2995 L / h;),导致的AUC增长45%_{0 - 96}(105和69 ug^∗人力资源/ L;)。双氢青蒿素含量测定的半衰期较短的一步法组(1.6和3.2 h;双氢青蒿素含量测定),但其他的药代动力学参数不变。观察双氢青蒿素含量测定青蒿琥酯转换成较低的一步法组(dihydroartemisinin:青蒿琥酯AUC_{0 - 96} 8.5与一步法和对照组,分别)。结论。尽管NVP-containing艺术影响一些双氢青蒿素含量测定青蒿琥酯和药代动力学参数,整体曝光是相似或更好的一步法组。

1。介绍

疟疾仍然是一个公共卫生疾病的重要性,估计169 - 2009年294例,导致约781000人死亡(1]。撒哈拉以南非洲地区不仅有高的负担与疟疾相关的发病率和死亡率也不成比例的艾滋病毒疾病的负担。估计全世界有3330万人感染艾滋病毒,65%以上生活在撒哈拉沙漠以南的非洲地区,占了72%的2009年全球艾滋病毒/艾滋病死亡率(2]。艾滋病毒和疟疾发病率是常见的由于重叠的地理区域受到这两种疾病(3,4]。这些常见的合并感染的安全有效的治疗是一个公共卫生的优先级。

作为抗击耐药性的一部分,世界卫生组织(世卫组织)首先推荐使用以青蒿素为基础的联合疗法(ACT)在2006年疟疾(5在2010指南[]和支持这个建议6]。在此基础上建议,artesunate-amodiaquine两种方案支持在尼日利亚疟疾治疗蒿甲醚政策自2005年以来,另一是苯芴醇(7]。这两个方案都使用各级护理在尼日利亚,在家管理三级保健设施。青蒿素耐药性出现了自2006年最初的那些疟疾治疗指南5,6),强调需要警惕这些基本药物的使用。

许多感染艾滋病毒的患者接受抗逆转录病毒疗法(ART)组合将不可避免地需要同时使用在世界的许多地区。复杂的行为和抗逆转录病毒药物的药理学借关心安全有效的使用这些代理的组合。青蒿琥酯主要是通过esterase-mediated水解代谢,而且由细胞色素p450 (CYP) 2 a6同工酶,对双氢青蒿素含量测定活性代谢物(DHA) (8]。DHA是随后通过尿苷二磷酸代谢glucuronosyltransferases (ugt) 1 a9和2 b7和排泄胆汁(9]。一般来说,青蒿琥酯和DHA都是中等高度蛋白结合的一个消除半衰期的不到一个小时,虽然比青蒿琥酯(DHA的半衰期更长时间10- - - - - -12]。青蒿琥酯和DHA具有抗疟活性,与DHA的更有效。因此,任何药物相互作用的评价青蒿琥酯必须考虑青蒿琥酯和DHA。

奈韦拉平(一步法),nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTI),是大多数一线艺术方案的一个组成部分,在撒哈拉以南非洲。一步法是通过CYP 3 a4和代谢CYP 2 b6和诱发自身代谢通过诱导CYP 3 a4,也许2 b6 (13- - - - - -15]。潜在的药代动力学行为之间的相互作用和一步法没有充分的探讨。不利的药代动力学药物的相互作用可能导致supratherapeutic抗疟或抗逆转录病毒的浓度,导致毒性,或者相反,开始浓度导致治疗失败或耐药性。也有潜在的积极的药物相互作用,这可能是对疟疾和艾滋病毒合并感染患者有益。在实例中,迫切需要调查产生的潜在的药物相互作用共同服用一步法和行动的。因此,本研究的主要目的是探索一步法之间的药代动力学相互作用和青蒿琥酯结合阿莫地喹在无症状的感染艾滋病毒的尼日利亚成年人通过评估处理青蒿琥酯动力学和DHA的存在和缺乏稳态一步法。

2。材料和方法

病人招募,保健和跟进发生在大学学院医院,尼日利亚伊巴丹。伊巴丹大学/学院大学医院的机构审查委员会批准的这项研究中,和所有的病人提供书面知情同意。合格受试者确诊hiv - 1感染者,18岁以上,并有足够的肾和肝的功能,定义为血清肌酐< 1.5 mg / dL丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶<分别正常上限的1.5倍。受试者招募分成两组:(1)一步法组和对照组(2)。一步法组的受试者在同一艺术,包括拉米夫定(3 tc) 150毫克、齐多夫定(AZT) 300毫克和200毫克一步法一天两次最低一段8周研究招生之前,所有的病人在对照组尚未接受抗逆转录病毒治疗。孕妇、不耐受研究药物,患者和患者使用青蒿素衍生物或其他药物诱导或抑制CYP酶系统在前面的四个星期被排除在研究之外。所有的参与者在一个良好的健康状况,与白细胞、血红蛋白和血细胞比容值在正常范围内,没有,胃肠道症状或其他身体不适根据他们的主要医生。病人仍在他们当前的艺术(一步法组)或自由(对照组)的持续时间的研究。

综合历史获得个人满足入选标准,包括艾滋病毒感染持续时间、药物的历史,和过去的病史。有针对性的体检包括脉搏、血压、体重和身高测量。通过指尖毛细血管血液样本收集疟疾的筛选;然而筛选的结果不排除研究参与和一个病人在每个研究小组发现阳性疟疾。此外,约10毫升静脉血中是确定基线肾和肝脏功能以及预处理青蒿琥酯药物动力学。这些预处理样品被用来证实没有病人检测青蒿琥酯浓度的时候开始这项研究,但没有用于药代动力学分析。随后,每个参与者接受每日口服青蒿琥酯200毫克和600毫克阿莫地喹三天。收集样品测定青蒿琥酯的血浆浓度根据以下时间表:初始剂量(0 h)第三天,和0.5 h, 1 h, 1.5 h, 2小时,3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h、12 h, 24 h, 48 h, 72 h和96 h后第三和最后一个剂量的artesunate-amodiaquine。所有的样品都立即离心,分离,储存在冰箱−80°C,后来被批装上干冰在牛津热带医学临床药理学实验室研究单位在泰国青蒿琥酯和DHA量化。重复样本评估肾和肝脏功能研究的是7天,或96 h后最后artesunate-amodiaquine的剂量。

2.1。双氢青蒿素含量测定青蒿琥酯和量化

青蒿琥酯和DHA的血浆浓度测定用固相萃取和液chromatography-tandem质谱在5000年一个API triple-quadruple质谱仪(应用生物系统公司/ MDS SCIEX,促进城市,CA)与TurboV电离源在正离子模式下操作(16]。稳定isotope-labeled青蒿琥酯和稳定isotope-labeled DHA作为内部标准。总分析变异系数在所有批次的分析青蒿琥酯和DHA < 6%质量控制水平(5.87、117、1880 ng / mL DHA和2.90,51.7,546 ng / mL青蒿琥酯)。量化的下限(LLOQ)青蒿琥酯和DHA在1.2和2.0 ng / mL,分别。

2.2。药代动力学和统计分析

人口数据之间的比较组一步法,对照组使用epi-info版本6。比例比较使用耶茨的修正或确切概率测试。正态分布,通过学生的连续数据比较t以及独立组。标准non-compartmental方法被用来估算药动学参数。这些参数包括曲线下的面积),最大血浆浓度(),时间(),消除半衰期(),表观分布容积(Vd / F),和明显口服间隙(),F是口服生物利用度。最大血浆浓度(),被检验的原始数据估计。提出了连续变量的平均值(标准差)在每一组受试者参与了这项研究,除了不连续变量,作为中值(范围)。克鲁斯卡尔-沃利斯检验是用来确定除了对所有参数值,Wilcoxon测试使用,DHA对青蒿琥酯的比例在曼惠特尼U测试是最合适的。

3所示。结果

3.1。人口统计学和临床特点

共有21个成人尼日利亚人同意和完成研究每协议:10个参与者包括一步法组(7(70%)的女性),而其他11组成对照组(8(73%)的女性)。一步法组相对比对照组(平均(SD): 39.7(13.5)和35.8(6.4)年,分别),但组间平均身体质量指数相似(23.2(2.9)和(4.6)22.8公斤/米²;)。收到一步一步法组里面艺术平均时间1.65年,最短曝光时间6个月;因此所有的参与者在稳态一步一步法组曝光。平均的CD4细胞计数的一步法和对照组415人(229)细胞/毫米³和438年(219)细胞/毫米³分别为()。没有参与者吸烟或使用重型酒精。在所有参与者Artesunate-amodiaquine是耐受性良好,唯一的副作用报道是严重缺点:2/10一步法组(20%),1/11(9%),对照组,。四个人在对照组停止研究协议由于软弱,呕吐、腹泻、头晕、和厌食症。没有单独的一步法组treatment-limiting不利影响。

3.2。药代动力学参数

青蒿素的药代动力学参数和DHA展示在表1和图1。青蒿琥酯,一步法的Vd / F组低于对照组的75%,而Cl / F一步法组中降低了50% (和分别)。这些变化导致了较低的趋势在一步法组(),由于Vd / F和Cl / F,而慢Cl / F NPV-group导致增加45%青蒿琥酯()。被认为与其他青蒿琥酯参数没有明显的统计学差异。

DHA在药代动力学参数表1和图2。而DHA在病人的Vd / F一步法是55%低于控制患者(),DHA的Cl / F是不不同组()。这导致了整体短在一步法组(),但没有重大变化在整个接触DHA ()。DHA的比率青蒿琥酯,基于一个比较在一步法,显著降低组相对于对照组;(中位数(intraquartile范围))5.6(4.4 - -6.6)和8.5 (7.2 - -18.5),。

4所示。讨论

据我们所知,这代表的第一个调查处置动力学研究青蒿琥酯和DHA的艾滋病病毒感染者,没有包含艺术一步法。总的来说,尽管更短青蒿琥酯和DHA,我们发现增加整体的曝光(青蒿琥酯)的患者接受一步法相比不是艺术(105和69 ugL /人力资源;分别;),在整个接触DHA没有区别。虽然这些结果的临床意义尚不清楚,值得注意的是DHA的半衰期明显短了一步法时,DHA和青蒿琥酯的转换是一步法组低。有可能产生负面影响的一步法处理青蒿琥酯动力学和DHA可能在更大规模的研究发现。这需要一个细心的疟疾治疗方法在个人一步法包含艺术,直到进一步的调查可以执行这种交互作用的影响。

鉴于青蒿琥酯的代谢途径(水解和体内CYP2A6基因表现)和DHA (UGT 1 a9与2 b7),观察到对青蒿琥酯和DHA药物动力学的影响是意想不到的。奈韦拉平闻名减少接触coadministered药物由于感应的CYP3A4和2 b6同功酶(13- - - - - -15]。有趣的是,另一个ACT-nevirapine交互研究描述在活的有机体内药代动力学相互作用,一步都增加和减少暴露于coadministered法案(17]。Kredo蒿甲醚和他的同事描述了一步法之间的交互和苯芴醇在感染艾滋病毒的受试者在南非lumefantrine第七天浓度和增加患者对一步法相比,感染艾滋病毒的控制(17]。这些方向的变化与lumefantrine参数当结合一步法类似于我们的青蒿琥酯的结果,尽管不同的两个抗疟药物的代谢途径。与我们的青蒿素药代动力学结果相反,Kredo和他的同事们发现,蒿甲醚和DHA在一步法组比对照组低(17]。值得注意的是,不同的CYP酶通路代谢青蒿琥酯(体内CYP2A6基因表现)和蒿甲醚(CYP3A4),这可能占青蒿素药代动力学研究结果的差异在我们的研究中观察到的青蒿琥酯相比,蒿甲醚+一步法的结果。虽然目前的研究并非旨在评估这种交互的机制,我们的观察青蒿琥酯的低转换DHA的一步法组(DHA:青蒿琥酯和8.5在一步法和对照组,分别)是值得注意的。进一步调查的潜在机制这一意想不到的改变是值得的。

疟原虫清除的速度与整体有关接触毒品和DHA对其他父母都青蒿素(18];因此减少一种或两种组件的血药浓度可能对青蒿素的抗疟活性产生负面影响治疗。令人放心的是,我们的研究表明,尽管T_1/2是短,青蒿琥酯和DHA相似的整体曝光相比,确实我们的对照组和高青蒿琥酯。青蒿琥酯通常是一个良好的药物,尤其是在比较其他nonartemisinin抗疟药物(19]。头晕、恶心、呕吐、厌食已报告在疟疾患者服用青蒿素单一疗法(19]。然而,这些毒性通常是瞬态和解决1 - 2天后,带来了一些问题,药物的毒性的关系和潜在的感染过程。考虑到相对安全的青蒿素,观察到的药物暴露不会增加将导致额外的毒性;然而警惕过度毒性可能是必要的。

青蒿琥酯和DHA是已知宽interpatient可变性的药代动力学参数,和青蒿琥酯和DHA曝光都减少了阿莫地喹的合并施打20.]。另外,这些药物的药理学是急性疟疾患者和健康志愿者之间的不同。DHA总曝光了约2倍活跃疟疾患者比健康志愿者(4024和1763 nmolh / L) (21]。此外,蛋白结合的DHA可能会改变在急性疟疾感染与血浆pH值和循环有关1-acid糖蛋白(22]。评估这些重要的药物相互作用进一步复杂化了,抗逆转录病毒药物动力学和药效学的差异之间存在健康志愿者和艾滋病毒感染患者(22,23];因此,可想而知,艾滋病毒感染可能会影响抗疟药物浓度。

在目前的研究有一定的局限性,必须考虑。除了noncompartmental分析青蒿琥酯和DHA, comodelling方法结合了父母和代谢物正在进行更全面地描述慢性一步法治疗的药代动力学影响青蒿琥酯和DHA。并发阿莫地喹的药物动力学的影响也将描述完全理解一步法与artesunate-amodiaquine抗疟治疗。虽然我们适应的艾滋病毒感染的潜在影响青蒿琥酯和DHA的药物通过评估这种交互感染艾滋病病毒的人口,这种交互的药代动力学的影响可能不同患者急性疟疾感染。

5。结论

总之,在感染艾滋病毒的患者接受NVP-containing艺术,标准多剂量治疗artesunate-amodiaquine导致更高的整体曝光青蒿琥酯和类似的整体曝光DHA,而感染艾滋病毒的患者没有接受抗逆转录病毒治疗。然而,青蒿琥酯的转化率DHA是受损的病人接受一步法,和提高潜在的DHA是短,关心整个一步法对青蒿琥酯的疗效的影响。一步法的影响在阿莫地喹抗疟疗法的组件将提供额外的洞察力结合artesunate-amodiaquine和一步法的安全性和有效性。

确认

先生,马修先生Olatunde n . k . Afolabi w·a . Adedeji博士和整个部门的实验室和护理人员临床药理学,大学,伊巴丹,感激他们的奉献精神。f . a . Fehintola部分支持艾滋病西北大学国际培训和研究项目(1 d43tw007995-01a1)和纽约州立大学布法罗分校(5 d43tw007991-03)。o . o . Akinyinka支持人口和生殖健康中心的医学院,伊巴丹大学与盖茨基金研究所的约翰·霍普金斯大学公共卫生学院的。n Lindegardh基金会和a . Phakderaj Trust-Mahidol University-Oxford热带医学研究项目(077166 / Z / 05 / Z)英国威康信托基金会的支持。分析艾滋病提供的支持是西北大学国际培训和研究项目(1 d43tw007995-01a1)。

引用

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